吡啶并吡嗪衍生物和它们的应用的制作方法
【专利摘要】本发明提供了新的吡啶并吡嗪化合物，其适用于在哺乳动物且特别是在人中治疗或预防由信号传导通路和/或酶介导和/或调节的生理学和/或病理生理学状态。
【专利说明】吡啶并吡嗪衍生物和它们的应用
[0001]描述【技术领域】
[0002]本发明涉及具有新的生物作用的吡啶并吡嗪衍生物，及它们用于在哺乳动物且特别是在人中治疗由信号传导通路介导和/或调节的生理学和/或病理生理学状态的应用。
现有技术
[0003]信号传导级联ras-Raf-Mek-Erk在细胞生长、细胞增殖、细胞凋亡、细胞粘着、细胞迁移和葡萄糖代谢中起关键作用。因此，经证明ras-Raf-Mek-Erk信号通路在根本上涉及疾病例如癌症、神经变性和炎性疾病的发病机制。因此这些信号级联的单个组件是用于多种疾病过程中的介入的重要的治疗攻击点(Weinstein-Oppenheimer C.R.等.2000,Chang F.等.2003，Katso R.等 2001 和 Lu Y.等 2003)。
[0004]下文首先分别描述ras-Raf-Mek-Erk信号通路的分子和生物化学特性。
[0005]多种生长因子、细胞因子和癌基因通过活化G-蛋白偶联的ras转导它们的促生长信号，所述G-蛋白偶联的ras的活化导致丝氨酸-苏氨酸激酶Raf的活化和促分裂原活化蛋白激酶激酶I和2 (MAPKK1/2或Mekl/2)的活化，并导致MAPKl和2 (也称为细胞外信号调节激酶(Erkl和2))的磷酸化和活化。与其它信号通路相比，ras-Raf-Mek-Erk信号通路结合众多原致癌基因，包括配体、酪氨酸激酶受体、G-蛋白、激酶和核转录因子。在由过量表达和突变引起的肿瘤事件中酪氨酸激酶例如EGFR(MendelSOhn J.等.，2000)经常将组成性激活信号介导至下游ras-Raf-Mek-Erk信号通路。Ras突变在30%的所有人类肿瘤中发生(Khleif S.N.等.，1999，Marshall C.，1999)，在胰腺癌中发现90%的最高发生率(Friess H.等.,1996, Sirivatanauksorn V.等.，1998)。已经在多种肿瘤中描述了 c-Raf的失调的表达和/或活化(Hoshino R.等.，1999，McPhillips F.等.,2001)。在66%的所有的人类恶性黑素瘤中、14%的所有的卵巢癌中和12%的所有的结肠癌中检测到B-Raf点突变(Davies H.等.，2002)。因此Erkl/2主要参与多种细胞过程、例如细胞生长、细胞增殖和细胞分化是不令人惊讶的(Lewis T.S.等.，1998, Chang F.等.，2003)。
[0006]此外,Raf激酶的成员还具有不依赖于Mek-Erk的抗细胞凋亡功能,其分子步骤尚未被完全描述。Askl、Bcl_2、Akt和Bagl已经被描述为不依赖Mek-Erk的Raf活性的可能的相互作用的配偶体(Chen J 等.,2001, Troppmaier J.等.,2003, Rapp U.R.等., 2004,Gotz R.等.，2005)。目前假设Mek-Erk-依赖性的和不依赖Mek-Erk-的信号转导机制二者均控制下游ras和Raf刺激物的活化。
[0007]ras-Raf-Mek-Erk信号通路的单个组件的多种抑制剂已经被公开和获得专利权。 [0008]激酶抑制剂、特别是ras-Raf-Mek-Erk和PI3K_Akt通路的领域的目前的发展状态在 H.T.Arkenau 等，2011，M.S.Chapman&J.N.Miner, 2011 和 P.Liu 等，2009 的综述中描述。这些出版物包含被公开的低分子ras-Raf-Mek-Erk-和PI3K抑制剂的详尽列表。
