一种二芳基吡啶衍生物及其制备方法与应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种二芳基吡啶衍生物及其制备方法与应用，属于医药技术领域。
【背景技术】
[0002] 艾滋病（AcquiredImmuneDeficiencySyndrome,AIDS)目前已经成为危 害人类生命健康的重大传染性疾病，其主要病原体是人免疫缺陷病毒1型（Human ImmunodeficiencyVirusTypel，HIV_l)。虽然高效抗逆转录疗法（HighlyActive AntiretroviralTherapy,HAART)可以显著延长患者的生存时间、改善患者的生存质量，但 是长期用药导致的耐药性、药物毒副作用以及药物费用等问题，使新型高效HIV抑制剂的 研发显得尤为迫切。HIV-I非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs)是HAART疗法的重要组成部 分，具有高效低毒、特异性强等优点。然而长期用药产生的耐药性使NNRTIs类药物迅速丧 失临床效价，因此新型、高效、低毒、广谱抗耐药性的NNRTIs的研发是目前抗HIV药物研宄 的热点之一。
[0003]二芳基喃啶（Diarylpyrimidine,DAPY)类化合物是一类典型的HIV-lNNRTIs， 对HIV-I的野生株和多种耐药突变株都有很好的抑制作用。该类化合物中依曲韦林 (Etravirine)和利匹韦林（Rilpivirine)已经上市，达匹韦林（Dapivirine，TMC120)正处 于临床研宄阶段。但该类化合物水溶性较差，口服生物利用度较低，而且存在皮瘆、过敏等 毒副作用。因此DAPY类化合物的进一步结构修饰，对发现低毒、高效、抗耐药、生物利用度 好且具有自主知识产权的新型抗HIV药物具有重大意义。
[0004]
【主权项】
1. 一种二芳基吡啶衍生物，或其药学上可接受的盐、酯或前药，结构通式I如下：
其中， 札为-CN、-CH = CHCN、CH 3、卤素、C1-J5烷基、C H烷氧基、-NH 2、-OH、-N02、-CF3、-CH = CH2、-C E CH、-C E CR'、-CH = CHR'、-CH = CHCOR'、CHO ; 馬和R 3各自独立的为卤素、CH 3、-OCH3; R4 为-η、卤素 、-no 2、-nh2、-nhr、-nhcor'、-cn、-oh、-cooh、-so3h、-conh 2、-cf3、-conhr'、 -COOR' ； 尺5为-CN、-CH = CH 2、卤素、CV6烷基、C η烷氧基、-NH 2、-OH、-CF3、-CH = CH2、-C E CH、-C E CR'、-CH = CHR'、-CH = CHCOR'、-C00H、-SO3H ; X 为 _0_、_NH_、_S _、_CH2_、_NHR_、 _CHR_ ; 其中R为CV4烃基、-NH 2、-OH、-NHR' ；R'为H或CV6烃基。
2. 如权利要求1所述的化合物，其特征在于具有以下通式I'的结构：
其中，X为〇或NH ;R4为NO 2或NH 2;R ^ R2、R3同结构通式I所述。
3. 如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于为下列结构的化合物之一：
4. 如权利要求1所述化合物的制备方法，包括如下步骤： 以取代的3-氨基吡啶（1)为起始原料，与卤素取代的芳基发生偶联反应得到关键中间 体2 ;芳基取代中间体2的卤素得到二芳基吡啶衍生物（I); 合成路线如下：
试剂及条件：（i)醋酸钯，4, 5-双（二苯基膦）-9, 9-二甲基氧杂蒽，碳酸铯，KKTC，二 氧六环；（ii)碘化亚铜，磷酸三钾，2-吡啶甲酸，二甲基亚砜，90°C或醋酸钯，4, 5-双（二苯 基膦）-9, 9-二甲基氧杂蒽，碳酸铯，100°C，二氧六环； 其中，V R2、R3、R4、R5、X的定义同上述通式I所示。
5. 如权利要求2或3所述化合物的制备方法，包括如下步骤： 以3-氨基-5-溴吡啶为起始原料，氨基酰化保护后，用发烟硝酸和浓硫酸在吡啶环的 2位硝化，碱性条件下水解掉氨基上的保护基，得到5-溴-2-硝基-3-氨基R比啶（中间体 3);中间体3与对碘苯腈利用偶联反应得到关键中间体4 ;中间体4与取代的苯酚反应得到 化合物Ia，中间体4与取代的苯胺反应得到化合物Ib ;化合物Ia的硝基还原后得到Ic ;
试剂及条件：（i)氯甲酸丙脂，碳酸氢钠，四氢呋喃；（ii)发烟硝酸，浓硫酸；（iii)氢 氧化钾，乙醇，水，90°C; (iv)醋酸钯，4, 5-双（二苯基膦）-9, 9-二甲基氧杂蒽，碳酸铯，二氧 六环，100°C; (V)碘化亚铜，磷酸三钾，2-吡啶甲酸，二甲基亚砜，90°C; (vi)醋酸钮，4, 5-双 (二苯基膦）-9, 9-二甲基氧杂蒽，碳酸铯，二氧六环，100°C ; (vii)氯化亚锡，乙醇，回流； 其中，Rp R2、R3的定义同上述通式I所示； 所述取代的苯胺为2, 4, 6-三甲基苯胺或2, 6-二甲基苯胺； 所述取代的苯酚为3, 5-二甲基-4-羟基苯甲腈、2, 4, 6-三甲基苯酚、2, 6-二溴-4-甲 基苯酚、2, 4-二甲基苯酚、2, 4-二甲氧基苯酚、4-氯-2, 6-二甲基苯酚、4-溴-2, 6-二甲基 苯酚、2, 4, 6-三氯苯酚、2, 4, 6-三溴苯酚、2, 4, 6-三氟苯酚。
6. 权利要求1-3任一项所述的二芳基吡啶衍生物在制备抗HIV-I药物中的应用。
7. -种抗HIV药物组合物，包含权利要求1-3任一项所述的化合物或其药学上可接受 的盐以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
【专利摘要】本发明涉及一种二芳基吡啶衍生物及其制备方法与应用。所述二芳基吡啶衍生物是具有通式I所示结构的化合物及其药学上可接受的盐、酯或前药。本发明还提供所述化合物的制备方法，以及含有一个或多个此类化合物的组合物在制备治疗和预防人免疫缺陷病毒(HIV)感染药物中的应用。
【IPC分类】A61K31-44, A61K31-4412, A61P31-18, C07D213-74
【公开号】CN104876860
【申请号】CN201510227645
【发明人】刘新泳, 刘照强, 展鹏
【申请人】山东大学
【公开日】2015年9月2日
【申请日】2015年5月7日