对具有异常的脂肪生成信号的癌症进行治疗的组合物和方法
【专利说明】对具有异常的脂肪生成信号的癌症进行治疗的组合物和方 法
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 根据35U.S.C. § 119(e)，本申请要求2012年6月25日提交的美国临时申请号 61/663, 875的权益，以引用的方式将其内容整体并入本文。
[0003] 序列表
[0004] 本申请包含已通过EFS-Web以ASCII格式提交的序列表，并由此以引用的方式将 其内容整体并入本文。所述ASCII副本在2013年6月7日创建，命名为003252-071731-PCT_ SL.txt，大小为104, 058字节。
技术领域
[0005] 本文所述技术的实施方式涉及对癌症的治疗。
【背景技术】
[0006] 快速增殖的肿瘤细胞的标志是增高的脂肪生成（lipogenesis)，即增高的脂质产 生。尽管大多数正常细胞从循环中获取其大部分脂肪酸，肿瘤细胞合成超过90%的其自身 所需的脂质。因此，癌细胞的扰乱的脂肪生成调控提供了用于开发癌症新疗法的靶标。
[0007] 由于肥胖病与癌症间的关联，与癌症相关的脂肪生成的调控也具有重要意义。例 如，流行病学研究已经确认，肥胖病是子宫内膜癌最常见的风险因素。与体重正常的女性相 t匕，肥胖女性出现子宫内膜癌的风险更高2-4倍。特别是在发展中国家，由于预期受肥胖病 影响的人数将增加，子宫内膜癌将仍然是严峻的公共卫生问题。
【发明内容】
[0008] 能够以肿瘤细胞和/或易变为肿瘤细胞的细胞的异常脂肪生成为靶标的疗法，将 能用于治疗和预防例如日趋关注的子宫内膜癌。本文所述技术的实施方式是基于本发明人 如下发现，硼酸频哪酯取代的二苯乙烯（pinacolylboronatesubstitutedstilbenes)抑 制固醇调节结合蛋白l(SREBPl)，并可用于治疗表达异常增高水平的SREBP1的癌症。
[0009] 因此，在一方面，本文提供了抑制SREBP1的化合物。在一些实施方式中，化合物可 选自于由如下物质所组成的组：
[0010]
【主权项】
1.具有式I、式Π 、式III或式IV的化合物，其中，所述式I、式II、式III以及式IV 为：
其中，RJPR2为未取代的支链或直链烷基，且R JPR2可共同形成取代或未取代的五元 环或六元环； R3为卤素，环状或非环状、取代或未取代、支链或非支链的脂肪族，环状或非环状、取代 或未取代、支链或非支链的杂脂肪族，取代或未取代、支链或非支链的酰基，取代或未取代、 支链或非支链的芳基，取代或未取代、支链或非支链的杂芳基，-以=0)#，-〇) 21^，-，-^-SCN，-SRb，-SORb，-SO2R b, -NO2, -N(Rb) 2, -NHC (O) RB，或-C (Rb) 3;其中，各自出现的 R B独立地为 氢！、卤素、保护基团、脂肪族、杂脂肪族、醜基、芳基部分、杂芳基、羟基、烷氧基、芳基氧基、烧 基硫氧基、芳基硫氧基、氣基、烷基氣基、-烷基氣基、杂芳基氧基、杂芳基硫氧基、或烷基齒 代； &和R 5独立地为氢；卤素；环状或非环状、取代或未取代、支链或非支链的脂肪族；环 状或非环状、取代或未取代、支链或非支链的杂脂肪族；取代或未取代、支链或非支链的酰 基；取代或未取代、支链或非支链的芳基；取代或未取代、支链或非支链的杂芳基；-CN ;卤 素；或羟基； R6为环状或非环状、取代或未取代、支链或非支链的脂肪族；环状或非环状、取代或未 取代、支链或非支链的杂脂肪族；取代或未取代、支链或非支链的酰基；取代或未取代、支 链或非支链的芳基；取代或未取代、支链或非支链的杂芳基； R7独立地为卤素，环状或非环状、取代或未取代、支链或非支链的脂肪族，环状或非环 