甲基泼尼松龙关键中间体的制备方法
【专利摘要】本发明涉及甲基泼尼松龙关键中间体的制备方法，以化合物Ⅰ为反应物，经氰醇化反应，保护反应，低温反应和水解反应制得甲基泼尼松龙关键中间体，即化合物Ⅴ，本发明生产成本低廉，收率高，反应路线如下：
【专利说明】甲基泼尼松龙关键中间体的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及留体药物中间体的制备方法，具体是甲基泼尼松龙关键中间体的制备方法。
【背景技术】
[0002]泼尼松龙是一种重要的留体激素。中国发明专利申请，专利号:ZL200810059713.X公开了一种甲基泼尼松龙的合成方法，以霉菌氧化物为起始原料，依次经普氏氧化，上溴，脱溴，6位次甲基化，6位甲基化，缩酮保护，11位还原，缩酮水解，I, 2位脱氢，21位上碘，21位置换，21位水解反应得到甲基泼尼松龙。其通过上碘反应在21位碳原子上加上碘原子，通过置换反应得到置换物，上碘反应使用碘，毒性较大，且价格昂贵，生产成本偏高，通过实验得知，上碘、置换步骤不能使用其他卤素比如氯或者溴代替。该专利申请选择霉菌氧化物作为起始原料，其需要通过薯蓣皂素经开环、乙酰化、氧化、水解、消除、环氧化、氧化等步反应制得，原料成本高。该专利申请的反应路线复杂，经12步反应制得甲基泼尼松龙，操作繁琐，报道收率为40.7%，收率较低。
【发明内容】
[0003]本发明要解决的技术问题是提供一种生产成本低廉，收率高的甲基泼尼松龙关键中间体的制备方法。
[0004]本发明的方法是以化合物I为原料，经氰醇化反应，保护反应，低温反应和水解反
应制得甲基泼尼松龙关键中间体或其衍生物V，反应路线如下:
[0005]
【权利要求】
1.一种甲基泼尼松龙关键中间体的制备方法，其特征是，以化合物I为反应物，经氰醇化反应，保护反应，低温反应和水解反应制得甲基泼尼松龙关键中间体V，反应路线如下:
2.根据权利要求1所述的甲基泼尼松龙关键中间体的制备方法，其特征是，所述氰醇化反应为氰化盐与化合物I在有机碱和有机溶剂中反应得化合物II。
3.根据权利要求2所述的甲基泼尼松龙关键中间体的制备方法，其特征是，所述有机碱为三乙胺或二异丙胺，有机溶剂为丙酮、丙酮水溶液、甲醇或乙醇中的一种或多种。
4.根据权利要求2所述的甲基泼尼松龙关键中间体的制备方法，其特征是，所述氰化盐为氰化钠，氰化钾或异氰酸钠。
5.根据权利要求1所述的甲基泼尼松龙关键中间体的制备方法，其特征是，所述保护反应为化合物II与三甲基氯硅烷在咪唑和有机溶剂中反应，得化合物III。
6.根据权利要求5所述的甲基泼尼松龙关键中间体的制备方法，其特征是，有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或多种。
7.根据权利要求1所述的甲基泼尼松龙关键中间体的制备方法，其特征是，低温反应为化合物III与正丁基锂在有机溶剂四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃中反应，得化合物IV。
8.根据权利要求7所述的甲基泼尼松龙关键中间体的制备方法，其特征是，低温反应中还加入三甲基氯硅烷。
9.根据权利要求1所述的甲基泼尼松龙关键中间体的制备方法，其特征是，水解反应是使用无机酸水解。
10.根据权利要求9所述的甲基泼尼松龙关键中间体的制备方法，其特征是，所述无机酸为盐酸或者硫酸。
【文档编号】C07J7/00GK103601786SQ201310594750
【公开日】2014年2月26日 申请日期:2013年11月22日 优先权日:2013年11月22日
【发明者】刘喜荣 申请人:湖南新合新生物医药有限公司