6a-甲基泼尼松龙的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种甲基泼尼松龙的生产工艺方法，具体涉及一种6a-甲基泼尼松龙 的合成方法。
【背景技术】
[0002] 6a_甲基泼尼松龙是一类高效的抗免疫应激反应的肾上腺素类皮质激素，广泛应 用于抗免疫应激反应的临床中。6a_甲基泼尼松龙具有抗炎、抗内毒素，抑制免疫，抗休克等 药理作用，可以制成临床用针剂，可用于脏器移植、抑制免疫作用、也可用于急性肾上腺皮 质功能不全及手术后休克等。
[0003] 由于甲基泼尼松龙药物的生产工艺技术复杂，生产周期长，因此其属于技术密集 型成品。其中21位上醋酸酯和1位脱氢工艺是甲基泼尼松龙生产过程中的关键步骤，直接 影响到甲基泼尼松龙的质量和收率。现有技术中脱氢工序一般用二氧化硒脱氢，二氧化硒 是剧毒物质，污染大且反应收率低，产物中残留的二氧化硒难以消除。
[0004] 目前甲基泼尼松龙的合成方法有十多种，很多是上世纪六十年代开发，但都收率 低，成本高。
【发明内容】
[0005] 本发明所要解决的技术问题是提供一种6a_甲基泼尼松龙的合成方法，它可以降 低生产成本、提高收率。
[0006] 为解决上述技术问题，本发明6a_甲基泼尼松龙的合成方法的技术解决方案为： 以化合物I为起始原料，依次经过醚化、次甲基化、氢化、发酵脱氢、上溴及脱溴反应， 制得6a-甲基泼尼松龙；反应路线如下：
【主权项】
1. 一种6a-甲基泼尼松龙的合成方法，其特征在于，以化合物I为起始原料，依次经过 醚化、次甲基化、氢化、发酵脱氢、上溴及脱溴反应，制得6a-甲基泼尼松龙；反应路线如下：
2. 根据权利要求1所述的6a_甲基泼尼松龙的合成方法，其特征在于，所述醚化反应的 具体步骤为：以化合物I为底物，使化合物I悬浮在有机溶剂中，在醚化溶剂及催化剂存在 下，保温反应，得到化合物II; 所述次甲基化反应的具体步骤为：在上步所得到的化合物II中加入有机碱及甲醛，保 温反应，水解、水析、冷却静置结晶后离心得到化合物III; 所述氢化反应的具体步骤为：以化合物III为底物，将化合物III投入溶剂二甲基甲酰胺 中，加入氢化催化剂及供氢体，得到化合物IV; 所述发酵脱氢的具体步骤为：先将培养基在115?130°C下灭菌，然后将节杆菌种在培 养基中培养22?25小时，培养温度为28?32°C;最后使化合物IV经过32小时以上的发 酵得到化合物V; 所述上溴反应的具体步骤为：化合物V在二甲基甲酰胺中，低温下加入强氧化剂及溴 化剂，待反应完全后水析冷却、结晶、离心得到化合物VI; 所述脱溴反应的具体步骤为：将化合物VI溶解于醚类溶剂中，再加入供氢溶剂；然后 滴加入配置好的新鲜氯化亚铬溶剂，反应得到化合物VI。
3. 根据权利要求2所述的6a-甲基泼尼松龙的合成方法，其特征在于，所述醚化反应中 的有机溶剂为四氢呋喃和醇类溶剂；所述有机溶剂与化合物I的质量比为1?10 :1 ; 所述醚化反应中的醚化溶剂为原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯；醚化溶剂与化合物I的 质量比为1?2 :1 ; 所述醚化反应中的催化剂为对甲苯磺酸、吡啶盐酸盐或吡啶溴氢盐；催化剂与化合物I的质量比不超过5 :100 ; 所述醚化反应中的保温反应时间为2?3小时，保温温度为35?40°C。
4. 根据权利要求2所述的6a-甲基泼尼松龙的合成方法，其特征在于，所述次甲基化反 应中的有机碱为N-甲基苯胺； 所述次甲基化反应中的保温反应的温度为36?41°C; 所述次甲基化反应中的水解的PH值调节至1?2,水解温度为20?26°C; 所述次甲基化反应中的水析的用水量为化合物II的10?15倍； 所述冷却静置结晶的温度保持在〇?l〇°C，静置时间4小时以上。
5. 根据权利要求2所述的6a-甲基泼尼松龙的合成方法，其特征在于，所述氢化反应中 的氢化催化剂为10%的钯碳； 所述氢化反应中的供氢体为环己烯。
6. 根据权利要求2所述的6a-甲基泼尼松龙的合成方法，其特征在于，所述发酵脱氢中 的培养基由玉米浆、葡萄糖、蛋白胨、磷酸二氢钾和水组成。
7. 根据权利要求6所述的6a-甲基泼尼松龙的合成方法，其特征在于，所述培养基中 各组分的含量为玉米浆〇. 5?1. 5%、葡萄糖0. 4?0. 8%、蛋白胨0. 1?0. 7%、磷酸二氢钾 0. 1?0. 7%、其余为水。
8. 根据权利要求6所述的6a-甲基泼尼松龙的合成方法，其特征在于，所述培养基的 PH值为6. 5?7. 5。
9. 根据权利要求2所述的6a-甲基泼尼松龙的合成方法，其特征在于，所述上溴反应中 的强氧化剂为高氯酸； 所述上溴反应中的溴化剂为二溴海因、溴代琥珀酰亚胺或二溴氰基乙酰胺。
10. 根据权利要求2所述的6a-甲基泼尼松龙的合成方法，其特征在于，所述脱溴反应 中的醚类溶剂为四氢呋喃； 所述脱溴反应中的供氢溶剂为巯基乙酸； 所述脱溴反应中的新鲜氯化亚铬溶剂的配置方法为：用氯化铬及铁或者锌粉在水中配 置。
【专利摘要】本发明公开了一种6a-甲基泼尼松龙的合成方法，以化合物Ⅰ为起始原料，依次经过醚化、次甲基化、氢化、发酵脱氢、上溴及脱溴反应，制得6a-甲基泼尼松龙；反应路线如下：。与现有技术相比，本发明的合成路线具有合成路线短、收率高、环保、生产可持续性强、易于实现大批量生产，具有很高的工业价值，是一种优良的6a-甲基泼尼松龙合成方案
【IPC分类】C12P33-08, C12P33-06, C07J5-00
【公开号】CN104561217
【申请号】CN201410747521
【发明人】徐润星, 王勇, 张学忠, 简双喜, 汪德喜
【申请人】浙江圃瑞药业有限公司
【公开日】2015年4月29日
【申请日】2014年12月10日