专利名称:2－羟基－4－甲硫基丁酸(mha)的回收方法
本发明涉及2-羟基-4甲硫基丁酸(MHA)的回收方法。
本发明尤其涉及一种改进的新型MHA分离方法，由制备过程中得到的反应混合物得到很高浓度和纯度的MHA。
2-羟基-4-甲硫丁酸(MHA)是外消旋体形式的必需氨基酸蛋氨酸的羟基化类似物，它同蛋氨酸一样，是重要的动物营养添加剂。在饲养家禽方面，MHA有与能刺激动物生长特性的氨基酸同样的作用。在动物营养学的其它领域中，这种添加剂的应用也在增加。
大多数情况下，MHA以水浓缩液的形式使用，该浓缩液除含有单体外，还含有一定比例的低聚物，其中主要为二聚和三聚直链酸式酯。这些低聚物的实际含量取决于制备条件及所选用的浓度。由于低聚物的营养作用低，而且粘度大，对流动性有不利的影响，所以应尽可能地降低其百分含量。作为商品，优选总浓度为88-90％(重量)，低聚物的含量最多24％(重量)，相当于约27％(摩尔)，也相当于单体/低聚物之比约为3∶1。
使用MHA的钙盐和混合的钙铵盐作为一种动物饲料添加剂是已知的。然而，生产这些盐需要较高的生产费用。而且，与含有少量低聚物的易于喷雾的游离酸的水浓缩液相比，作为固体粉末，这些盐不易掺入饲料中。
MHA的合成路线包括3步反应。
制备MHA的一般过程从3-甲硫基丙醛(也称甲基巯基丙醛，methylmercaptopropionaldehyde或MMP)开始，与氰化氢反应，得到2-羟基-4-甲硫基丁腈(也称MMP-氰醇或MMP-CH)(方程式1)。 然后，通常在强无机酸的作用下，将生成的MMP-氰醇水解，经中间产物2-羟基-4-甲硫基丁酰胺(也称MMA-酰胺)(方程式Ⅱ)生成蛋氨酸羟基类似物(MHA)(方程式Ⅲ)。 该水解步骤可以一步或两步进行，所谓“步”是指分一次或两次加入无机酸和/或水来水解MMP-CH，即步骤数相应于添加的次数。
在美国专利2745745,2938053和3175000中描述了从MMP-氰醇开始的两步方法。氰醇起初在相对低的温度下与浓无机酸－－例如50-85％浓硫酸－－反应得到MHA－酰胺，然后加水并升温进行水解反应，生成MHA。用氢氧化钙或碳酸钙皂化处理反应混合物，得到MHA的钙盐或钙铵盐，同时还生成硫酸钙。为了避免不需要的副产物的必然生成，前两个专利推荐作为水解试剂的硫酸与MMP-氰醇的比例低于化学计量的比率，例如0.55-0.8∶1。英国专利722024也描述了一种由MHA－酰胺生成MHA盐的类似方法，而且也暗示了两“步”方法。
在欧洲专利0142488(用硫酸)和0143100(用无机酸)所描述的方法中也使用了两步水解，其目的是回收液体形式的MHA，它是高浓度MHA水溶液。该高浓度MHA水溶液是水解反应后用溶剂萃取得到的，该水解反应是在一定浓度和温度条件下，使用过量的无机酸经酰胺步骤来进行的，其中萃取所用的溶剂与水部分混溶。
根据上述专利的数据，其所述方法的特性是从萃取液中回收MHA，该方法是这样进行的以留下萃取物(MHA)计，在至少存在大约5％(重量)水的条件下，除去有机溶剂。用蒸馏法(见实施例)将MHA从萃取液中回收，其中优选用水蒸汽蒸馏法。用水蒸汽蒸馏法除去萃取液的溶剂时，所获得的釜底产物为MHA和水的混合物。水蒸汽蒸馏后，釜底产物至少含5％(重量)水。
另外，这些专利还特别指出了蒸馏过程中控制塔的条件，使得在整个塔中或至少在釜底馏份中的液相含有大约5％(重量)水。
因此，在从萃取液中回收MHA时，如果没有足够的水，那么不需要的副产物(二聚体和低聚体)的生成量会增加。
此外，在蒸馏过程中，蒸汽作为驱除剂，将萃取剂从MHA溶液中全部除去，例如，与相应的萃取剂形成低沸点的共沸物。
根据美国专利3773927可以不使用溶剂而得到MHA浓缩液，其方法为，用过量盐酸通过两步水解MMP-氰醇，然后浓缩皂化混合物并分离出结晶氯化铵。然而，用该方法得到的MHA浓缩物有低聚物的气味并且色深。并且，所分离的氯化铵被严重的污染。
按照美国专利4353924，应用盐酸进行两步水解后，用氨水或其它碱性物质中和过量的无机酸。用本方法得到的MHA浓缩液几乎没有腐蚀性。
美国专利4310690公开了一种方法，在用盐酸水解后，用苛性苏打溶液在严格控制的条件下将混合物中和，氯化铵转变为食盐和氨。然后用消石灰继续处理，得到的MHA钙盐是在实际上饱和的食盐中的淤浆。固液分离后，滤液循环以制备消石灰浆液。这样，可以减少废液的污染，也避免了不需要的副产物或污染环境的杂质的生成。
专利文件中也载有一步水解的方法。英国专利915193记载了回收MHA钙盐的方法，用过量稀硫酸将MMP-氰醇皂化后，用高沸点醚将MHA从皂化液中萃取分离出来，然后用氢氧化钙处理萃取液，得到MHA钙盐。将提余液返回连续过程中的皂化步骤，但导致少量无机组分的蓄积。