[0009]于2006 年获批的激酶抑制剂索拉非尼(Bay43-9006 ；W099/32111, W003/068223)显示丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸激酶例如Raf、VEGFR2/3、Flt-3、PDGFR、c-Kit和其它激酶的相对非特异性抑制模式。在血管生成-诱导的晚期肿瘤疾病(例如在肾细胞癌中)中并且在具有高B-Raf突变率的黑素瘤中该抑制剂受到重视。没有描述过Bay43-9006对PI3K-Akt信号通路中的激酶的抑制。其它的Raf-特异性抑制剂如PLX-4032和GSK2118436 (ArkenauH.T.等，2011)目前处于临床评价中。
[0010]若干Mekl/2抑制剂(AZD-6244、XL-518、GSK1120212及其它)目前在进行临床试验(MS Chapman&JN Miner, 2011的综述)。然而，既没有公开过这些Mek抑制剂与Erkl或Erk2有相互作用，也没有公开过它们具有任何PI3K-Akt信号通路抑制功能或其同时的调节。
[0011]专利说明书W02009/077766描述了作为RAF抑制剂的吡啶并[2，3_b]吡嗪类。
[0012]此外，专利说明书W02008/040820、W02008/009908 和 W02005/123733 分别描述了作为农业化学杀真菌剂和除草剂的吡啶并[2，3-b]吡嗪类。
[0013]韩国发明KR2008004646涉及抑制低氧诱导转录因子I(HIF-1)基因的表达的2-烯基氧基-3-乙炔基吡啶并[2，3-b]吡嗪衍生物和它们的药用盐。
[0014]专利说明 书W004/104002和W004/104003描述了可以在6-或7-位被脲、硫脲、脒或胍基团取代的吡啶并[2，3-b]吡嗪类。这些化合物具有成为激酶特别是酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂或调节剂的特性，并详细说明了作为药物的应用。然而，未曾描述过这些化合物作为脂质激酶调节剂的应用(单独的或与酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸激酶组合)。
[0015]此外，专利说明书W099/17759描述了吡啶并[2，3_b]吡嗪类，除了其它基团外，其在6-位具有烷基_、芳基-和杂芳基-取代的氨甲酸酯。这些化合物要被用于调节丝氨酸苏氨酸蛋白激酶。
[0016]专利说明书W005/007099描述了作为丝氨酸/苏氨酸激酶PKB抑制剂的脲-取代的吡啶并[2，3-b]吡嗪类等。具体描述了这些化合物在治疗癌症疾病中的应用。然而，没有给出具有这些生物学特性的脲-取代的吡啶并吡嗪类的具体实例。
[0017]在6-位和7-位被脲取代的吡啶并[2，3-b]吡嗪类的另外的实例在专利说明书W005/056547中给出。该专利说明书中的化合物被描述为蛋白激酶、特别是GSK-3、Syk和JAK-3的抑制剂。除其它方面之外，给出了这些化合物在治疗增殖性疾病中的应用。没有描述这些化合物作为脂质激酶调节剂的应用(单独的或与丝氨酸/苏氨酸激酶结合的)。
[0018]专利申请W004/005472除其它方面之外还描述了在6_位被氨基甲酸酯取代的吡啶并[2，3-b]吡嗪类，其作为抗菌物质抑制细菌的生长。没有述及抗肿瘤作用。
[0019]专利说明书W003/084473、W003/086394和W003/086403中描述了作为丝氨酸/苏氨酸激酶Akt的活性抑制剂的某些在苯基环具有特定的烷基吡咯烷、烷基哌啶或烷基磺酰胺类基团的二苯基喹喔啉类和吡啶并[2，3-b]吡嗪类，其还可以在6-或7-位另外地具有脲或氨基甲酸酯取代基。具体描述了这些化合物在治疗癌症疾病中的应用。没有给出该文描述的作为实施例的吡啶并[2，3-b]吡嗪类化合物的生物效应的确定的适应症。
