一氯·二（2-苯甲酰基吡啶）合铂(ii)及其合成方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种以2-苯甲酰基吡啶为配体的铂（II)配 合物即一氯?二（2-苯甲酰基吡啶）合铂（II)的合成方法和应用。
【背景技术】
[0002] 恶性肿瘤是目前危害人类健康最严重的一类疾病。据卫生部统计，恶性肿瘤目前 已超过心脑血管疾病而居于我国城乡居民死因的第一位。我国最为常见和危害性较为严重 的恶性肿瘤主要有肺癌、鼻咽癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、宫颈癌、白血病及淋巴瘤等患癌类型 (关景文.人与肿瘤，中医激活论抗癌丛书.北京：华夏出版社，1997,1-14)。我国癌症发 生率目前正处于快速增长阶段，每年癌症发病人数约260万，死亡180万，从上世纪70年代 末到本世纪初，我国癌症病人发病数量已经增长了 80%以上。早在1965年，Rosenberg等 人就发现顺铂对乳腺癌、淋巴癌、膀胱癌、卵巢癌、睾丸癌以及白血病等多种癌症都有很强 的抑制作用（Rosenberg，B.;etal.Nature, 1965, 205:698-699.)。此工作开创了无机金属 配合物成为抗癌药物的先河，为生物无机药物化学奠定了基础（周天泽，胡定熙，著.元 素精英.北京：海洋出版社，2000, 114.)。铂类抗癌剂是使用最普遍的抗癌药物，对多种 癌症有相当好的疗效。第一代铂类抗癌药物是顺铂。此类抗癌药物的作用机理通常被认为 是Pt与癌细胞DNA分子超螺旋上的碱基（嘌呤、嘧啶）N原子发生了配位，形成Pt-DNA链 间或链内交联，阻止了DNA分子的复制从而起到破坏肿瘤细胞的作用（Takahara,P.M.，et al.Nature, 1995, 377:649-652.)。顺铂对生殖系统癌症和头颈癌等非常有效；但其毒副作 用很大，使其临床治疗和使用受到一定限制。继顺铂之后，1989年第二代铂类抗癌药卡铂被 批准上市，其抗瘤谱与顺铂相似，但毒副作用要比顺铂小得多。到了 2002年，第三代铂类抗 癌药物奥沙利铂进入临床试验阶段，用以治疗结肠癌，其抗瘤谱有别于顺铂且与之无交叉 抗药性，毒副反应也比顺铂要小。然而，化疗虽然能杀死肿瘤细胞，但同时也对人体正常细 胞形成损伤。因此，开发广谱、高效、低毒的抗癌新药（尤其是铂类药物）一直是研宄的热 点。近些年，顺铂存在的水溶性低、有较严重的毒副作用，且长期临床使用易产生耐药性等 问题促使人们不断研发与传统构效关系不一致的新型铂配合物，如环铂、JM216、SKI2053R、 ZD0473等，其中环铂在临床II期的试验中显示其在肺癌、卵巢癌、前列腺癌治疗方面有一 定的应用前景；JM216是第一个进入临床试验的口服铂（IV)药物，其对顽固性前列腺癌、 小细胞肺癌有较好的效果，对其它类型的癌症临床试验也正在进行中（JanReedijk,et al.Eur.J.Inorg.Chem.，2009, 10:1303 - 1312.) 〇
[0003] 2-苯甲酰基吡啶是一种毒性很低的小分子有机化合物，以2-苯甲酰基吡啶作为 活性配体的金属配合物则少有报道。仅有SouravD等曾合成了 3种2-苯甲酰基吡啶的铜 (II)配合物，报道了其合成方法、结构及其与DNA的结合研宄（SouravD.，etal.Inorg.Chem.Acta, 2011，367:1-8)，其中2-苯甲酰基吡啶以常规的N、0双齿螯合方式配位，文中未 见该配合物药理活性及应用方向的报道。
【发明内容】
[0004] 本发明要解决的技术问题是提供一种新的以2-苯甲酰基吡啶为配体的铂（II)配 合物即一氯?二（2-苯甲酰基吡啶）合铂（II)，以及它的合成方法和应用。
[0005] 本发明所述的一氯?二（2-苯甲酰基吡啶）合铂（II)，其化学结构式如下式所示：
[0006]
【主权项】
1?一氯?二（2-苯甲酰基吡啶）合铂（II)，其化学结构式如下式所示：
2. 权利要求1所述的一氯?二（2-苯甲酰基吡啶）合铂（II)的合成方法，其特征在 于：取2-苯甲酰基吡啶和二氯?二（二甲基亚砜）合铂，溶解于极性溶剂体系中，进行配位 反应，即得到目标产物；其中， 所述的极性溶剂体系为水与选自甲醇和乙醇中的一种或两种的组合；或者是二甲基亚 砜与选自甲醇和乙醇中的一种或两种的组合。
3. 根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：取2-苯甲酰基吡啶和二氯?二（二甲 基亚砜）合铂，加入极性溶剂体系溶解，所得混合液置于容器中，经液氮冷冻后抽至真空， 熔封，然后于60?10(TC条件下反应，得到目标产物。
4. 根据权利要求2或3所述的合成方法，其特征在于：当极性溶剂体系为水与选自甲 醇和乙醇中的一种或两种的组合时，水在极性溶剂体系中占的体积比为5?40 %。
5. 根据权利要求2或3所述的合成方法，其特征在于：当极性溶剂体系为二甲基亚砜 与选自甲醇和乙醇中的一种或两种的组合时，二甲基亚砜在极性溶剂体系中占的体积比为 10 ?25%〇
6. 权利要求1所述的一氯?二（2-苯甲酰基吡啶）合铂（II)在制备抗肿瘤药物中的 应用。
7. 以权利要求1所述的一氯?二（2-苯甲酰基吡啶）合铂（II)为有效成分制备的抗 肿瘤药物。
8. 根据权利要求7所述的药物，其特征在于：所述药物的剂型为注射剂、片剂、丸剂、胶 囊、悬浮剂或乳剂。
【专利摘要】本发明公开了一氯·二(2-苯甲酰基吡啶)合铂(II)及其合成方法和应用。本发明所述化合物的合成方 法为：取2-苯甲酰基吡啶和二氯·二(二甲基亚砜)合铂，溶解于极性溶剂体系中，进行配位反应获得；其中，所述的极性溶剂体系为水与选自甲醇和乙醇中的一 种或两种的组合；或者是二甲基亚砜与选自甲醇和乙醇中的一种或两种的组合。申请人通过考察该化合物对多种人肿瘤细胞株的增殖抑制活性，结果表明其具有显著 的体外抗肿瘤活性，具有较好的潜在药用价值，有望用于各种抗肿瘤药物的制备。上述一氯·二(2-苯甲酰基吡啶)合铂(II)的化学结构式如下式所示：
【IPC分类】A61K31-555, C07F15-00, A61P35-00
【公开号】CN104558047
【申请号】CN201410766979
【发明人】刘延成, 陈振锋, 梁宏, 徐青民, 覃其品, 申文英
【申请人】广西师范大学
【公开日】2015年4月29日
【申请日】2014年12月12日