状、取代或未取代、支链或非支链的杂脂肪族，取代或未取代、支链或非支链的酰基，取代或 未取代、支链或非支链的芳基，取代或未取代、支链或非支链的杂芳基，-以=0)1^，-〇) 2矿，-，-CN，-SCN，-SRb，-S0Rb，-SO2R b, -NO2, -N(Rb) 2, -NHC (0) RB，或-C (Rb) 3;其中，各自出现的 R B独 立地为氢、卤素、保护基团、脂肪族、杂脂肪族、酰基、芳基部分、杂芳基、羟基、烷氧基、芳基 氧基、烷基硫氧基、芳基硫氧基、氣基、烷基氣基、-烷基氣基、杂芳基氧基、杂芳基硫氧基、 或烷基卤代； η为0-4的整数，包括端值；以及 m为0-5的整数，包括端值；
其中，1^和R 2为未取代的叉丨迁现且丨迁：/'兀理?，J=L κ 'μ κ 2 η」六、或未取代的五元 环或六元环； R3、R4、R5、R6、R#P R8独立地为氢，卤素,环状或非环状、取代或未取代、支链或非支链的 脂肪族，环状或非环状、取代或未取代、支链或非支链的杂脂肪族，取代或未取代、支链或非 支链的酰基，取代或未取代、支链或非支链的芳基，取代或未取代、支链或非支链的杂芳基， B(O)R1R2, -C ( = 0) Rb，-CO2Rb, -，-CN，-SCN，-SRb, -SORb, -SO2Rb, -NO2, -N(Rb)2, -NHC(O)Rb, 或-C(Rb)3;其中，各自出现的R b独立地为氢、卤素、保护基团、脂肪族、杂脂肪族、酰基、芳基 部分、杂芳基、羟基、烷氧基、芳基氧基、烷基硫氧基、芳基硫氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨 基、杂芳基氧基、杂芳基硫氧基、或烷基卤代； R9独立地为卤素，环状或非环状、取代或未取代、支链或非支链的脂肪族，环状或非环 状、取代或未取代、支链或非支链的杂脂肪族，取代或未取代、支链或非支链的酰基，取代或 未取代、支链或非支链的芳基，取代或未取代、支链或非支链的杂芳基，-以=0)1^，-〇) 2矿，-，-CN，-SCN，-SRb，-S0Rb，-SO2R b, -NO2, -N(Rb) 2, -NHC (0) RB，或-C (Rb) 3;其中，各自出现的 R B独 立地为氢、卤素、保护基团、脂肪族、杂脂肪族、酰基、芳基部分、杂芳基、羟基、烷氧基、芳基 氧基、烷基硫氧基、芳基硫氧基、氣基、烷基氣基、-烷基氣基、杂芳基氧基、杂芳基硫氧基、 或烷基卤代；并且，其中馬和R 5或R6可共同形成取代或未取代的五元环或六元环；并且 η为0-5的整数，包括端值
其中，RJPR2为未取代的支链或直链烷基，且R JPR2可共同形成取代或未取代的五元 环或六元环；以及 R3、R4、R5、R6、R7、R 8、R9、Rltl和R η独立地为氢，卤素,环状或非环状、取代或未取代、支链 或非支链的脂肪族，环状或非环状、取代或未取代、支链或非支链的杂脂肪族，取代或未取 代、支链或非支链的酰基，取代或未取代、支链或非支链的芳基，取代或未取代、支链或非支 链的杂芳基，B (0) R1R2，-C ( = 0) RB，-CO2Rb, -，-CN，-SCN，-SRB，-S0Rb，-SO2Rb, -NO2, -N (Rb) 2, -N HC(O)RB，或-C(Rb)3;其中，各自出现的R b独立地为氢、卤素、保护基团、脂肪族、杂脂肪族、酰 基、芳基部分、杂芳基、羟基、烷氧基、芳基氧基、烷基硫氧基、芳基硫氧基、氨基、烷基氨基、 二烷基氨基、杂芳基氧基、杂芳基硫氧基、或烷基卤代；