欧洲专利0330527记载了另一种用硫酸作为皂化剂的一步水解的方法，在该方法中不使用溶剂，直接得到MHA浓缩水溶液，其中获得可以出售的共产物硫酸铵晶体。这一目的是通过用氨水中和皂化混合物，直至过量的无机酸和硫酸氢铵转变为中性的硫酸盐来实现的，此时生成两个液相，可将其分离并蒸发，从其中的一相中可得到MHA，从另一相中可得到硫酸铵晶体。这样，可以结合各种过滤和回收步骤，实际上没有产物的损失，也没有被盐污染的废液生成。这样得到的MHA的质量与按照欧洲专利0142488所述方法得到的MHA质量相当。
但是，即便是这种保护环境的方法仍有许多缺点。正如本发明申请所述，当重复进行该过程时，为了使氰醇全部转化，要使用远远超过所述量的相对较稀的硫酸(20-50％)。而且，为了避免在中和过程中产生沉淀，必需采用高度稀释，以保证两液相分离完全。并且，所得到的硫酸铵是一种粘稠状的物质且有刺激性气味，需要后处理，例如需要洗滤或重结晶，这样会提高生产成本。而且，与EP-A 0142488相比，该方法在蒸发步骤中消耗能量较多。安排在两条独立路线中的包括用过滤/离心的固体的处理(没有在流程图中列出)以及干燥硫酸铵等，均需要较高的费用和复杂的设备。
纵观前面所列举的各种现有技术和已知方法中的缺点，本发明的目的是提供在开始所述的2-羟基-4-甲硫丁酸(MHA)的另一种制备方法，尽可能简单和经济地得到反应产物，并且产品尽可能高度浓缩，二聚体、低聚体和副产物的浓度尽量达到最低。因而，本发明提供了改进的MHA的数据及其用途。
这一目的是通过开始提及的方法实现的，此外，还同时实现了在这里未详述的其它一些目的。
由于蒸发萃取液得到含水量少于4％(重量)、优选少于2％(重量)的产品MHA(遗留萃取物)，本发明提供的方法可以制备高质量的液态MHA，特别以出人意料的方法制备低比例低聚物和二聚物的高度浓缩的液体MHA。从现有技术中的已知方法的角度、尤其是与欧洲专利0142488和0143100相比，令人意外地发现，这可以使用比本领域内普通技术人员根据上述专利所能推断的水量更少的水来实现。发明还出人意料地发现可以得到大约100％MHA溶液，该溶液在运输时质量不会有任何变化，而且还可与适宜的添加剂或稀释剂配制成所需的浓度。此发现对大规模生产有巨大的经济意义。
因此，本发明涉及一个很重要的方面，尤其是萃取液的蒸发，该萃取液是通过将反应混合物(例如，用硫酸水解MMP-CH)液/液萃取得来的。
用于蒸发回收MHA的萃取液可以用本领域技术人员熟悉的方法从反应混合物中获得，例如用萃取法。用于本萃取法的有机溶剂基本上不能与水混溶。但是，与水部分混溶的有机溶剂也可以允许使用。这些适用于液/液萃取分离过程的溶剂满足化学惰性的条件，且对水的溶解度低。一般优选的溶剂，在室温，水在其中的溶解度应不大于大约15％(重量)，优选不大于10％(重量)。在这些合适的溶剂中，优选的溶剂沸点在大约60℃至大约200℃之间，较优选在大约70℃至150℃之间。MHA在溶剂和提余液之间的平衡中的分配系数至少约2，溶剂中含有萃出的MHA，水溶液提余液是指之溶剂与MHA水解接触后的水溶液。该分配系数优选至少是5。同时MHA在萃取液和水洗液的平衡中的分配系数不得小于约1。而且该溶液应是低毒性的。
很多酮、醛和羧酸酯都特别适合在萃取过程中作为溶剂。特别优选的溶剂是相对低分子量的酮，例如甲基正丙基酮、甲基乙基酮、甲基戊基酮、甲基异戊基酮、甲基异丁基酮、乙基丁基酮和二异丁基酮。更适于萃取过程的溶剂还有醛，例如，正丁醛，以及酯，例如乙酸乙酯、乙酸正丁酯、乙酸正丙酯和乙酸异丙酯。也可以用醇作为溶剂，尽管由于醇与水互溶、相分离慢及与MHA反应而较不优选。
萃取本身通常可以连续地或间歇地进行。例如，对于分批方法，宜使用搅拌的反应罐。然而，优选的是用连续逆流萃取装置，该设备具有一个萃取区，其设计可以促进溶剂相和水相间的物质传递。因此，例如在连续逆流混合器/分离器、填料塔、孔板塔中进行萃取是有利的，优选用脉冲塔或活动孔板塔、转盘塔或离心萃取器进行。在一个特别优选的实施方案中，萃取在液/液萃取孔板塔中进行。间歇或脉冲流尽管是周期性的，从快速流动意义上讲不是连续的，但就本发明来说，也将其看作“连续”的。
优选控制萃取过程以便使溶液相在萃取区中产生和保持连续相。
