一种生产2-氯烟酸的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及农药和医药中间体的工业生产领域，尤其是涉及一种生产2-氯烟酸 的方法。
【背景技术】
[0002] 2-氯烟酸是一种用途广泛的吡啶类农药和医药中间体。在农药上2-氯烟酸主要 用来合成除草剂烟嘧磺隆、吡氟草胺和杀菌剂啶酰菌胺等，这些都是新型高效的农药品种， 对环境友好，在国内外市场已成为了主导品种。在医药上2-氯烟酸主要用来合成抗艾滋病 药物奈韦拉平、抗抑郁药物米氮平、非留体消炎镇痛药尼氟灭酸、烟甲灭酸等。
[0003]目前文献和专利报道合成2-氯烟酸的合成工艺有以下几种：
[0004] 1.专利US408145中报道以3-氰基吡啶或烟酸为原料，生成氮氧化物，经氯化和水 解，得到2-氯烟酸。该路线是目前国内生产2-氯烟酸的主流路线。然而工艺过程中需大 量使用三氯氧磷和三乙胺，从而产生大量难于处理的的含磷、含氮废水，同时有毒的强酸废 气也带来了极大的环境危害。
[0005] 2.专利JP28076863中报道氰基乙酸乙酯与四甲氧基丙烷进缩合、环合和水解反 应得2-氯烟酸。该路线步骤少，产品收率和纯度都很高，但四甲氧基丙烷价格昂贵，原料成 本过高。
[0006] 3.专利US5493028中报道氰基乙酸乙酯先氯化，再与丙烯醛Michael加成，然后环 化和水解得2-氯烟酸。该路线原料易得，价格低廉，但需要使用丙烯醛、三氯化磷等剧毒危 险品，收率也不高，环境危害性较大。
[0007] 4.专利DE3840954中报道氰基乙酸乙酯与3-二甲胺基丙烯醛经脑文格 (Knoevenagel)缩合、环化和水解得2-氯烟酸。中间体3-二甲胺基丙烯醒可由DMF与乙烯 基烷基醚在三氯氧磷、草酰氯、光气和固体光气等的作用下合成。该路线选择性好，收率高， 反应条件温和，适宜工业化研发。然而，该路线仍使用三氯氧磷等毒性加大的氯化剂，以及 会副产等摩尔二甲胺，均对环境存在较大危害。
【发明内容】
[0008]本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种操作无苛刻条 件，工艺简单且环境友好的生产2-氯烟酸的方法。
[0009]本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
[0010] 一种生产2-氯烟酸的方法，将丙炔醇和二异丙胺经催化氧化得到二异丙胺基丙 烯醛，再与氰基乙酸乙酯反应生成2-氰基-5-二异丙胺基-2,4-戊二烯酸乙酯，通入干燥 氯化氢，将得到2-氯烟酸乙酯经碱性水解，酸化后得到2-氯烟酸，具体采用以下步骤： [0011] 1)丙炔醇和二异丙胺按摩尔比为1 : 1混合溶解于甲苯中，加入二氧化锰作为催 化剂，通入空气或氧气，于30-1KTC和0. 5-2Mpa下，反应8-20小时，过滤除去催化剂，滤液 脱溶得到二异丙胺基丙烯醛；
[0012] 2)二异丙胺基丙烯醛溶于甲苯后，加入氰基乙酸酯和催化剂，二异丙胺基丙烯醛 与氰基乙酸酯的摩尔比为1 : 0.9-1. 5回流6-12小时，脱溶得到2-氰基-5-二异丙胺 基-2,4-戊二烯酸酯；
[0013] 3) 2-氰基-5-二异丙胺基-2,4-戊二烯酸乙酯溶解在乙醇中，通入干燥氯化氢气 体，于5-50°C和0. 8-2Mpa下反应12-36小时，脱溶后油相用甲苯溶解后水洗至pH为1-5， 减压除去甲苯再高真空蒸馏得到2-氯烟酸乙酯；
[0014] 4) 2-氯烟酸乙酯加入2N氢氧化钠，加热至回流，冷却后调节pH值至1-2,抽滤得 到白色固体即为2-氯烟酸。
[0015] 步骤1)中的反应温度优选为60-80°C。
[0016] 步骤1)中脱溶采用的溶剂包括惰性卤代烃、一级或多级醇、芳香烃或非质子性溶 齐U，优选芳香烃或一级醇。
[0017] 步骤2)中所述的催化剂为有机碱或无机碱，有机酸或无机酸，或它们的混合物。
[0018] 作为优选的实施方式，有机碱包括三乙胺、吡啶或哌啶；无机碱为碳酸钠或碳酸 钾；有机酸包括对甲苯磺酸、甲酸或乙酸；无机酸为盐酸或硫酸。
[0019] 步骤2)中脱溶采用的溶剂包括惰性卤代烃、一级或多级醇、芳香烃或非质子性溶 齐U，优选芳香经。
[0020] 步骤2)中所述的氰基乙酸酯包括氰基乙酸甲酯、氰基乙酸乙酯、氰基乙酸丙酯或 氰基乙酸丁酯，优选氰基乙酸甲酯。
[0021] 步骤3)中通入的氯化氢气体压力为0?8-2Mpa，优选I.O-L2Mpa。
