乙烯基保护的醇中间体的合成的制作方法

本披露内容涉及用于合成中间体的方法，该中间体用于合成(1s,3'r,6'r,7's,8'e,11's,12'r)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-3,4-二氢-2h,15'h-螺[萘-1,22'[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.03,6.019,24]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(化合物a1；amg 176)、其盐或溶剂化物，以及(1s,3'r,6'r,7'r,8'e,11's,12'r)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-7'-((9ar)-八氢-2h-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基甲基)-3,4-二氢-2h,15'h-螺[萘-1,22'-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.03,6.019,24]二十五碳[8,16,18,24]-四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(化合物a2；amg 397)、其盐或溶剂化物。这些化合物是髓细胞白血病1蛋白(mcl-1)的抑制剂。

背景技术：

1、化合物(1s,3'r,6'r,7's,8'e,11's,12'r)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-3,4-二氢-2h,15'h-螺[萘-1,22'[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.03,6.019,24]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(化合物a1)被用作髓细胞白血病1(mcl-1)的抑制剂：

2、

3、化合物(1s,3'r,6'r,7'r,8'e,11's,12'r)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-7'-((9ar)-八氢-2h-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基甲基)-3,4-二氢-2h,15'h-螺[萘-1,22'-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.03,6.019,24]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(化合物a2)被用作髓细胞白血病1(mcl-1)的抑制剂：

4、

5、人类癌症的一个共同特征是mcl-1的过表达。mcl-1过表达阻止癌细胞经历程序性细胞死亡(细胞凋亡)，使得这些细胞尽管存在广泛遗传损伤但仍存活。

6、mcl-1是bcl-2蛋白质家族的成员。bcl-2家族包括促细胞凋亡成员(诸如bax和bak)，该促细胞凋亡成员在活化后在线粒体外膜中形成同源寡聚物，这导致孔形成以及线粒体内容物的漏出，这是触发细胞凋亡的步骤。bcl-2家族的抗细胞凋亡成员(诸如bcl-2、bcl-xl和mcl-1)阻断bax和bak的活性。其他蛋白质(诸如bid、bim、bik和bad)表现出另外的调节功能。研究已示出，mcl-1抑制剂可以用于治疗癌症。mcl-1在许多癌症中过表达。

7、通过引用以其整体并入本文的美国专利号9,562,061披露了作为mcl-1抑制剂的化合物a1并且提供了一种用于制备其的方法。然而，需要产生更大产率和纯度的化合物a1的改进的合成方法，特别是对于商业生产化合物a1来说。

8、通过引用以其整体并入本文的美国专利号10,300,075披露了作为mcl-1抑制剂的化合物a2并且提供了一种用于制备其的方法。然而，需要产生更大产率和纯度的化合物a2的改进的合成方法，特别是对于商业生产化合物a2来说。

技术实现思路

1、本文提供了用于合成化合物d的方法：

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3、其包括(a)将化合物b、或其盐和化合物c在有机溶剂中混合以形成浆料，其中该有机溶剂选自由以下组成的组：非极性芳族溶剂、醚溶剂、氯化溶剂、醇溶剂、乙腈、二甲基甲酰胺(dmf)、二甲基碳酸酯、二甲基乙酰胺(dmac)、n-甲基吡咯烷酮(nmp)、及其组合：

4、

5、(b)将步骤(a)的该浆料和还原剂混合以形成包含化合物d的混合物；其中：opg是选自由以下组成的组的醇保护基团：醚、缩醛或缩酮、酰基、磺酰基、以及甲硅烷基醚；r1是h或c1-6烷基；并且r2是受保护的醛。

6、在各种实施例中，这些方法进一步包括将在步骤(a)中混合入有机溶剂中。

7、在各种实施例中，化合物b是盐。在各种实施例中，r1是h。在各种实施例中，r1是甲基、乙基、正丙基、或叔丁基。

8、在各种实施例中，opg选自由以下组成的组：(甲氧基)、(叔丁基醚)、(甲氧基甲基缩醛，mom)、(2-甲氧基乙氧基甲基醚，mem)、(乙氧基乙基缩醛，ee)、(甲氧基丙基缩醛，mop)、(四氢吡喃基缩醛，thp)、(苄基氧基甲基缩醛，bom)、(苄基醚，bn)、(4-甲氧基苄基醚，pmb)、(2-萘基甲基醚，nap)、(乙酰基，ac)、新戊酰基(piv)、(苯甲酰基，bz)、(4-溴苯甲酰基，br-bz)、(4-氟苯甲酰基)、(4-氯苯甲酰基)、(4-碘苯甲酰基)、(4-硝基苯甲酰基)、(4-苯基苯甲酰基)、(1-萘甲酰基酯)、(2-萘甲酰基酯)、(4-甲氧基苯甲酰基)、(异丁酰基)、osiet3(三乙基甲硅烷基醚，tes)、osi(ipr)3(三异丙基甲硅烷基醚，tips)、osime3(三甲基甲硅烷基醚，tms)、osime2tbu(叔丁基二甲基甲硅烷基醚，tbs)、osiph2tbu(叔丁基二苯基甲硅烷基醚，tbdps)、oso2me(甲磺酰基)、(4-甲苯磺酰基，甲苯磺酰基(tosyl))、(4-硝基苯磺酰基，硝基苯磺酰基(nosyl))和oso2cf3(三氟甲磺酰基)。在一些情况下，opg是4-溴苯甲酰基。