为了将最终产物中盐的含量保持在最小值，优选用水洗涤萃取液。在连续逆流萃取系统中，参考有机相的流动方向，可以在上游点与水混合进行萃取液洗涤，可以在该点，水解产物被引入到液/液萃取系统中。因此，例如在一个立式塔中，使用一种优选比重小于1的溶剂，将该溶液在水解产物水溶液的进料点以下的一点引入塔内，将洗涤水在水解产物水溶液的进料点以上的一点引入塔内。在一个优选实施方案中，溶剂以每重量单位水解产物约0.5至0.6重量份的速率提供，当萃取液的比重为大约0.92至0.97时，可得到35％至40％(重量)的总MHA浓度(总MHA=MHA单体+MHA二聚体+MHA低聚物+任意的MHA-酰胺)。
在萃取体系中通过采用略微升高的温度和采用较低粘度的溶剂相，可以提高萃取过程的产量。在大约50至80℃范围内的温度操作，对MHA在有机相和水相之间的分配系数也产生一些有益影响。
就本发明来讲，可以用前面已提及的蒸馏方法从萃取液中回收MHA。在根据本发明一个优选实施方案中，在蒸发步骤使用一个萃取溶液停留时间较短的装置蒸发除去有机溶剂。因此，特别优选在蒸发期间用降膜式蒸发器、薄层蒸发器和/或短程(short-path)蒸发器或以这种装置作为辅助设备从萃取液中分离有机溶剂。
在本发明范围内，“以这种装置作为辅助设备”指的是，可以与本领域中技术人员已知的用于从萃取液中分离溶剂的装置和所述萃取液停留时间短的装置结合。在这种情况下，用于结合使用的装置不必是停留时间短的那些装置。此外，就这点而言，可能需要能引入蒸汽和其它适合的汽提的蒸馏塔。也可以将所列出的几种停留时间短的装置合并使用。
在根据本发明进行的一项有利的改进中，蒸发过程中，优选采用一种生成尽可能少量残留溶剂的方法操作。这可以这样实现，例如，通过将上面提及的几种装置与汽提步骤合并，汽提可作为附加装置存在，或合并到前述在蒸发系统中的装置中，例如通过将汽提介质直接引入该蒸发器中。
特殊的蒸发条件必需随萃取过程中的特定溶剂变动。当用短停留时间分离装置进行蒸发时，蒸发的压力优选不高于600毫巴，较优选不高于400毫巴，特别优选不高于200毫巴。
蒸发的温度通常取决于所分离的溶剂。然而，本发明特别优选争取保持蒸发过程中的温度不高于150℃。若明显超过该温度，所要的产物将被热破坏。这里，蒸发时的温度不应被理解成为短时与产物接触而设计的蒸发装置的表面与产物的接触温度。应认为蒸发时的温度是蒸发装置的平均温度。如果需要，蒸发装置表面温度可远远高于150℃。与蒸发装置短时间的接触是一个关键因素。这样即使接触温度远远高于150℃，也可避免热破坏。
在本发明中，蒸发装置出口处的剩余萃取液温度在30-100℃，优选为50-95℃，特别优选70-90℃，这样的温度分布对产品质量是特别有利的。
正如已经阐述的，剩余萃取液的停留时间对于争取的MHA产品的质量和组成是关键因素。在根据本发明的有益改进中，蒸发装置中剩余萃取液的停留时间不超过1.5小时。这是指在整个蒸发系统中的停留时间，该蒸发系统至少有一个蒸发阶段有非常短的停留时间。与所述的1.5小时最大总停留时间对照，在停留时间非常短的装置中停留时间大约在1分钟以内或更短时间。在这种情况下，本发明优选当蒸发仅由薄层蒸发器和/或降膜蒸发器和/或短程蒸发器组成时，在这些装置的停留时间不超过1小时，优选为40分钟。
另一方面，除改进了从用硫酸水解得到的反应混合物中分离MHA的方法外，本发明方法还改善了MMP-CH的水解本身。因此，在本发明的一个优选实施方案中，MMP-CH的水解以这样的方法进行操作在第一阶段，MMP-CH用60-85％(重量)、优选65-80％(重量)的硫酸水解，MMP-CH与硫酸的摩尔比为1.0∶0.5到1∶1.05，优选为1∶0.6到1∶0.8，温度为30-90℃，优选50-70℃，此时基本生成了MHA-酰胺。这里，由MMP-氰醇基本生成MHA-酰胺，混合物中基本没有未反应的MMP-氰醇。换而言之，这意味着水解实际是定量进行的。
此外，如果在第一阶段得到的MHA-酰胺的水解在第二阶段通过加入水来进行是特别有利的，如需要，可以再加入硫酸，其量可至其化学剂量的上限，但优选不另加硫酸，温度可高达140℃，优选为100-140℃，优选在回流条件下进行，以便将MHA-酰胺完全水解成MHA。第二步水解原则上也可在低于100℃的温度进行，例如温度最高为90-100℃的温度上限。不过在这种情况下需要补加硫酸，直到化学计算量的上限。为了不补加硫酸而只加水，使MHA-酰胺完全水解成所需要的MHA，已证明温度高到140℃是有利的。与以前的方法相比，在本发明中MMP-氰醇中间体的水解用更高浓度、低于最高化学计算量的硫酸来进行，在低化学计量的情况下，第一步水解(酰胺的形成)是在较低温度下进行的，以缩短第二步的反应时间，再在提高的温度下任选地加入直到化学计算量上限的硫酸，以便将酰胺完全转化为酸。
