一种3-氨基-4-氟苯硼酸的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种3-氨基-4-氟苯硼酸的制备方法。
【背景技术】
[0002] 现有技术中，3-氨基-4-氟苯硼酸的合成方法为使用对氟苯硼酸先硝化生 成4-氟-3-硝基苯硼酸，然后用钯碳催化加氢还原生成3-氨基-4-氟苯硼酸（Ref : CN103626791)。这条合成路线的问题在于对氟苯硼酸硝化很难控制，收率也不稳定。 同3-氨基-4-氟苯硼酸结构最相近的3-氨基-4-氟苯硼酸频哪醇酯基本上是米用 2_氟-5-溴苯胺与频哪醇二硼在PdCl 2 (dppf)催化下制得。从3-氨基-4-氟苯硼酸频哪 醇酯脱频哪醇制备3-氨基-4-氟苯硼酸理论上是可能的，但是这样一来就多了一步反应， 另外这条路线一个缺点是PdCl 2 (dppf)昂贵，不易得。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的是克服上述不足问题，提供一种合成3-氨基-4-氟苯硼酸的方法， 用邻氟硝基苯溴代，然后还原生成2-氟-5-溴苯胺、进而与四羟基二硼偶联反应生成产品。 此方法原料易得、操作简单，是一种制备3-氨基-4-氟苯硼酸的适宜路径。具体技术方案 如下。 本申请提供的3-氨基-4-氟苯硼酸的合成方法，主要包括如下步骤： (1) 溴代反应：将邻氟硝基苯与N-溴代丁二酰亚胺反应得到中间体A2-氟-5-溴硝基 苯； (2) 还原反应：步骤（1)得到的中间体A与铁粉发生还原反应生成中间体B2-氟-5-溴 苯胺； (3) 偶联硼化：步骤（2)得到的中间体B与四羟基二硼在NiCl2 (dppp)的催化下生成 广品3-氨基_4_氟苯硼酸。
[0004] 进一步地，上述步骤（1)所述的溴代反应为：先将邻氟硝基苯与硫酸搅拌均匀，分 批加入N-溴代丁二酰胺，升温至65-75°C ;取反应液气相中控反应至完全；将反应液降温至 室温，然后倒入冰中，用溶剂将产品2-氟-5-溴硝基苯萃取出来，蒸干得中间体A。
[0005] 进一步地，上述步骤（1)的溴代反应中硫酸优选为浓硫酸，反应中邻氟硝基苯与浓 硫酸、N-溴代丁二酰亚胺的摩尔比为1.0: 6?12: 0.7?1.5。
[0006] 进一步地，上述步骤（2)的还原反应为：将2-氟-5-溴硝基苯和铁粉混合，加入乙 醇，室温下滴入冰乙酸；将反应液用油浴控制55-65°C反应，用气相中控反应至完全；将反 应液过柱纯化，蒸干得中间体B。
[0007] 进一步地，上述步骤（2)的还原反应中2-氟-5-溴硝基苯与铁粉、冰醋酸的摩尔 比为1. 0: 2?5:4?10。
[0008] 进一步地，上述步骤（3)所述的偶联硼化为：将2-氟-5-溴苯胺、四羟基二硼、 NiC12 (dppp)、三苯基膦、二异丙基乙基胺、乙醇置于单口烧瓶中，氮气保护，加热55-70°C， 搅拌反应5-8小时，气相中控反应至完全；将反应液中催化剂过滤掉，滤液蒸干；把粗品溶 于盐酸中，萃取，纯化，得3-氨基-4-氟苯硼酸。
[0009] 进一步地，上述步骤（3)反应中2-氟-5-溴苯胺与四羟基二硼、二异丙基乙基胺 的摩尔比为1.0: 1?3 :3?5;所述催化剂NiC12(dppp)的用量为2-氟-5-溴苯胺重 量的2%?6% ;所述三苯基膦的用量为2-氟-5-溴苯胺重量的4%?12%。
