黄病毒科病毒的大环抑制剂的制作方法
【专利说明】
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请依据35U.S.C. § 119(e)要求2012年6月8日提交的美国临时申请系列号 61/657, 562的权益，通过引用将其全部合并入本文中。
技术领域
[0003] 本申请提供了抑制病毒的新化合物、含有此类化合物的组合物和包括给药此类化 合物的治疗方法。
【背景技术】
[0004] 包含黄病毒科（Flaviviridae)的RNA病毒包括至少H个可区别的属，包括癌 疫病毒属（pestiviruses)、黄病毒属（flaviviruses)和丙肝病毒属化巧aciviruses) Kalisher等，J.Gen.Virol. 1993, 70, 37-43)。尽管癌疫病毒属引起许多经济上重要的动物 疾病，如牛病毒性腹泻病毒炬VDV)、古典猪癌病毒（CSFV，猪霍乱）和绵羊边界疾病炬DV)， 但它们在人类疾病中的重要性很少得到充分的表征（Moennig，V.等，Adv.Vir.Res. 1992， 48, 53-98)。黄病毒属导致重要的人疾病，如登革热和黄热病，而丙肝病毒属引起人的丙肝 病毒感染。由黄病毒科引起的其他重要病毒感染包括西尼罗河病毒（WNV)、日本脑炎病毒 CJEV)、蜡传脑炎病毒、化njin病毒、墨累溪谷脑炎、圣路易斯脑炎、奧姆斯克（Omsk)出血热 病毒和兹卡狂化a)病毒。
[000引丙肝病毒做V)是全世界的慢性肝病的主要原因炬oyer,N.等，J化patol. 32:98-112,2000)，因此目前抗病毒研究主要的焦点是针对治疗人慢性HCV感染的 改进方法的研发值iBesceglie,A.M.和Bacon,B.R.,科学美国（ScientificAmerican), 10 月：80-85，（1999) ;Gordon,C.P.等，J.Med.Qiem. 2005,48，l-20;Maradpour,D.等，化1:. Rev.Micro. 2007, 5 巧），453-463)。Dymock等在AntiviralQiemistry&Chemotherapy(抗 病毒化学&化疗），11:2:79-95(2000)中综述了多种HCV治疗。由于在慢性感染病人中每 天巨大量的病毒产生和HCV病毒的高自发突变性，患有慢性HCV感染的病人的病毒学治愈 是难W实现的（Neumann等，Science1998,282,103-7sF'ukimoto等，化patology, 1996, 24， 351-4;Domingo等，Gene，1985,40，l-8;Martell等，J.Virol. 1992,66, 3225-9)。
[0006] 目前，主要存在两种抗病毒化合物用于治疗人慢性HCV感染，核巧类似物病毒哇， W及干扰素-a(IFN)。单单病毒哇对降低病毒RNA水平是无效的，且具有明显的毒性，已知 能诱发贫血。已经报道IFN和病毒哇的组合能有效控制慢性丙肝（Scott,L.J.等，Drugs 2002,62, 507-566)，但不到一半给予该种治疗的病人显示出持久的益处。因此，需要研发更 有效的抗-HCV治疗。
[0007] 大环sanglife虹in和衍生物是免疫调节剂，并且W独特的方式结合肤醜-脯氨醜 顺 / 反异构酶（PPIase)亲环蛋白（W0 97/02285 ;W0 98/07743J.Am.Chem.Soc2003,125， 3849-3859 ;J.Org.Qiem. 2000,65,9255-9260 ;Angew.Qiem.Int.Ed. 1999,38,2443-2446)。 亲环蛋白是在体内调节蛋白折叠并抑制丙肝病毒的肤醜-脯氨醜顺/反异构酶（PPIase) (Lin等，W02006/138507)。然而，sanglife虹in或其衍生物中没有一种已经能用于人抗病 毒治疗。因此，对研发具有抗黄病毒科病毒活性及特别是抗HCV活性的大环sanglife虹in 存在着持续的需求。
【发明内容】