[0020]专利说明书W003/024448描述了酰胺和丙烯酰胺-取代的吡啶并[2，3_b]吡嗪类，其还可以包含作为另外地取代基的氨基甲酸酯，且可以用作用于治疗细胞增殖疾病的组蛋白脱乙酰酶抑制剂。
[0021]出版物(S.Laufer, J.Med.Chem.2010，53 (3)，1128-1137)描述了作为新的 ρ38α促分裂原活化蛋白激酶抑制剂的先导化合物的吡啶基吡啶并吡嗪类。
[0022]在另一个出版物(M.R.Dobler, Pest Management Science，2010，66 (2)，178-185)中描述了作为微管蛋白聚合促进剂的吡啶并[2，3-b]吡嗪类。
[0023]在出版物(Temple C.等.1990)中作为一个实例描述了 6_乙基氨基甲酸酯-取代的吡啶并[2，3-b]吡嗪衍生物的合成。抗肿瘤作用没有被公开或没有变得显而易见。
[0024]R.D.Elliott的出版物(J.0rg.Chem.1968)中描述了 6_乙基氨基甲酸酯-取代的吡啶并[2，3-b]吡嗪的另外的衍生物的合成。没有描述或公开这些化合物的生物效应。
[0025]C.Temple的出版物(1968)中描述了作为潜在的抗疟药的6_乙基氨基甲酸酯-取代的吡啶并[2，3-b]吡嗪类的合成和研究。抗肿瘤作用没有被公开或没有变得显而易见。
[0026]若干PI3K抑制剂(NVP-Bez-235、⑶C-0941、XL-147及其他)进行临床试验(由Maira S.M.，等，2010 综述)。
[0027]发明描述
[0028]本发明的目的是提供可以用于在哺乳动物、特别是人中治疗或预防生理学和/或病理生理学状态的新化合物，所述生理学和/或病理生理学状态由ras-Raf-Mek-Erk信号传导通路介导。
[0029]本发明的目的在一个方面通过制备通式(I)的化合物而令人惊讶地实现
[0030]
【权利要求】
1.通式(I)的化合物及其生理学耐受的盐、其外消旋物形式、其纯的对映异构体和/或非对映异构体形式或这些对映异构体和/或非对映异构体的混合物的形式或其互变异构体形式在制备药物中的应用:
2.根据权利要求1的应用，其中烷基选自:“甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、2-己基、正辛基、乙烯基(乙烯基)、乙炔基、丙烯基(_CH2CH=CH2 ;-CH=CH-CH3、-C(=CH2)-CH3)、丙炔基(-CH2-C = CH,-C = C-CH3)、丁烯基、丁炔基、戊烯基、戊炔基、己烯基、己炔基、庚烯基、庚炔基、辛烯基、辛炔基”。
3.根据权利要求1至2中任意一项的应用，其中所述杂环基选自:“四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基”。
4.根据权利要求1至3中任意一项的应用，其中所述杂芳基选自:“吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、2，3- 二氮杂萘基、吲哚基、吲唑基、中氮茚基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、咔唑基、吩嗪基、吩噻嗪基、吖啶基”。
5.根据权利要求1至4中任意一项的应用，其中所述化合物选自:化合物90:1-[3-(4-{2-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基苯基)_吡淀并[2, 3-b]批嗪-6-基]-3-(4-苯基-丁基)_脲
6.根据权利要求1至5中任意一项的应用，其中所述治疗或预防由ras-Raf-Mek-Erk信号传导通路的调节实现。
