用于治疗病毒性感染的大环嘌呤的制作方法
【专利说明】用于治疗病毒性感染的大环標岭
[0001] 本发明设及大环嚷岭衍生物、用于制备它们的方法、药物组合物、W及它们在治疗 病毒性感染中的用途。
[0002] 本发明设及大环嚷岭衍生物在治疗病毒性感染、免疫或炎性病症中的用途，由此 设及toll样受体（TLR)的调节或激动作用。Toll样受体是主要的跨膜蛋白质，其特征在于 一种细胞外富含亮氨酸的结构域W及包含一个保守区的细胞质延伸部分。先天免疫系统可 W经由在某些类型的免疫细胞的细胞表面上表达的该些TLR来识别病原体相关分子模式。 外来病原体的识别活化了细胞因子的产生W及在吞瞻细胞上的共刺激分子的上调。该导致 T细胞行为的调节。
[0003] 据估计大部分哺乳动物物种具有十种与十五种之间的Toll样受体类型。已经在 人类连同小鼠中鉴定了十S种化R(即化R1至化R13)，并且已经在其他哺乳动物物种中发 现许多它们的等价型。然而，在人类中发现的某些化R的等价型并不存在于所有哺乳动物 中。例如，一种编码类似于人类中化R10的蛋白质的基因存在于小鼠中，但是该基因显现出 过去在某位点被一种反转录病毒损坏。另一方面，小鼠表达化R11、化R12W及化R13,它们 均不存在于人类中。其他的哺乳动物可W表达尚未在人类中发现的化R。其他的非哺乳动 物物种可W具有与哺乳动物不同的化R，如化R14(其在东方鈍（Taki化gupuffe计ish)中 发现）所证实的。该可W使得使用实验动物作为人类先天免疫模型的方法复杂化。
[0004] 对于toll样受体的详细综述参见W下杂志论文。化ffmann,J.A(霍夫曼，J.A) 化Uire(《自然》）426, 33-38 页，2003 ;Akira,S.(阿基拉，S)、hkeda,K.(竹田，K)和 Kaisho，T.(贝少，T)AnnualRev.Immunology(《免疫学年鉴》），21，335-376 页，2003 ; 叫evitch,R.J.(尤勒维奇，1?.1)化1:脚6Reviews:Immunology(《自然综述；免疫学》）4， 512-520,2004 页。
[0005] 先前已经描述了对Toll样受体显示有活性的化合物，如W0 2006/117670中的嚷 岭衍生物、W0 98/01448和W0 99/28321中的腺嚷岭衍生物、W及W0 2009/067081中的喀 晚。
[0006] 然而，存在一种强烈的对于新颖Toll样受体调节物的需要，该些调节物与现有技 术的化合物相比具有优选的选择性、更高的效力、更高的新陈代谢稳定性W及改进的安全 性。
[0007] 在治疗某些病毒性感染时，如同对于丙型肝炎病毒（HCV)的情况，可W给予干扰 素（IFN-a)的定期注射。更多信息参见化ied(弗莱德）等人，Peginte计eron-alfaplus ribavirinforc虹onich巧atitisCvirusinfection(用于慢性丙型肝炎病毒感染的聚 己二醇干扰素-a外加利己韦林），肥nglJMed(《新英格兰医学杂志》)2002 ;347:975-82。可 口服利用的小分子IFN诱导物提供了降低的免疫原性W及给予便利性的潜在优势。因此， 新颖的IFN诱导物是用于治疗病毒性感染的潜在有效的新药物类别。有关具有抗病毒效果 的小分子IFN诱导物的文献的一个实例，参见DeClercq,E.(德克拉克，E. ) ;Descamps,J. (迪斯卡帕斯，J.);DeSomer，P.(德索梅尔，P.)Science(《科学》）1978, 200, 563-565。 [000引在治疗某些类型的癌症中还将IFN-a与其他药物组合给予（参见例如化r. J.Cancer(《欧洲癌症杂志》)46, 2849 - 57,W及CancerRes.(《癌症研究》）1992, 52, 1056)。 由于TLR7/8激动剂诱导显著的Thl应答的能力，它们也是感兴趣的疫苗佐剂（参 见例如Hum.Vaccines(《人类疫苗》）2010, 6, 1-14;和Hum.Vaccines(《人类疫 苗》）2009, 5, 381-394)。
[0009] 根据本发明提供了一种具有化学式（I)的化合物
[0010]
【主权项】
1. 一种具有化学式（I)的化合物
及其药学上可接受的盐，其中X为氧、氮、硫或
Y表示芳族环或包含至少一个氮的杂环，该芳族环或杂环任选地被独立地选自以下的 一个或多个取代基取代：Ck烷基、Ci_4烷氧基、三氟甲基或卤素， Z表示Cim饱和或不饱和烷基，该烷基任选地被烷基或烷基羟基取代； 或Z表不(^_6烷基-NH-C(0) -C卜6烷基-或C卜6烷基-NH-C(0) -C卜6烷基; 或Z表示Cim烷基-〇-，其中所述烷基是饱和的或不饱和的并且可以任选地被烷基或 烷基羟基取代， 或Z表不Ci_6烷基-〇_Ci_6烷基-，其中所述烷基是饱和的或不饱和的并且可以任选地 被烷基或烷基羟基取代 或Z表不Ci_6烷基-〇_Ci_6烷基-〇-，其中所述烷基是饱和的或不饱和的并且可以任选 地被烷基或烷基羟基取代。
2. 根据权利要求1所述的化合物，具有选自以下组中的以下化学式之一：
3. -种药物组合物，包含根据权利要求1或2所述的具有化学式（I)的化合物或其一 种药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，连同一种或多种药学上可接受的赋形剂、稀释 剂或载体。
4. 根据权利要求1或2所述的具有化学式（I)的化合物或其一种药学上可接受的盐、 溶剂化物或多晶型物，或根据权利要求3所述的药物组合物，用于作为一种药剂使用。
5.根据权利要求1或2所述的具有化学式（I)的化合物或其一种药学上可接受的盐、 溶剂化物或多晶型物，或根据权利要求3所述的药物组合物，用于在治疗其中涉及TLR7调 节的病症中使用。
【专利摘要】本发明涉及具有化学式(I)的大环嘌呤衍生物、用于制备它们的方法、药物组合物、以及它们在治疗病毒性感染中的用途。
【IPC分类】C07D487-16, A61K31-52, A61P31-00, C07D498-16
【公开号】CN104703990
【申请号】CN201380037217
【发明人】J-F.邦范蒂, J.M.C.方蒂, P.米勒, F.M.M.道布勒特, P.J-M.B.拉博伊斯森, E.P.A.阿瑙特
【申请人】爱尔兰詹森研发公司
【公开日】2015年6月10日
【申请日】2013年7月12日
【公告号】CA2874800A1, EP2872515A1, WO2014009509A1