[0010] 简单来说，本申请提供的合成3-氨基-4-氟苯硼酸的方法为：用邻氟硝基苯溴代， 然后还原生成2-氟-5-溴苯胺、进而与四羟基二硼偶联反应生成产品；反应机理如下：
【主权项】
1. 一种3-氨基-4-氟苯硼酸的合成方法，其特征在于，包括如下步骤： (1) 溴代反应：将邻氟硝基苯与N-溴代丁二酰亚胺反应得到中间体A2-氟-5-溴硝基 苯； (2) 还原反应：步骤（1)得到的中间体A与铁粉发生还原反应生成中间体B2-氟-5-溴 苯胺； (3) 偶联硼化：步骤（2)得到的中间体B与四羟基二硼在NiCl2 (dppp)的催化下生成 广品3-氨基_4_氟苯硼酸。
2. 根据权利要求1所述的3-氨基-4-氟苯硼酸的合成方法，其特征在于，步骤（1) 所述的溴代反应为：先将邻氟硝基苯与硫酸搅拌均匀，分批加入N-溴代丁二酰胺，升温至 65-75°C ;取反应液气相中控反应至完全；将反应液降温至室温，然后倒入冰中，用溶剂将产 品2-氟-5-溴硝基苯萃取出来，蒸干得中间体A。
3. 根据权利要求2所述的3-氨基-4-氟苯硼酸的合成方法，其特征在于，反应中硫 酸为浓硫酸，反应中邻氟硝基苯与浓硫酸、N-溴代丁二酰亚胺的摩尔比为1.0: 6?12: 0? 7 ?1. 5。
4. 根据权利要求1所述的3-氨基-4-氟苯硼酸的合成方法，其特征在于，步骤（2)所 述的还原反应为：将2-氟-5-溴硝基苯和铁粉混合，加入乙醇，室温下滴入冰乙酸；将反应 液用油浴控制55-65°C反应，用气相中控反应至完全；将反应液过柱纯化，蒸干得中间体B。
5. 根据权利要求4所述的3-氨基-4-氟苯硼酸的合成方法，其特征在于，反应中 2_氟-5-溴硝基苯与铁粉、冰醋酸的摩尔比为1. 0: 2?5:4?10。
6. 根据权利要求1所述的3-氨基-4-氟苯硼酸的合成方法，其特征在于，步骤（3)所 述的偶联硼化为：将2-氟-5-溴苯胺、四羟基二硼、NiC12 (dppp)、三苯基膦、二异丙基乙 基胺、乙醇置于单口烧瓶中，氮气保护，加热55-65°C，搅拌反应5-8小时，气相中控反应至完 全；将反应液中催化剂过滤掉，滤液蒸干；把粗品溶于盐酸中，萃取，纯化，得3-氨基-4-氟 苯硼酸。
7. 根据权利要求6所述的3-氨基-4-氟苯硼酸的合成方法，其特征在于，反应中 2_氟-5-溴苯胺与四羟基二硼、二异丙基乙基胺的摩尔比为1.0: 1?3 :3?5;所述催 化剂NiC12 (dppp)的用量为2-氟-5-溴苯胺重量的2%?6% ;所述三苯基膦的用量为 2_氟-5-溴苯胺重量的4%?12%。
8. 根据权利要求1，2,4或6所述的3-氨基-4-氟苯硼酸的合成方法，其特征在于，反 应中所用有机溶剂为乙酸乙酯、乙醇、石油醚、正庚烷或其他既容易回收又不与反应原料和 产物发生化学反应的惰性溶剂。
9. 根据权利要求1，2,4或6所述的3-氨基-4-氟苯硼酸的合成方法，其特征在于，所 述原料邻氟硝基苯、N-溴代丁二酰亚胺、硫酸、三苯基膦、二异丙基乙基胺、四羟基二硼的纯 度均大于98%。
【专利摘要】本发明公开了一种3-氨基-4-氟苯硼酸的合成方法，即将邻氟硝基苯溴代，然后还原生成2-氟-5-溴苯胺、进而与四羟基二硼偶联反应生成产品3-氨基-4-氟苯硼酸，此方法原料易得、操作简便，是一种制备3-氨基-4-氟苯硼酸的适宜路径。
【IPC分类】C07F5-02
【公开号】CN104530107
【申请号】CN201410846098
【发明人】王宪学, 郑鹏
【申请人】大连联化化学有限公司
【公开日】2015年4月22日
【申请日】2014年12月31日