7.根据权利要求1至6中任意一项的应用,其中所述ras-Raf-Mek-Erk信号传导通路的调节由一种或多种选自以下的酶的调节实现:“酪氨酸激酶、丝氨酸/苏氨酸激酶、受体酪氨酸激酶、细胞质酪氨酸激酶、细胞质丝氨酸/苏氨酸激酶”。
8.根据权利要求7的应用，其中所述酶选自:“Erk、Erkl、Erk2”。
9.根据权利要求1至8中任意一项的应用，其中调节一种或多种酶。
10.根据权利要求1至9中任意一项的应用，其中所述调节为抑制。
11.根据权利要求1至5中任意一项的应用，其中至少一种化合物选自:“化合物90、`91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、`104、105、106、107、108、109、110、111、`I12、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、`123、124、125、126、127、128、129、130、`131、132、133、134、135、137、138、139、140、141、142、`144、145、146、147、148、149、150、151、`152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、`163、164、165、166、167、168、169、170、`171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、`182、183、184、185、186、187、188、189、`194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、`205、206、207、208 和 / 或化合物 209”，其可以高选择性地发挥作用或者对ras-Raf-Mek-Erk信号传导通路或它们的酶具有调节或抑制作用，且多重作用机制和治疗方法可以使用该信号通路或酶。
12.根据权利要求1至11中的任意一项的应用，其中所述生理学和/或病理生理学状态选自:“恶性肿瘤、良性肿瘤、炎性疾病、炎症、疼痛、风湿性疾病、关节炎疾病、HIV感染、神经病学上的或神经变性疾病、风湿病、关节炎、AIDS、ARC(艾滋病相关症侯群)、卡波西肉瘤、源自脑和/或神经系统和/或脑膜的肿瘤、痴呆、阿尔茨海默病、过度增殖性疾病、银屑病、子宫内膜异位症、瘢痕形成、良性前列腺增生(BPH)、免疫系统疾病、自身免疫性疾病、免疫缺陷病、结肠肿瘤、胃肿瘤、肠肿瘤、肺肿瘤、胰肿瘤、卵巢肿瘤、前列腺肿瘤、白血病、黑素瘤、肝肿瘤、肾肿瘤、头部肿瘤、喉肿瘤、神经胶质瘤、乳腺肿瘤、子宫癌、子宫内膜癌、子宫宫颈癌、脑肿瘤、腺棘皮癌、膀胱癌、胃肿瘤、结肠直肠肿瘤、食道癌、妇科肿瘤、卵巢肿瘤、甲状腺癌、淋巴瘤、慢性白血病、急性白血病、再狭窄、糖尿病、糖尿病性肾病、纤维变性疾病、囊性纤维化、恶性肾硬化、血栓性微血管病综合征、器官移植排斥、肾小球病、代谢病、实体/固定肿瘤、风湿性关节炎、糖尿病性视网膜病、哮喘、变态反应、变态反应性疾病、慢性阻塞性肺疾病、炎症性肠病、纤维变性、动脉粥样硬化、心脏疾病、心血管疾病、心肌疾病、血管疾病、血管生成性疾病、肾疾病、鼻炎、格雷夫斯病、局灶性缺血、心力衰竭、缺血、心脏肥大、肾衰竭、心肌细胞功能障碍、高血压、血管收缩、中风、过敏性休克、血小板凝集、骨骼肌萎缩、肥胖症、超重、葡萄糖稳态、充血性心功能不全、咽痛、心脏病发作、心脏梗塞、高血糖、低血糖、高血压病”。
13.根据权利要求1至12中任意一项的应用，其中所述药物包含至少一种另外的药理活性物质。
14.根据权利要求1至12中任意一项的应用，其中将所述药物在用放射疗法和/或手术治疗前和/或治疗期间和/或治疗后施用。