[0022] 步骤3)中脱溶采用的溶剂包括惰性卤代烃、一级或多级醇、芳香烃或非质子性溶 齐U，优选一级或多级醇。
[0023] 与现有技术相比，本发明采用了丙炔醇、二异丙胺和氰基乙酸乙酯为原料，整个工 艺中第一、二和三步反应收率很高，副反应很少，因而只需在第三步反应结束后进行一次蒸 馏纯化，用纯化后的2-氯烟酸乙酯进行水解、酸化，纯的产品2-氯烟酸即析出，所有操作无 苛刻条件，操作简单且环境友好，具有显著的经济效益和社会效益。
【具体实施方式】
[0024] 下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。
[0025] 实施例1
[0026] -种生产2-氯烟酸的方法，将丙炔醇和二异丙胺经催化氧化得到二异丙胺基丙 烯醒，再与氰基乙酸乙酯发生Konevenagel反应生成2-氰基-5-二异丙胺基-2,4-戊二烯 酸乙酯，通入干燥氯化氢，将得到2-氯烟酸乙酯经碱性水解，酸化后得到2-氯烟酸，反应如 下所示：
[0027]
【主权项】
1. 一种生产2-氯烟酸的方法，其特征在于，该方法将丙炔醇和二异丙胺经催化氧化得 到二异丙胺基丙烯醛，再与氰基乙酸乙酯反应生成2-氰基-5-二异丙胺基-2,4-戊二烯酸 乙酯，通入干燥氯化氢，将得到2-氯烟酸乙酯经碱性水解，酸化后得到2-氯烟酸。
2. 根据权利要求1所述的一种生产2-氯烟酸的方法，其特征在于，该方法具体采用以 下步骤： 1) 丙炔醇和二异丙胺按摩尔比为I : 1混合溶解于甲苯中，加入二氧化锰作为催化剂， 通入空气或氧气，于30 - IKTC和0. 5-2Mpa下，反应8-20小时，过滤除去催化剂，滤液脱溶 得到二异丙胺基丙烯醛； 2) 二异丙胺基丙烯醛溶于甲苯后，加入氰基乙酸酯和催化剂，二异丙胺基丙烯醛与氰 基乙酸酯的摩尔比为1 : 0.9-1. 5回流6-12小时，脱溶得到2-氰基-5-二异丙胺基-2， 4_戊二烯酸酯； 3) 2-氰基-5-二异丙胺基-2,4-戊二烯酸乙酯溶解在乙醇中，通入干燥氯化氢气体，于 5-50°C和0. 8-2Mpa下反应12-36小时，脱溶后油相用甲苯溶解后水洗至pH为1-5,减压除 去甲苯再高真空蒸馏得到2-氯烟酸乙酯； 4) 2-氯烟酸乙酯加入2N氢氧化钠，加热至回流，冷却后调节pH值至1-2,抽滤得到白 色固体即为2-氯烟酸。
3. 根据权利要求2所述的一种生产2-氯烟酸的方法，其特征在于，步骤1)中的反应温 度优选为60- 80°C。
4. 根据权利要求2所述的一种生产2-氯烟酸的方法，其特征在于，步骤1)中脱溶采用 的溶剂包括惰性卤代烃、一级或多级醇、芳香烃或非质子性溶剂，优选芳香烃或一级醇。
5. 根据权利要求2所述的一种生产2-氯烟酸的方法，其特征在于，步骤2)中所述的催 化剂为有机碱或无机碱，有机酸或无机酸，或它们的混合物。
6. 根据权利要求5所述的一种生产2-氯烟酸的方法，其特征在于，所述的有机碱包括 三乙胺、吡啶或哌啶；无机碱为碳酸钠或碳酸钾；有机酸包括对甲苯磺酸、甲酸或乙酸；无 机酸为盐酸或硫酸。
7. 根据权利要求2所述的一种生产2-氯烟酸的方法，其特征在于，步骤2)中脱溶采用 的溶剂包括惰性卤代烃、一级或多级醇、芳香烃或非质子性溶剂，优选芳香烃。
8. 根据权利要求2所述的一种生产2-氯烟酸的方法，其特征在于，步骤2)中所述的氰 基乙酸酯包括氰基乙酸甲酯、氰基乙酸乙酯、氰基乙酸丙酯或氰基乙酸丁酯，优选氰基乙酸 甲酯。
9. 根据权利要求2所述的一种生产2-氯烟酸的方法，其特征在于，步骤3)中通入的氯 化氢气体压力为〇? 8-2Mpa，优选1.0 -L 2Mpa。
10. 根据权利要求2所述的一种生产2-氯烟酸的方法，其特征在于，步骤3)中脱溶采 用的溶剂包括惰性卤代烃、一级或多级醇、芳香烃或非质子性溶剂，优选一级或多级醇。
【专利摘要】本发明涉及一种生产2-氯烟酸的方法，将丙炔醇和二异丙胺经催化氧化得到二异丙胺基丙烯醛，再与氰基乙酸乙酯发生Konevenagel反应生成2-氰基-5-二异丙胺基-2，4-戊二烯酸乙酯，通入干燥氯化氢，将得到2-氯烟酸乙酯经碱性水解，酸化后得到2-氯烟酸。与现有技术相比，本发明采用易于采购的原料，工艺无苛刻条件，对环境友好且适合工业化生产。
【IPC分类】C07D213-803, C07D213-80
【公开号】CN104876861
【申请号】CN201410069184
【发明人】李盛林, 王海水, 卫一龙, 谢思勉, 田晓宏
【申请人】上海泰禾化工有限公司, 南通泰禾化工有限公司
【公开日】2015年9月2日
【申请日】2014年2月27日