本发明也提供了改进的MHA，它可由上述的方法获得。根据本发明改进的MHA的特征为含有高于95％(重量)的总MHA量以及大于0.1％(重量)但小于5％(重量)的水，总MHA量等于MHA单体+MHA二聚体+MHA低取物。尤其是已证明本发明的优点是，所获得的MHA质量很高，其特征在于它含有高于98％(重量)的MHA，即，MHA单体+MHA二聚体+MHA低聚体的总量，水含量在0.1％(重量)到小于2％(重量)之间，在25℃时的动力粘度大于100mm2/秒。令人意外的是，已证明用Cannon-Fenske方法测定的高度浓缩的浓缩液(MHA有效物质至少98％(重量))，在储存和稀释之后的动力学粘度与88％(重量)浓度的产品的动力学粘度差不多。尽管在室温下储存约300天后，在浓缩液中有大约50％(重量)的较高的二聚体和低聚体含量，用水稀释该储存的浓缩液至大约88％(重量)的浓度时，其动力学粘度相当于88％(重量)的市售产品，该产品在相应的储存实验中的平衡浓度只有大约25％(重量)的二聚体和低聚体。在这两种情况下，稀释的浓溶液和市售的产品都达到了平衡况态。这个事实是令人意外的，证明用本发明制备的MHA浓溶液是有很大优点的。由于二聚体和低聚体组分使MHA粘度恶化(这在实际处理中是不利)的事实，更令人感到意外的是尽管在所谓高度浓缩的浓缩液中起始浓度较高，但仍可以得到具有普通粘度的、易于用泵输送的混合物。这有很多优点。特别是该粘度和尤其是有效成份的高含量意味着浓缩液可更经济地运输，因为运输的水较少，而在目的地的饲料厂中可用水稀释到标准浓度，不必处理难以接受的高粘度物质。
此外，本发明还发现结合根据本发明采用的停留时间非常短的温和的蒸发的对水解反应的适当处理，可以得到高质量的MHA。可以特别有利地制备的MHA的特征在于二聚体和低聚体总量相对于MHA总量的比例≤10％(摩尔)，优选＜7％(摩尔)。与广泛应用的现有方法相比，这就意味着可以得到高度浓缩的MHA，由于二聚体和低聚体的比例非常低，所以非常适于运输。对于长时间的运输，常常需要把增加的二聚体和低聚体再转变成单体MHA，生成的二聚体和低聚体增加的程度取决于储存时间，转变成单体是通过加入水和提高温度来完成的。
此外，本发明可用高度浓缩的MHA产品制造动物饲料添加剂。在这种情况下，已证明将MHA浓缩液与水、蛋氨酸和/或MHA盐(优选为MHA铵盐)(任选用NH3生成NH4-MHA)混合，可以达到市场所需的营养价值，并且质量没有任何损失。
尤其已经令人意外地证明通过实施本发明，不仅能通过在蒸发步骤所需MHA产品的出口处添加合适的混合组分－－诸如水、蛋氨酸和/或MHA铵盐－－来获得混合物，而且特别有利的是在混合MHA铵盐的情况下，可以在蒸发阶段直接将氨通到MHA产品中。在这种情况下，根据加入的氨的量，将所需比例的MHA转变成MHA－铵盐。
再者，若在蒸发之前将氨加到萃取液中，将生成的两相分离成有机相和水相，水相进入到优选具有短停留时间的蒸发装置中，可得到基于萃取溶液的基本无二聚体或低聚体的产品，这是特别有利的。用这种操作方法，在蒸发阶段的出口处生成MHA和MHA铵盐的混合物基本不含二聚体和低聚体。也可以直接将氨加到蒸发装置中。此外，氨也可作为汽提介质使用。
在一个本发明优选的实施方案中，用在此所述的方法得到的MHA含有高于98％(重量)的以单体MHA、二MHA聚体和MHA低聚体总量计的MHA以及大于0.1％且小于2％(重量)的水，25℃时，其动力学粘度＞100mm2/秒，这种MHA可用来制备作为动物饲料添加剂的混合物，其中该用途的特征在于混合物与蛋氨酸一起制备，根据MHA、二聚体、低聚体和蛋氨酸总有效成份含量，其包括单体、二聚体和低聚体的MHA含量小于80％(重量)，在室温下贮存300天后，其包括MHA二聚体和低聚物的低聚物的含量小于25％(摩尔)。
MHA和蛋氨酸混合物是性质优良的动物饲料添加剂。蛋氨酸本身实际上几乎不溶甚至不溶于所有有机溶剂(甚至不溶于水)，这一点在实践中是已知的。尤其令人意外的是，根据本发明，蛋氨酸即使在室温条件下也可溶解于MHA中。此外，皆知市售的88％(重量)的MHA在室温下贮存300天时，二聚体和低聚体的平衡浓度大约为25％(摩尔)。如前所述，高浓度的MHA在贮存300天后有较高的大约50％(摩尔)的二聚体和低聚体含量。蛋氨酸与MHA混合物的贮存试验研究表明，贮存300天后令人意外的是只有非常少量的低聚物和二聚物存在。即，例如300天后20％(摩尔)只改变为大约21.5％(摩尔)(这20％(摩尔)仍需作蛋氨酸代替MHA方面的校正)。这种改善仍是很显著的，因为比单体的生物效价差，要求低聚物的含量较低。