15.根据权利要求13的应用，其中所述另外的药理活性物质选自:“DNA拓扑异构酶I和/或II抑制剂、DNA嵌入剂、烧化剂、微管去稳定剂(microtubuli destabilisers)、激素和/或生长因子受体激动剂和/或拮抗剂、针对生长因子和它们的受体的抗体、激酶抑制剂、烷基磷脂、抗代谢物”，其中所述另外的药理活性物质选自:“天冬酰胺酶、博来霉素、卡钼、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺钼、左旋门冬酰胺酶、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、更生霉素、柔红霉素、多柔比星(阿霉素)、表柔比星、依托泊苷、5-氟尿嘧啶、六甲氰胺、羟基脲、异环磷酰胺、伊立替康、亚叶酸、洛莫司汀、氮芥、6-巯嘌呤、美司钠、甲氨蝶呤、丝裂霉素C、米托蒽醌、泼尼松龙、泼尼松、丙卡巴肼、雷洛昔芬、链佐星、他莫昔芬、硫鸟嘌呤、拓扑替康、长春碱、长春新碱、长春地辛、氨鲁米特、L-天冬酰胺酶、硫唑嘌呤、5-氮杂胞苷克拉屈滨、白消安、己烯雌酚、2’，2’ - 二氟脱氧胞苷、多西他赛、红羟基壬基腺嘌呤、炔雌醇、5-氟脱氧尿苷、5-氟脱氧尿苷一磷酸、磷酸氟达拉滨、氟羟甲睾酮、氟他胺、己酸羟孕酮、伊达比星、干扰素、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、美法仑、米托坦、紫杉醇、奥沙利钼、喷司他丁、N-膦酰乙酰基-L-天冬氨酸(PALA)、普卡霉素、司莫司汀、替尼泊苷、丙酸睾酮、噻替哌、三甲基三聚氰胺、尿苷、长春瑞宾、埃坡霉素、吉西他滨、泰索帝、BCNU、CCNU、DTIC、5-氟尿嘧啶、赫赛汀、阿瓦斯丁、爱必妥、索拉非尼、格列卫、易瑞沙、它赛瓦、雷帕霉素、哌立福辛、米替福新、依地福新、放线菌素D”。
16.吡啶并吡嗪，其选自:“化合物90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、.122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、137、138、139、140、141、.142、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、.161、.162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、.181、182、183、184、185、186、187、188、189、194、195、196、197 和 / 或化合物 198、198、199、.200、201、202、203、204、205、206、207、208和/或化合物209”，其生理学耐受的盐、其外消旋物形式、其纯的对映异构体和/或非对映异构体形式或这些对映异构体和/或非对映异构体的混合物的形式或其互变异构体形式。
17.包含药理活性量的至少一种根据权利要求16的化合物的药物组合物，其用于治疗或预防可以通过选自ras-Raf-Mek-Erk信号传导通路和PI3K_Akt信号传导通路的一种或多种信号传导通路的调节来治疗的生理学和/或病理生理学状态，其中所述生理学和/或病理生理学状态选自:“恶性肿瘤、良性肿瘤、炎性疾病、炎症、疼痛、风湿性疾病、关节炎疾病、HIV感染、神经病学上的或神经变性疾病、风湿病、关节炎、AIDS、ARC(艾滋病相关症侯群)、卡波西肉瘤、源自脑和/或神经系统和/或脑膜的肿瘤、痴呆、阿尔茨海默病、过度增殖性疾病、银屑病、子宫内膜异位症、瘢痕形成、良性前列腺增生(BPH)、免疫系统疾病、自身免疫性疾病、免疫缺陷病、结肠肿瘤、胃肿瘤、肠肿瘤、肺肿瘤、胰肿瘤、卵巢肿瘤、前列腺肿瘤、白血病、黑素瘤、肝肿瘤、肾肿瘤、头部肿瘤、喉肿瘤、神经胶质瘤、乳腺肿瘤、子宫癌、子宫内膜癌、子宫宫颈癌、脑肿瘤、腺棘皮癌、膀胱癌、胃肿瘤、结肠直肠肿瘤、食道癌、妇科肿瘤、卵巢肿瘤、甲状腺癌、淋巴瘤、慢性白血病、急性白血病、再狭窄、糖尿病、糖尿病性肾病、纤维变性疾病、囊性纤维化、恶性肾硬化、血栓性微血管病综合征 