[0008] 在一个实施方案中，提供了由通式I表示的化合物：
[0009]
【主权项】
1.通式I的化合物：
或其药物学上可接受的盐、同位素、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、酯 或前药，其中： A是键、-0-、-S(0)n_、-NH-、_N((C「C4)烷基）-或（C「C2)亚烷基；
其中B是亚芳基、杂亚芳基、环亚烷基或杂环亚烷基； A2是-CH(R8)-亚芳基、-CH(R8)-杂亚芳基、-CH(R8)-杂环亚烷基、-CH(R8)-环亚烷 基、亚芳基、杂亚芳基或环亚烷基，其中A2可选被一个或多个选自由氧、-OR9、-SR9、-S(0) 氧基、氰基和（Q-Q)烷基组成的组的取代基取代； X1是键、-0_、-NH-、-N((C「(；）烷基）-或杂环亚烷基； R1和R2独立地是H、（CrC4)烷基、（C2-C4)烯基、（C2-C4)炔基、卤素、氰基或（CrC4)烷 酰基；或 R1和R2,与它们俩都连接的碳合在一起时，形成-C( = 0)-、-C( =S)-或-C(=N(CrC4)烷基 R3是H或（Ci-C4)烷基，其可选被卤素、氰基、羟基或（Ci-C4)烷氧基取代； 广和^独立地是H、（C「C8)烷基、芳基、芳基（C「C4)烷基、杂环烷基、杂环烷基（CrC4) 烷基、环烷基或环烷基（Ci-C；)烷基，其中R45PR4b中的每一个可选被一个或多个选自由氰 基、（Q-Q)烷氧基、-COOl-CWO-^-Q)烷基、卤素、羟基、氨基、单（Q-Q)烷基氨基、二 (crc8)烷基氨基、-c(o)-单（crc8)烷基氨基、-c(o)-二（crc8)烷基氨基、-c(o)-杂环烷 基、杂环烷基、芳基和杂芳基组成的组的取代基取代，其中每个取代基可选被一个或多个卤 素、杂环烷基或芳基取代； 心和1?513独立地是H、（C「C8)烷基、（c2-c8)烯基、（c2-c8)炔基、（CrC8)烷氧基、芳基、 杂环烷基、环烷基、芳基（Ci-C；)烷基、环烷基（Ci-C；)烷基或杂环烷基（Ci-C；)烷基，其中R5a 和R5b独立地可选被一个或多个选自由-N3、氰基、-COOH、卤素、羟基、氨基、单-(Q-Q)烷基 氨基、二（Q-Q)烷基氨基、芳基和杂芳基组成的组的取代基取代，或 R1iPR5b-起形成具有通式（a)的螺环：
其中通式（a)的一个或多个碳环原子可选被氮、氧或硫原子取代，并且其中通式（a)的 环原子可选被一个或多个选自由卤素、羟基、-nh2、-c(o)o-(c「c8)烷基、-C(0)_二（Q-Q) 烷基氨基、-以0)-((：1-(：8)烷基、-(：(0)-杂环烷基、-5(0) 21?1°、-〇51〇?23°)3、（(：1-(；)烷基、氰基 (CrC4)烷基、卤代（CrC4)烷基、（CrC4)烷氧基、（CrC8)烷酰基和芳基（CrC4)烷基组成的 组的取代基取代； R6a、R6b、立地是H、羟基、氰基、（C「C8)烷基、（C2-C8)烯基、（C2-C8)炔基、 (CrC8)烷氧基、-CH2CH2CR9( =N(CrC4)烷氧基）、芳基、杂环烷基、环烷基、-SR9、-S(0) R9、-S(0)2R9或-N(R9)2，其中R6a、R6b、R、PR71^的每一个可选被一个或多个选自由卤素、 羟基、氰基、（Q-C；)烷基、（Q-Q)烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、单沁-(：8)烷基氨基、 二（C「C8)烷基氨基、-NHS(0)R9、-NHC(0)R9、-0C(0)-(C「C8)烷基、-C(0)0-(C「C8)烷基和 (。「。8)烷酰基组成的组的取代基取代，其中每个-〇。(〇)-(。「。 8)烷基或（。「。8)烷酰基可 选被一个或多个氨基、-0C(0)0-(&-(；)烷基或-Si(R1%取代；或 R2iPR6b-起形成具有通式（a)的螺环； 每个R8独立地是H、（C「C4)烷基、卤代（Q-C；)烷基、（C2-C4)烯基、（C2-C4)炔基、芳基、 杂芳基、杂环烷基或环烷基，其中R8可选被_(?、4〇?9)2、-〇^〇? 9)2或氰基取代； 每个R9独立地是H、（C「C4)烷基、（C2-C4)烯基或（C2-C4)炔基； 每个R1(l独立地是H、（CrC4)烷基、（C2-C4)烯基、（C2-C4)炔基、环烷基（CrC4)烷基或 芳基，其中R1CI可选被一个或多个卤素取代； 每个n独立地是0、1或2 ;和m是 1、2、3、4 或 5。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其中A是亚甲基。