9、在各种实施例中，r2是受保护的醛。在一些情况下，受保护的醛选自由以下组成的组：

10、在一些情况下，r2是

11、在各种实施例中，化合物c具有以下结构：

12、在各种实施例中，化合物d具有以下结构：

13、在各种实施例中，还原剂选自由以下组成的组：硼氢化物、硼烷、硅烷、汉斯(hantzsch)酯、甲酸/胺碱/金属催化剂、以及氢/金属催化剂。在一些情况下，还原剂选自由以下组成的组：nabh(oac)3、nabh3cn、nabh4、甲基吡啶硼烷(pic-bh3)、硼烷四氢呋喃(bh3-thf)、癸硼烷(b10h14)、硼烷二甲基硫醚(bh3-s(me)2)、n-杂环卡宾硼烷(nhc-硼烷)、三乙基硅烷、苯基硅烷、二苯基硅烷、h2/pd、h2/rh、h2/ir、h2/ru、甲酸/三乙胺/rh、甲酸/三乙胺/ir、以及甲酸/三乙胺/ru。在一些情况下，还原剂是nabh(oac)3。

14、在各种实施例中，有机溶剂选自由以下组成的组：甲苯、苯、二甲苯、四氢呋喃(thf)、四氢吡喃、四氢糠醇、二乙醚、二丁醚、二异丙醚、二甲氧基甲烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷、二氯甲烷(dcm)、四氯化碳、氯仿、1,2-二氯乙烷、2-甲基四氢呋喃(2-methf)、甲基叔丁基醚(mtbe)、及其组合。在一些情况下，有机溶剂选自由甲苯、thf、dcm、及其组合组成的组。在一些情况下，有机溶剂是甲苯。

15、在各种实施例中，化合物b和化合物c以1:1至1:2的b:c的摩尔比存在。在一些情况下，b:c的摩尔比是1:1.1。

16、在各种实施例中，化合物b和还原剂以1:1至1:2.25的摩尔比存在。在一些情况下，化合物b与还原剂的摩尔比是1:1.25。

17、在各种实施例中，步骤(a)和步骤(b)中的每一个在10℃至40℃的温度下发生。在一些情况下，步骤(a)和步骤(b)中的每一个在20℃的温度下发生。

18、在各种实施例中，步骤(a)的混合发生1分钟至1小时。在一些情况下，步骤(a)的混合发生30分钟。

19、在各种实施例中，在60秒内将还原剂添加至浆料中。在各种实施例中，经10分钟至1小时将还原剂添加至浆料中。在各种实施例中，以两等份或更多等份将还原剂添加至浆料中。在一些情况下，将还原剂以四等份添加至浆料中。在一些情况下，将这些等份间隔15分钟添加。

20、在各种实施例中，步骤(b)的混合发生5小时至20小时。在一些情况下，步骤(b)的混合发生16小时。

21、在各种实施例中，步骤(a)和(b)在单个反应容器中依次进行。

22、在各种实施例中，这些方法进一步包括：(c)从步骤(b)的混合物中萃取化合物d。在一些情况下，萃取是经由使化合物d结晶来进行。在一些情况下，结晶用选自由以下组成的组的有机溶剂进行：甲苯、苯、二甲苯、四氢呋喃(thf)、四氢吡喃、四氢糠醇、庚烷、二乙醚、二丁醚、二异丙醚、二甲氧基甲烷、二甲氧基乙烷(dme)、1,4-二噁烷、二氯甲烷(dcm)、四氯化碳、氯仿、1,2-二氯乙烷、2-甲基四氢呋喃(2-methf)、甲基叔丁基醚(mtbe)、及其组合。在一些情况下，结晶用甲苯和庚烷进行。

23、在各种实施例中，这些方法进一步包括使用化合物d合成化合物a1、或其盐或溶剂化物：

24、

25、在各种实施例中，这些方法进一步包括使用化合物d合成化合物a2、或其溶剂化物的盐：

26、

27、通过阅读以下详细说明，其他方面和优点对于本领域普通技术人员将显而易见。之后的描述包括具体实施例，应理解，本披露是说明性的，并且不旨在将本发明限制于本文所描述的具体实施例。