即使只有3.5％(摩尔)的改善，对动物饲料添加剂产品的效价仍有明显的改善。对活性的改善是尤其关键的。此外，MHA和蛋氨酸混合物的冷藏稳定性也令人意外地大大地改善了。在-20℃，78％(重量)MHA与10％(重量)蛋氨酸的混合物4星期后无结晶析出(因此，无物质沉淀)，这是令人意外的，因为在相应条件下蛋氨酸在其它溶剂中会立即析出的。现在市售的88％(重量)MHA产品在-20℃ 3～21天就开始析出沉淀。所以以有利的方式，蛋氨酸和MHA混合物在较冷条件下长时间运输也不需要补充加热。而且在冷却条件下贮存相当简单，因为不需要费钱的额外加热。此MHA可增加蛋氨酸添加剂的生物效价。这是新的令人意外的发现，因为至今为止未公开过含蛋氨酸的MHA液体剂型，也由于蛋氨酸在MHA中有不可预料的溶解度，本领域的技术人员也不会很容易知道可以获得这类混合物。特别是,MHA与蛋氨酸混合物是第一种具有生物效价的液体饲料添加剂，它的生物效价比基于MHA的液体饲料添加剂的效价高。
在另一个优选的实施方案中，本发明提供了上述的方法制得的MHA在用于动物饲料添加剂的混合物的制备中的应用，该用途的特征是，用氨气、氨水和/或MHA铵盐制得的混合物中MHA含量(包括单体、二聚体和低聚体)小于80％(重量)，在40℃贮存30天后，低聚体含量(包括MHA二聚体和低聚体)小于MHA、二聚体和低聚体总有效成分含量的25％(摩尔)。MHA和MHA铵盐的混合物在室温或冷藏条件下的贮存稳定性与纯MHA相比也表现出令人惊奇的优点，这些优点如同MHA与蛋氨酸混合物的优点一样是不容易预料的。尤其是氨的存在对单体、二聚体和低聚体之间的平衡位置有有利的影响。
本发明用实施例和相关的图作详细说明。这些图表明
图1用于回收MHA的大规模设备的部分流程图，为简化只标明了操作部分。
图2在不同温度下，贮存了300天后的高度浓缩的MHA(大约98％(重量))与88％(重量)市售产品和用水将贮存后的浓溶液稀释到88％(重量)MHA的Cannon-Fenske动力粘度的比较曲线。
图3室温下MHA浓溶液(大约98％(重量))贮存300天期间MHA以及二聚体+低聚体浓度的变化情况。
图4室温下MHA(88％(重量))贮存300天期间MHA以及二聚体+低聚物浓度(摩尔％)的变化情况。
图5室温下78％(重量)MHA+10％(重量)蛋氨酸混合物贮存300天期间MHA+蛋氨酸、二聚体和+低聚体和蛋氨酸含量(摩尔％)的变化情况。
图640℃下78％(重量)MHA+10％(重量)MHA铵盐的混合物贮存30天MHA+MHA铵盐、二聚体+低聚体和MHA铵盐含量(摩尔％)的变化情况。
总MHA浓度=(tot.MHA)=MHA-酰胺(任选有或无)+MHA单体+MHA(二聚体+低聚体)+蛋氨酸(任选有或无)，该浓度用滴定法测定，用KBr/KBrO3标准溶液滴定硫醚官能团，用相应于MHA单体的等量以[重量％]或[克]或[摩尔]或[摩尔％]表示。
MHA二聚体+MHA低聚体(DIM+OLI)的浓度是由总MHA量与MHA单体+(任选有或无MHA-酰胺和/或蛋氨酸)的差值计算而得，以相应于MHA单体的等量用[重量％]或[g]或[摩尔]或[摩尔％]表示。
用卡尔-费舍尔滴定法测定水含量，MIBK含量用气相色谱法或总量的差量法表示，通过离子色谱采用标准方法测定硫酸盐或铵盐的含量。
表1
如表1所示，在实验1、3、6、7、10和11中所述的反应时间内MMP-CH完全被转化成产物了。
用H2SO4完全转化MMP-CH所需的反应时间随着MMP-CH与H2SO4的摩尔比的增加而增加(比较实验8和11)。在此使用的不同的原料加入次序(1)或2))对反应结果影响不大(比较实验1和3，或2和4)。
反应釜封闭后，使反应混合物的温度在45分钟内升高到140℃，在该温度再搅拌120分钟。冷却后，打开反应釜，得到150.4g MHA水解产物。用溴化物/溴酸盐溶液滴定硫酸当量测定，获得71.5g(0.48mol，理论收率为95.2％)MHA。用HPLC分析测定MHA单体量为57.5g(理论收率的76.6％)。根据差示法，用MHA单体表示的MHA(二聚物+低聚物)总量为14.0g(理论收率的18.6％)，HPLC不再检测到MHA-酰胺。实验2-5按照实验1的方法进行实验2-5，反应参数和结果列于表2。在实验4中第1步是在2升玻璃烧瓶中进行的，第2步是在2升反应釜中进行的。实验5的两步均于2升玻璃烧瓶内进行。
表2第1步形成MHA-酰胺
表2(续)第2步形成MHA水解产物
1)HPLC2)溴化物/溴酸盐滴定3)由1)和2)计算的差n.d.=未检出实施例3通过液/液萃取，然后蒸发萃取液，从MHA水解产物中分离出高度浓缩的MHA。