、器官移植排斥、肾小球病、代谢病、实体/固定肿瘤、风湿性关节炎、糖尿病性视网膜病、哮喘、变态反应、变态反应性疾病、慢性阻塞性肺疾病、炎症性肠病、纤维变性、动脉粥样硬化、心脏疾病、心血管疾病、心肌疾病、血管疾病、血管生成性疾病、肾疾病、鼻炎、格雷夫斯病、局灶性缺血、心力衰竭、缺血、心脏肥大、肾衰竭、心肌细胞功能障碍、高血压、血管收缩、中风、过敏性休克、血小板凝集、骨骼肌萎缩、肥胖症、超重、葡萄糖稳态、充血性心功能不全、咽痛、心脏病发作、心脏梗塞、高血糖、低血糖、高血压病”。
18.药物组合物，其包含药理活性量的至少一种根据权利要求16的化合物。
19.根据权利要求18的药物组合物，其中所述活性物质以每kg患者体重0.0Olmg至IOOmg的单位剂量存在。
20.根据权利要求18或19中任意一项的药物组合物，其中所述组合物还包含至少一种药学可相容的赋形剂和/或辅助剂。
21.根据权利要求18至20中任意一项的药物组合物，其中所述组合物包含至少一种另外的药理活性物质。
22.根据权利要求21的药物组合物，其中所述另外的药理活性物质选自:“DNA拓扑异构酶I和/或II抑制剂、DNA嵌入剂、烷化剂、微管去稳定剂、激素和/或生长因子受体激动剂和/或拮抗剂、针对生长因子和它们的受体的抗体、激酶抑制剂、烷基磷脂、抗代谢物”，其选自:“天冬酰胺酶、博来霉素、卡钼、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺钼、左旋门冬酰胺酶、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、更生霉素、柔红霉素、多柔比星(阿霉素)、表柔比星、依托泊苷、5-氟尿嘧啶、六甲氰胺、羟基脲、异环磷酰胺、伊立替康、亚叶酸、洛莫司汀、氮芥、6-巯嘌呤、美司钠、甲氨蝶呤、丝裂霉素C、米托蒽醌、泼尼松龙、泼尼松、丙卡巴肼、雷洛昔芬、链佐星、他莫昔芬、硫鸟嘌呤、拓扑替康、长春碱、长春新碱、长春地辛、氨鲁米特、L-天冬酰胺酶、硫唑嘌呤、5-氮杂胞苷克拉屈滨、白消安、己烯雌酚、2’，2’ - 二氟脱氧胞苷、多西他赛、红羟基壬基腺嘌呤、炔雌醇、5-氟脱氧尿苷、5-氟脱氧尿苷一磷酸、磷酸氟达拉滨、氟羟甲睾酮、氟他胺、己酸羟孕酮、伊达比星、干扰素、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、美法仑、米托坦、紫杉醇、奥沙利钼、喷司他丁、N-膦酰乙酰基-L-天冬氨酸(PALA)、普卡霉素、司莫司汀、替尼泊苷、丙酸睾酮、噻替哌、三甲基三聚氰胺、尿苷、长春瑞宾、埃坡霉素、吉西他滨、泰索帝、BCNU、CCNU、DTIC、5-氟尿嘧啶、赫赛汀、阿瓦斯丁、爱必妥、索拉非尼、格列卫、易瑞沙、它赛瓦、雷帕霉素、哌立福辛、米替福新、依地福新、放线菌素D”。
23.药盒，其包含药理活性量的至少一种根据权利要求16的化合物和药理活性量的至少一种根据权利要求21至22中任意一项的另外的药理活性物质。
【文档编号】A61K31/4985GK103826636SQ201280019613
【公开日】2014年5月28日 申请日期:2012年4月4日 优先权日:2011年4月6日
【发明者】M·格拉齐, I·塞佩尔特, L·布鲁曼斯坦, G·穆勒, E·京特, T·舒斯特, M·特伊菲尔 申请人:阿特纳赞塔里斯有限公司