3. 根据前述任一项权利要求所述的化合物，其中A1是亚乙烯基、亚丙烯基、乙烯基、丙 烯基、氧丙烯基、氧亚丙烯基、亚吡唑基、亚苯基或亚嘧啶基。
4. 根据前述任一项权利要求所述的化合物，其中Aj
根据前述任一项权利要求所述的化合物，其中A2是-CH(RB)-亚芳基或-CH(R8)-杂 亚芳基。 2 根据前述任一项权利要求所述的化合物，A2是-CH(R8)-亚喹啉基、-CH(R8)-异亚 喹啉基、-CH(R8)-亚萘啶基、-CH(R8)-亚噌啉基、-CH(R8)-亚喹喔啉基、-CH(R8)-亚苯基 或-CH(R8)-卤代亚苯基。 3 根据前述任一项权利要求所述的化合物，其中A2是
8. 根据前述任一项权利要求所述的化合物，其中X1是-0-或-NH-。
9. 根据前述任一项权利要求所述的化合物，其中R1和R2,与它们俩都连接的碳合在一 起时，形成-C( = 0)_。
10. 根据前述任一项权利要求所述的化合物，其中R3是H。
11. 根据前述任一项权利要求所述的化合物，其中1?63是1且1?613是11或（Ci-C；)烷基， 或R6iPR6b-起形成具有通式（a)的螺环。
12. 根据前述任一项权利要求所述的化合物，其中RlPR6b形成
13. 根据前述任一项权利要求所述的化合物，其中R3是H;R53是H;R513是H、（CrQ)烷 基、羟基（CrC8)烷基、（C2-C8)烯基、（C2-C8)炔基、叠氮基（CrC8)烷基、芳基、环烷基、芳基 (CrC4)烷基、环烷基（CrC4)烷基、杂环烷基（CrC4)烷基或芳基杂环烷基（CrC4)烷基；R6a 是H;和俨是H、（C烷基或羟基（CfC；)烷基。
14. 根据前述任一项权利要求所述的化合物，其中X1是-0-或-NH- ;R1和R2,与它们俩 都连接的碳合在一起时，形成_C( = 0) - ;R3是H;R43是H;R413是甲基；R&是H和R5b是异丙 基、丙烯基或丙炔基，和R8是甲基。
15. 根据前述任一项权利要求所述的化合物，所述化合物是通式II的化合物：
或其药物学上可接受的盐、同位素、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、酯 或前药，其中： A2是-CH(R8)-亚芳基、-CH(R8)-杂亚芳基、-CH(R8)-杂环亚烷基、-CH(R8)-环亚烷基 或环亚烷基；
X1 是键、_0_、_NH、-N(CH3)_ R3是H或（C「C4)烷基； 广和^独立地是H、（C「C8)烷基、芳基、芳基（C「C4)烷基、杂环烷基、杂环烷基（CrC4) 烷基、环烷基或环烷基（Ci-C；)烷基，其中R45PR4b中的每一个可选被一个或多个选自由氰 基、（Q-Q)烷氧基、-COOl-CWO-^-Q)烷基、卤素、羟基、氨基、单（Q-Q)烷基氨基、二 (CrC8)烷基氨基、-C(0)-单（CrC8)烷基氨基、-C(0)-二（CrC8)烷基氨基、-c(o)-杂环烷 基、杂环烷基、芳基和杂芳基组成的组的取代基取代，其中每个取代基可选被一个或多个卤 素、杂环烷基或芳基取代； R5是（C「C8)烷基、（C2-C8)烯基、（C2-C8)炔基、（Q-Q)烷氧基、芳基、杂环烷基、环烷基、 芳基（Ci-C；)烷基、环烷基（Ci-C；)烷基或杂环烷基（Ci-C；)烷基，其中R5可选被一个或多个 选自_N3、氰基、-COOH、卤素、羟基、氨基、单-(Q-Q)烷基氨基、二（Q-Q)烷基氨基、芳基和 杂芳基的取代基取代， ?和^独