工艺说明参见图1。
图1是实施例3用的设备的流程图，主要包括以下设备萃取塔(001)=脉冲孔板塔，长3米，内径2.1cm，60块孔板，双层的加热套薄层蒸发器(002)=Sambay蒸发器，热交换面积0.08m2，双层加热套冷凝系统(003)=水冷却的玻璃冷凝器用于接收循环水和溶剂的收集器(004/005)MHA水解步骤得到的MHA水解液主要由MHA(单体+二聚体+低聚体+任选的酰胺)、(NH4)2SO4和/或NH4HSO4和水组成，预热到萃取温度后将此水解液加载到萃取塔001的第40个塔板上方。溶剂(此处为甲基异丁基酮=MIBK)也预热，用泵自塔底加入(逆流原理)。另外，向塔顶供给洗涤水。提余液主要含有(NH4)2SO4和/或NH4HSO4和水，从塔底排出。萃取液主要含有MHA、溶剂和水，从塔顶抽出，然后送到Sambay蒸发器002中。在此处，通过抽真空并鼓入水蒸汽以将萃取液中的MIBK和水一起除去，同时，在蒸发器的出口前沿吹入N2。蒸发的过程要使在Sambay出口处能测到的水含量小于2％(重量)(Karl Fischer滴定法)，放出的高度浓缩的MHA液中基本不含溶剂。
由蒸发器002出来的溶剂/水混和物先在003中冷凝，然后在分离器中分离。溶剂和水分别在收集器004和005中收集，再由这些容器中返回到萃取系统中。Sambay的排出物冷却至室温，送到产品收集器中。
实验1到4的条件和结果列于表中，总结如下。
萃取液离开塔顶后，立即分析其组成，提余液离开塔001底部后立即分析其组成。
Sambay排出物离开排出口后，直接测定其高度浓缩的MHA的组成。
在压力稳定的400升搅拌罐中，按实施例2中实验5的条件，用114.7kg(874mol)的MMP-氰醇和85.7kg(874mol,1.00摩尔当量)硫酸，或者按照实施例2中实验5的条件用142.9kg(1089mol)MMP-氰醇和110.0kg(1122mol,1.03摩尔当量)硫酸，或者按照实施例2中实验4的条件用115.3kg(879mol)MMP-氰醇和47.5kg(484mol,0.55摩尔当量)H2SO4制备用于萃取的MHA水解液。在每个反应后通过抽真空从粗水解液中除去可能存在的高挥发性的副产物，然后将溶液进行分析。实施例3中的各个实验中给出由此获得的用于萃取的MHA水解液的组成。高度浓缩的MHA的制备实验1由MMP-氰醇和1.0摩尔当量的硫酸制备的MHA水解液原料。
萃取用的原料质量流量 -MIBK 5kg/小时-MHA水解液 8.4kg/小时-总MHA量 3.4kg/小时-洗涤用水 0.5kg/小时-MIBK/水解液 0.6[-]MHA水解液的组成(按实施例2中实验5的方法制备)-总MHA量 42％(重量)；MHA90％(摩尔)；二聚体+低聚体10％(摩尔)-水 28.9％(重量)-SO42- 25.9％(重量)萃取(001)温度 60℃(均值)组成-萃取液MIBK 47％(重量)MHA量 40％(重量)H2O 13％(重量)-提余液总MHA量 0.1％(重量)；蒸发(002)压力 100毫巴Sambay -温度 加热套内150℃塔顶62℃塔底未检出-汽提水蒸汽 0.5kg/小时-N2汽提气 100t/小时-塔底排出的MHA高浓缩液的组成总MHA量98％(重量)；MHA 86％(摩尔)；二聚体+低聚体14％(摩尔)；水2％(重量)；MIBK40ppm。
在Sambay底部排放点得到上述组成的MHA浓缩液流量为约3.5kg/小时。实验2由MMP-氰醇1.03摩尔当量的H2SO4制备MHA水解液原料。萃取用原料质量流量 -MIBK 3.6kg/小时-MHA水解液 5.38kg/小时-总MHA量 2.10kg/小时-洗涤用水 0.5kg/小时-MIBK/水解液 0.67[-]MHA水解液的组成(按照实施例2中实验5的方法制备)-总MHA量 39.0％(重量)；MHA 86.9％(摩尔)；二聚体+低聚体13.1％(摩尔)-水 大约30％(重量)(剩余物)-SO42- 25.4％(重量)-NH4HSO4 30.4％(重量)萃取(001)温度54℃(均值)组成-萃取液MIBK ≤54％(重量)总MHA量 34.1％(重量)H2O 11.9％(重量)-提余液总MHA量 0.3％(重量)SO42-30.4％(重量)MIBK 0.17％(重量)蒸发(002)压力 100毫巴Sambay -温度 加热套内150℃塔顶 65℃塔底 92℃-汽提水蒸汽 0.7kg/小时-N2汽提气 100升/小时-底部放出的MHA高浓缩液的组成总MHA量99.2％(重量) MHA86.9％(摩尔)；二聚体+低聚体13.1％(摩尔)。