其中，RJPR2为未取代的支链或直链烷基，且R JPR2可共同形成取代或未取代的五元 环或六元环； R3为卤素，环状或非环状、取代或未取代、支链或非支链的脂肪族，环状或非环状、取代 或未取代、支链或非支链的杂脂肪族，取代或未取代、支链或非支链的酰基，取代或未取代、 支链或非支链的芳基，取代或未取代、支链或非支链的杂芳基，-C ( = 0)RB，-CO2Rb, -，-CN，- SCN，-SRB，-SORB，-SO2Rb, -NO2, -N(Rb) 2, -NHC (O) RB，或-C (Rb) 3;其中，各自出现的 R B独立地为 氢！、卤素、保护基团、脂肪族、杂脂肪族、醜基、芳基部分、杂芳基、羟基、烷氧基、芳基氧基、烧 基硫氧基、芳基硫氧基、氣基、烷基氣基、-烷基氣基、杂芳基氧基、杂芳基硫氧基、或烷基齒 代； R4为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；以及 η为0-4的整数,包括端值。
2.如权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物选自于由下列化合物所组成的组：
Z '-
ο
3. 对受试者中的癌症进行治疗的方法，所述方法包括向受试者给予权利要求1-2中任 一项所述的固醇调节结合蛋白I(SREBPl)抑制剂。
4. 如权利要求3所述的方法，所述方法进一步包括选择受试者的第一步骤，所述受试 者具有表达异常水平的固醇调节结合蛋白I(SREBPl)的癌细胞。
5. 如权利要求4所述的方法，其中，所述表达异常水平的固醇调节结合蛋白I (SREBPl) 的细胞为具有异常水平的SREBPl多肽的细胞。
6. 如权利要求3所述的方法，所述方法进一步包括选择受试者的第一步骤，所述受试 者具有表达异常量的Erb2的癌细胞。
7. 如权利要求3所述的方法，所述方法进一步包括选择受试者的第一步骤，所述受试 者具有表达异常量的选自于由FASN、SCDl或ACLY所组成的组中的至少一种基因的癌细胞。
8. 如权利要求3-7中任一项所述的方法，其中，所述受试者患有子宫内膜癌。
9. 如权利要求3-8中任一项所述的方法，其中，所述癌症选自于由如下癌症所组成的 组：前列腺癌、乳腺癌、结肠直肠癌、结肠直肠恶性肿瘤、肝癌、子宫内膜腺癌、子宫癌、白血 病、肺癌、中枢神经系统癌、黑色素瘤、卵巢癌、肾癌和胰腺癌。
10. 包含权利要求1-2中任一项所述化合物的药物组合物。
11. 如权利要求10所述的组合物，所述组合物进一步包含药学上可接受的载体。
12. 权利要求1-2中任一项所述的固醇调节结合蛋白I(SREBPl)抑制剂在治疗癌症中 的用途。
13. 如权利要求12所述的用途，其中，所述癌症由表达异常水平的固醇调节结合蛋白 I(SREBPl)的细胞构成。
14. 如权利要求13所述的用途，其中，所述表达异常水平的固醇调节结合蛋白 I(SREBPl)的细胞为具有异常水平的SREBPl多肽的细胞。
15. 如权利要求12所述的用途，其中，所述癌症由表达异常量的Erb2的细胞构成。
16. 如权利要求12所述的用途，其中，所述癌症由表达异常量的选自于由FASN、SCD1或 ACLY所组成的组中的至少一种基因的细胞构成。
17. 如权利要求12-16中任一项所述的用途，其中，所述癌症是子宫内膜癌。
18. 如权利要求17所述的用途，其中，所述癌症为选自于由如下癌症所组成的组：前列 腺癌、乳腺癌、结肠直肠癌、结肠直肠恶性肿瘤、肝癌、子宫内膜腺癌、子宫癌、白血病、肺癌、 中枢神经系统癌、黑色素瘤、卵巢癌、肾癌和胰腺癌。
【专利摘要】本文所述的技术涉及用于对癌症、例如表达异常增高水平的SREBP1的癌症进行治疗的硼酸频哪酯取代的二苯乙烯。
【IPC分类】A61P35-00, A61K31-69, C07F5-02, C07F5-04
【公开号】CN104662028
【申请号】CN201380044282
【发明人】王晨光, 周洁
【申请人】托马斯杰弗逊大学
【公开日】2015年5月27日
【申请日】2013年6月10日
【公告号】EP2864339A1, WO2014004054A1