水0.8％(重量)(剩余物)SO42-0.43％(重量)MIBK28ppm在Sambay底部排放点得到上述组成的MHA浓缩液的流量为约2.1kg/小时。实验3由MMP-氰醇和0.55摩尔当量的H2SO4制备MHA水解液原料。萃取用原料质量流量-MIBK 3.6kg/小时-MHA水解液 6.55kg/小时-总MHA量 2.62kg/小时
-洗涤水 0.5kg/小时-MIBK/水解液 0.55[-]MHA水解液的组成(按照实施例2中实验4方法制备)-总MHA量40％(重量)；MHA94.7％(摩尔)；二聚体+低聚体5.3％(摩尔)-H2O 大约40.2％(重量)-SO42- 13.9％(重量)-NH4+ 4.85％(重量)萃取(001)温度 52℃(均值)组成-萃取液 MIBK 约49％(重量)总MHA量 35.8％(重量)H2O 14.9％(重量)-提余液 总MHA量 0.13％(重量)蒸发(002)压力 100毫巴Sambay -温度 加热套内 150℃塔顶 59℃塔底 92℃-汽提水蒸汽 0.6kg/小时-N2汽提气 100升/小时-塔底排出的MHA高浓缩液的组成总MHA量98.8％(重量)；MHA95.1％(摩尔)；二聚体+低聚体4.9％(摩尔)H2O0.5％(重量)(剩余物)SO42-0.18％(重量)MIBK477ppm于Sambay底部排放点得到上述组成的MHA浓缩液的流量为约2.7kg/小时。实验4由MMP-氰醇和0.55摩尔比的H2SO4制备MHA水解液原料。萃取用原料质量流量 -MIBK 3.6kg/小时-MHA水解液 6.89kg/小时-总MHA量 2.76kg/小时-水 0.5kg/小时-MIBK/水解液 0.52[-]MHA水解液的组成(按照实施例2中实验4方法制备)-总MHA量 40％(重量)；MHA94.7％(摩尔)；二聚体+低聚体5.3％(摩尔)-H2O 40.2％(重量)-SO42- 13.9％(重量)-NH4+ 4.85％(重量)萃取(001)温度 52℃(均值)组成-萃取液 MIBK 约49.3％(重量)总MHA量 35.8％(重量)H2O 14.9％(重量)-提余液 总MHA量 0.1％(重量)蒸发(002)压力 100毫巴Sambay -温度 加热套内 150℃塔顶 59℃塔底 95℃-汽提蒸水汽 0.6kg/小时-N2汽提气 100升/小时-在底部排出的MHA高浓缩液的组成总MHA量99％(重量)；MHA:94.9％(摩尔)；二聚体+低聚体5.1
％(摩尔)。
H2O 0.2％(重量)SO42- 0.16％(重量)MIBK 482ppm于Sambay底部排放点得到上述组成的MHA浓缩液的流量为约2.8kg/小时。
实验1-4比较结果表明，可以得到总MHA量≥98％(重量)和水量0.2-2％(重量)的MHA浓缩液，产品不会发生任何损害[提高了MHA(二聚物+低聚物)]。该令人意外的结果通过由低硫酸盐水解溶液得到MHA浓缩液(实验3和4)这一特别的方式表明。这里MHA(二聚体+低聚体)部分只有4.9-5.1％(摩尔)；而实验1和2的含量为13.1-14％(摩尔)。MHA单体与二聚体+低聚体的重量比[=MHA/MHA(二聚体+低聚体)]分别为大约19和6.1-6.6。所有这些情况表明，MHA(二聚体+低聚体)的含量均低于市售的MHA产品的二聚体+低聚体大约20-25％(摩尔)的常规含量。
此外，与欧洲专利EP 0142488的实施例1-6给出的值相比，MHA/MHA(二聚体+低聚体)的重量比例明显地提高了，在该欧洲专利中其比例为3.3；3.2；3.7(实施例1)，1.8(实施例2)，3.0(实施例3)，5.4(实施例5)，5.2(实施例6)。
按照实施例3中实验4制备的总MHA浓度为35.8％(重量)、含水14.9％(重量)和大约49％(重量)的MIBK的3502gMHA萃取液。在冰浴中冷却到5℃。于5-21℃，在3.5小时内向该溶液中通入300g(17.6mol)氨气。形成两个液相。较重的相(2202g)分出后，剩下的MIBK于60℃、100毫巴下通水蒸汽除去。在喷水泵抽真空下，在50℃浓缩剩余物(2小时)，得到黄褐色油状液体(1583g)，组成如下总MHA量 81.2％(重量)(约等于理论量的103％)包括-MHA单体 79.3％(重量)-MHA-酰胺 1.9％(重量)-MHA(二聚体+低聚体) 0.0％(重量)NH4+9.0％(重量)H2O 9.8％(重量)用230g水和20g 25％氨水稀释后，得到易流动的浅褐色液体(1743g)，组成如下总MHA量 70.0％(重量)包括-MHA单体 68.3％(重量)-MHA-酰胺 1.7％(重量)-MHA(二聚体+低聚体) 0.0％(重量)NH4+8.1％(重量)H2O 20.0％(重量)令人意外的是，在这样处理后，不再能检出不希望有的MHA(二聚体和低聚体)。只有可忽略不计的唯一的副产物MHA-酰胺。
得到黄褐色油状液体(4.60kg)(pH约2.3)，组成如下总MHA量 86.2％(重量)(约等于理论量的100％)包括-MHA单体 74.3％(重量)-MHA-酰胺 0％(重量)-MHA(二聚体+低聚体) 11.9％(重量)NH4+1.2％(重量)SO42-0.22％(重量)H2O 13.5％(重量)MHA-NH4*10.75％(重量)*MHA-NH4比例的计算值(≈11.2％(摩尔)单体、二聚体+低聚体)实验2基本按照实施例3中实验2的条件，在Sambay蒸发器内蒸发10kgMHA萃取液，其组成为35.1％(重量)总MHA量、大约12.7％(重量)的水和大约52％(重量)的MIBK。排出的溶液用0.45kg(4.23mol)16.0％氨水稀释，并充分混合。
得到黄褐色油状液体(3.96kg),pH约2.7，组成如下总MHA量 88.6％(重量)(约等于理论量的100％)包括-MHA单体 76.9％(重量)-MHA-酰胺 0％(重量)-MHA(二聚体+低聚体) 11.7％(重量)NH4+1.94％(重量)SO42-0.15％(重量)H2O 9.8％(重量)MHA-NH4*17.70％(重量)*MHA-NH4比例的计算值(≈17.7％(摩尔)单体、二聚体+低聚体)
在用水稀释后，尽管二聚体和低聚体的含量较高，但由98％(2)制备的MHA88的粘度相当于市售的MHA 88(3)的粘度。
比较图3、4、5和6，表明如MHA78+Met10或MHA78+MHANH410的混合物在长时间存放后具有比市售的MHA88更好的(二聚体+低聚体)含量。MHA78+MHANH4 10比所示的其他情况更易达到平衡态(提高温度所致)(图6)。
权利要求
1.一种回收2-羟基-4-甲硫基丁酸的方法，其中2-羟基-4-甲硫基丁酸是从将氢化氰与甲硫基丙醛加成并用硫酸水解得到的甲硫丙醛氰醇所获得的反应混合物中分离得到，其中，该反应混合物与基本上不与水混合的有机溶剂在液－液萃取体系中接触，形成萃取液，该萃取液含有溶剂和从反应混合物转移来的2-羟基-4-甲硫基丁酸，经蒸发此萃取液得到2-羟基-4-甲硫基丁酸，其特征在于蒸发使得剩下的萃取物中的水含量低于4wt.％。
2.根据权利要求
1的方法，其特征在于，用蒸发工艺除去有机溶剂，蒸发使用薄膜蒸发器、降膜蒸发器、短程蒸发器、汽提段或用这类装置作为辅助。
3.根据权利要求
1或2的方法，其特征在于，蒸发的压力不大于600毫巴。
4.根据权利要求
1或2的方法，其特征在于2-羟基-4-甲硫基丁酸萃取物在蒸发时温度不超过150℃。
5.根据权利要求
4的方法，其特征在于，在蒸发过程的出口处2-羟基-4-甲硫基丁酸萃取物的温度为30-100℃。
6.根据权利要求
1的方法，其特征在于，剩下的萃取物在蒸发阶段的停留时间不超过1.5小时。
7.根据权利要求
1的方法，其特征在于，这样进行甲硫丙醛氰醇的水解，即，第一步用60-65％硫酸水解甲硫丙醛氰醇，甲硫丙醛氰醇与H2SO4的摩尔比为1∶0.5～1∶1.05，温度为30-90℃，生成2-羟基-4-甲硫基丁酸-酰胺；第二步是水解，加入水，不再补加H2SO4，温度可以到140℃。
专利摘要
已知通过将氢化氰(HCN)与甲硫基丙醛(MMP)加成，并用硫酸水解由此得到的甲硫丙醛氰醇(MMP-CN)从反应混合物中分离MHA，其中将反应混合物与基本上与水不混溶的有机溶剂接触，以形成含有溶剂和从反应混合物转移来的MHA一种萃取液，通过浓缩该萃取液得到作为萃取物的MHA。本发明涉及处理反应产物的最简单最经济的方法，易于生产二聚体、低聚体和副产物含量极低的高浓缩产物，该方法的特征在于以一定方式进行浓缩，使遗留的萃取物含有小于4wt%、优选小于2wt%的水。及用例如蛋氨酸和铵-MHA制备动物饲料添加剂和用于添加动物饲料的混合物。
文档编号C07C319/20GKCN1067983SQ95194127
公开日2001年7月4日 申请日期1995年6月28日
发明者汉斯-阿尔布雷希特·哈塞伯格, 克劳斯·胡特马赫尔, 赫布特·坦纳, 福尔克尔·黑夫纳, 哈拉尔德·海因策尔 申请人:德古萨－于尔斯股份公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan