专利名称：针对氨基吡啶应用的组合物和方法
针对氨基吡啶应用的组合物和方法交叉引用本申请要求共同待审的的下述申请的优先权于2009年2月11日递交的美国临 时申请号61/151，679 ；于2009年11月9日递交的美国临时申请号61/259，563 ；于2009年 12月11日递交的美国临时申请号61/285，872;于2009年12月22日递交的美国临时申请 号61/288，953;以及于2010年1月28日递交的美国临时申请号61/299，259。以上每个申 请的全部内容针对任何目的通过弓I用被并入本文。政府利益不适用。联合研究协议的各方不适用。通过引用以光盘提交的材料并入不适用。
背景技术：
1.发明领域不适用2.相关领域描述不适用
发明内容
本发明的实施方案涉及应用4-氨基吡啶来治疗多发性硬化症及其症状的方法。 这样的实施方案包括以下在长时期内在患者中有效地治疗多发性硬化症的方法包括在一段延长的时期内 向所述患者给予治疗有效量的4-氨基吡啶。在另一个实施方案中，在患者中持久地治疗 多发性硬化症的方法包括在延长的时期内向所述患者给予治疗有效量的4-氨基吡啶。在 另一个实施方案中，方法中所述延长的时期是至少或大于10、11、12、13、14、15、16、17、18、 19、20、21 或 22 周;3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17 或 18 个月；或者 1、2、3、4、 5、6或大于5年。在另一个实施方案中，针对在患者中多发性硬化症的病症的改善的维持， 所述方法包括在给予4-氨基吡啶的过程中，在预先在所述患者中实现多发性硬化症的症 状的改善后，向所述患者给予治疗有效量的4-氨基吡啶。在另一个实施方案中，在患有多 发性硬化症的患者中针对维持改善的步行能力的方法，包括在延长的时期内向所述患者给 予治疗有效量的4-氨基吡啶。在另一个实施方案中，针对实现患者中步行速度的持续改善 的方法，包括在延长的时期内连续向所述患者给予治疗有效量的4-氨基吡啶。在另一个实 施方案中，方法中所述4-氨基吡啶的治疗有效量是每天两次的持续释放组合物中的10毫 克。在另一个实施方案中，方法中所述治疗有效量的4-氨基吡啶达到至少或大于11、12、 13、14、15、16、17、18、19或20ng/mL的Cminss。在另一个实施方案中，方法中所述治疗有效量 的4-氨基吡啶达到至少或大于11、12、13、14、15、16、17、18、19或20ng/mL的平均Cminss。在 一个实施方案中，一定量的药物被给于(give)单独的患者(即药剂量)，其中药剂量相当于 在被给予标准或基准群体时获得至少或大于11、12、13、14、15、16、17、18、19或20ng/mL的 平均Cminss的量。在基准群体中的体液或组织水平(即Cminss、(；axss和Cavss)可以被称作标准 值。在另一个实施方案中，方法中所述治疗有效量的4-氨基吡啶达到在约13到15ng/mL范围内的Cminss。在另一实施方案中，方法中所述治疗有效量的4-氨基吡啶达到在20ng/mL 范围内的Cminss。在某些实施方案中，在20ng/mL范围内的Cminss达到约20ng/mL的Cminss。在 另一个实施方案中，方法中所述治疗有效量的4-氨基吡啶达到约20ng/mL的Cminss ；在某些 实施方案中，约 20ng/mL 的 Cminss 包括从 11、12、13、14、15、16、17、18、19 或 20ng/mL 的下限 值，和20、21、22、23、24、25、26或27ng/mL的上限值。在另一个实施方案中，基本上如本文 描述的组合物。在另一个实施方案中，基本上如本文描述的方法。在另一个实施方案中，基 本上如本文描述的提高的步行能力。在另一个实施方案中，基本上如本文描述的治疗多发 性硬化症的所述症状的方法。在替换的实施方案中，具有在患者中治疗多发性硬化症的方法，包括向所述患者 给予治疗有效量的4-氨基吡唳，由此获得在12到20ng/mL范围内的Cminss。在另一个实施 方案中，方法中所述治疗有效量的4-氨基吡啶达到在20ng/mL范围内的Cminss。在某些实施 方案中，在20ng/mL范围内的Cminss达到约20ng/mL的Cminss。在另一个实施方案中，方法中 所述治疗有效量的4-氨基吡啶达到约20ng/mL的Cminss ；在某些实施方案中，约20ng/mL的 Cminss 包括从 11、12、13、14、15、16、17、18、19 或 20ng/mL 的下限值，和 20、21、22、23、24、25、 26或27ng/mL的上限值。在另一个实施方案中，用于在患者中治疗多发性硬化症的方法，包 括向所述患者给予治疗有效量的4-氨基吡啶，由此获得至少或大于11、12、13、14、15、16、 17、18、19或201^/!^的(；-3。在另一个实施方案中，用于在患者中治疗多发性硬化症的方 法，包括向所述患者给予治疗有效量的4-氨基吡啶，由此获得在至少12ng/mL到15ng/mL 范围内的Cminss。在另一个实施方案中，用于在患者中治疗多发性硬化症的方法，包括向所述 患者给予治疗有效量的4-氨基吡啶，由此获得在至少13ng/mL到15ng/mL范围内的Cminss。 在另一个实施方案中，方法中所述治疗有效量的4-氨基吡啶是被每天一次、每天两次或每 天三次地给予。在另一个实施方案中，方法中所述治疗有效量的4-氨基吡啶是每天两次的 持续释放组合物中的10毫克。在另一实施方案中，方法中所述治疗有效量的4-氨基吡啶 达到至少或大于11、12、13、14、15、16、17、18、19或20ng/mL的平均Cminss。在一个实施方案 中，一定量的药物被给于单独的患者(即药剂量)，其中药剂量相当于在给予标准或基准群 体时获得至少或大于11、12、13、14、15、16、17、18、19或20叫/11^的平均Cminss的量；基准群 体中的血浆水平(即Cminss、C_ss和Cavss)可以被称作标准值。在另一个实施方案中，基本上如本文描述的组合物。在另一个实施方案中，基本上 如本文描述的方法。在另一实施方案中，基本上如本文描述的提高的步行能力。在另一个 实施方案中，基本上如本文描述的治疗多发性硬化症的所述症状的方法。
下面的附图形成本说明书的一部分，并被包含来以更详细地展示本公开的某些方 面。通过参考这些附图中的一个并与本文呈现的特定实施方案的详细描述结合，本发明可 以被更好的理解。本专利的文件中可以包括至少一个彩色制作的照片或附图。当要求并支 付必需的费用时，专利和商标处可提供本专利的带有彩色的一个或多个附图或一个或多个 照片的副本。为了对本发明的本质和优点的更加全面的理解，应当参考与所述附图联系的下列 详细描述，其中
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图1是表示治疗访问数的柱状图，在所述治疗访问，受试者在计时25英尺步行 (timed25 foot walk)中比所有的五个非治疗访问表现出更快的步行速度。图2是依据研究天的平均步行速度(ft/sec)的曲线图(实测案例，ITT群体)。图3是在12周稳定剂量时期内平均步行速度百分比变化的柱状图(实测案例， ITT群体)。图4是依据治疗组的方案规定响应者(在所述12周稳定剂量时期期间步行速度 平均变化至少20%的受试者)的百分比柱状图(实测案例，ITT群体)。图5是依据研究天的LEMMT的图(实测案例，ITT群体)。图6是LEMMT在所述12周稳定剂量时期期间的变化的柱状图(实测案例，ITT群 体)。图7是根据本发明的响应者分析的依据治疗组(ITT群体)的事后响应者百分比 的柱状图。图8是根据本发明的响应者分析的针对安慰剂受试者相对于4-氨基吡啶汇总的 受试者(ITT群体)的响应者百分比的柱状图。图9是使用主观量表的所述事后响应者变量的验证的柱状图(实测案例，ITT群 体)。图10是依据响应者分析分组的在每个双盲访问的步行速度的百分比变化的图 (实测案例，ITT群体)。图11是依据响应者分析分组的LEMMT在每个双盲访问的变化的图(实测案例， ITT群体)。图12是依据响应者分析分组的总体Ashworth评分在每个双盲访问的变化的图 (实测案例，ITT群体)。图13显示4-氨基吡啶的有关信息。图14显示所述研究时间表和设计，以圈内数字表示研究访问。图15显示患者处置的CONSORT图解。图16显示A)在安慰剂和4-氨基吡啶治疗的患者中计时步行响应率(F-SR)。B) 依据响应者分析组(ITT群体)，在随机分配后的每次访问的步行速度从基线的百分比变 化。所述4-氨基吡啶治疗的计时步行响应者在治疗过程中显示出持续的进展，所述进展在 所述两周随访访问(F-U)时逆转。F-SR=氨吡啶-SR(4-氨基吡啶-SR) ；TW =计时步行。图 17 主要效力变量(Primary Efficacy Variable)在研究 MS-F202、MS-F203、 MS-F204和汇总的(Pooled)之中计时步行响应者的百分比(实测案例，ITT群体)。注意1 在双盲治疗时期期间，至少在三次访问(从可能总共四次访问当中)，当与治疗前的四次访 问和治疗后两周的访问中的任一最大速度相比，具有更快步行速度的患者被定义为计时步 行响应者。注意2 针对每个研究，所述治疗p-值是从逻辑回归模型(logistic regression model)获得，针对中心控制。在汇总模型中，研究被作为因素包含。图18 所述主要效力变量的临床意义在研究MS-F202、MS-F203、MS-F204和汇总 的之中，在MSWS-12衡量中从基线的平均变化(实测案例，ITT群体)。注意1 在MS-F202 中，一个ITT计时步行非响应者没有双盲MSWS-12评价。注意2 在MSWS-12衡量上负向的 变化(残疾)是患者改善的表征。注意3:所述MSWS-12将所述12-单独的残疾问题(1 =一点也无，至5 =极度地)的总和转变为0-100的数值范围(scale)。图 19 针对研究 MS-F202、MS-F203、MS-F204 和汇总的在 MSWS-12 均值(Means)的 百分比改进(实测案例，ITT群体)。缩略语FNR = “4-氨基吡啶-SR-计时步行非响应 者”;FR =“4-氨基吡啶-SR-计时步行响应者”。描述性统计学所述百分比改善均值是针 对每个组，是用从基线组均值的变化除以基线组均值来计算并以百分比表示的。所述从基 线的变化是基于双盲平均值。* :P"值相对于4-氨基吡啶-SR-计时步行非响应者；基于在 MSWS-12中从基线的平均变化。注意在MS-F202中，一个ITT安慰剂患者没有双盲MSWS-12 评价。图20 依据治疗组在研究MS-F202、MS-F203、MS-F204和汇总的之中，在双盲治疗 时期，具步行速度从基线积累的平均百分比增长(Accruing Average Percent Increase) 的患者百分比(实测案例，ITT群体)。图21 在研究MS-F202、MS-F203、MS-F204和汇总的之中，在双盲结束点步行速度 从基线的变化(英尺/秒)(实测案例，ITT群体)。缩略语FNR = 4-氨基吡啶-SR-计时步 行非响应者；FR = 4-氨基吡啶-SR-计时步行响应者。* :p-值相对于4-氨基吡啶-SR-计 时步行响应者组。注意针对分析的目的，针对MS-F204的双盲结束点是访问6(第56天)。 双盲访问7(第63天)主要是用来从正常的12小时给药间隔获得效力和药物血浆浓度的 数据。这样，这次访问(访问7)不是主要效力标准的一部分。图22 跨研究MS-F202、MS-F203和MS-F204的随访的汇总的步行速度从基线的百 分比变化(实测案例，ITT群体)。针对此图的缩略语FNR =“4-氨基吡啶-SR 10mg b. i. d 计时步行非响应者” ；FR = “4-氨基吡啶-SR 10mg b. i. d计时步行响应者”。* :p_值相对 于4-氨基吡啶-SR-计时步行响应者组(注意在随访I，FNR相对于安慰剂p = 0. 017)。 注意1:只有MS-F203有第二随访。注意2(实测案例)针对每个随访，在图示中呈现的所 述治疗样本大小代表了具有针对该变量评价的ITT患者数。图23 在研究MS-F203和MS-F203EXT中，针对扩展计时步行响应者和扩展计时步 行非响应者的步行速度从基线的平均百分比变化。图24:在第八天的单独的多发性硬化症患者中的稳态PK特征，剂量标准化到 lOmgbid ；PK =药物代谢动力学。图25 :MS-F204 给药循环结束时的效力；DB =双盲治疗；*为了清楚没有显示置 信区间。图26 :MS-F204 氨吡啶(4_氨基吡啶)血浆浓度与从前次给药(previous dose) 的时间相关。图27 :MS-F204 相比于氨吡啶(4-氨基吡啶)血浆浓度，步行速度的百分比变化。图28 随着氨吡啶(4-氨基吡啶)血浆浓度的步行速度的百分比变化MS_F204 ； SEM 平均数标准误差。图29 在多发性硬化症患者中的氨吡啶(4-氨基吡啶)群体PK ；PK =药物代谢动 力学；MS-F202(10mg bid)、MS-F203、MS-F204 ；均值 +/_95% 置信区间。图30 汇总的给药循环结束时的效力评估；MS-F202 (10mg bid)、MS-F203、 MS-F204 ；FNR = “氨吡啶-SR-计时步行非响应者” ；FR = “氨吡啶-SR-计时步行响应者”。图31 步行速度随时间的变化MS-F203和MS-F203EXT(氨吡啶-SR计时步行响应者和非响应者)；FNR = “氨吡啶-SR-计时步行非响应者” ；FR = “氨吡啶-SR-计时步行响
应者”。图32 步行速度随时间的变化MS-F204和MS-F204EXT(氨吡啶-SR计时步行响 应者和非响应者)；DB =双盲治疗；FNR = “氨吡啶-SR-计时步行非响应者” ；FR = “氨吡 啶-SR-计时步行响应者”。图33 在研究MS-F202EXT中，依据扩展计时步行响应者组的累积扩展患者保留 (Cumulative Extension Patient Retention)；注意NR表明未达到中值。事件表明不连 续或完成治疗。图34 在研究MS-F203EXT中，依据扩展计时步行响应者组的累积扩展患者保留； NR表明未达到中值。事件表明不连续或完成治疗。图35 在研究MS-F204EXT中，依据扩展计时步行响应者组的累积扩展患者保留； NR表明未达到中值。事件表明不连续或完成治疗。图36 在研究MS-F202/MS-F202EXT中，依据扩展计时步行响应者组的步行速度从 基线的平均百分比变化。在研究MS-F202中，访问3、5、6和10是仅有的安全访问；未进行 效力的评价；在研究MS-F202EXT中，排程的访问是访问4 = 14周；访问6 = 26周；访问 8 = 38周；访问10 = 50周；访问12 = 62周；访问14 = 74周。图37 在研究MS-F202/MS-F202EXT中，依据源研究(parent study) /扩展研究响 应者状况，针对随机分配至氨吡啶(4-氨基吡啶)的患者的步行速度在每次访问从基线的 平均百分比变化。在MS-F202研究中，访问3、5、6和10是仅有的安全访问；未进行效力的 评价；在研究MS-F202EXT中，排程的访问是访问4 = 14周；访问6 = 26周；访问8 = 38 周；访问10 = 50周；访问12 = 62周；访问14 = 74周。图38 依据源研究MS-F202中的安慰剂治疗的和扩展研究F202EXT中的扩展计时 步行响应者间的关系的步行速度从基线的平均百分比变化。在MS-F202研究中，访问3、5、 6和10是仅有的安全访问；未进行效力的评价；在研究MS-F202EXT中，定期的访问是访问 4 = 14周；访问6 = 26周；访问8 = 38周；访问10 = 50周；访问12 = 62周；访问14 = 74周。图39 在研究MS-F203/MS-F203EXT中，依据扩展计时步行响应者组的步行速度从 基线的平均百分比变化。在研究MS-F203EXT中，排程的访问是访问1 = 2周；访问2 = 14周；访问3 = 26周；访问4 = 52周；访问5 = 78周；访问6 = 104周。图40 在研究MS-F203/MS-F203EXT中，依据源研究/扩展研究响应者状况，针对 随机分配至氨吡啶(4-氨基吡啶)的患者的步行速度在每次访问从基线的平均百分比变 化。在研究MS-F203EXT中，排程的访问是访问1 = 2周；访问2 = 14周；访问3 = 26周； 访问4 = 52周；访问5 = 78周；访问6 = 104周。图41 依据源研究MS-F203中的安慰剂治疗的和扩展研究F203EXT中的扩展计时 步行响应者间的关系的步行速度从基线的平均百分比变化。在研究MS-F203EXT中，排程的 访问是访问1 = 2周；访问2 = 14周；访问3 = 26周；访问4 = 52周；访问5 = 78周； 访问6 = 104周。图42 在研究MS-F204/MS-F204EXT中，依据扩展计时步行响应者组的步行速度从 基线的平均百分比变化。在研究MS-F204EXT中，排程的访问是访问1 = 2周；访问2 =14周；访问3 = 26周；访问4 = 52周。图43 在研究MS-F204/MS-F204EXT中，依据源研究/扩展研究响应者状况，针对 随机于氨吡啶的患者的步行速度在每次访问从基线的平均百分比变化。在研究MS-F204EXT 中，排程的访问是访问1 = 2周；访问2 = 14周；访问3 = 26周；访问4 = 52周。图44 依据源研究MS-F204中的安慰剂治疗的和扩展研究MS-F204EXT中的扩展 计时步行响应者间的关系的步行速度从基线的平均百分比变化。在研究MS-F204EXT中，排 程的访问是访问1 = 2周；访问2 = 14周；访问3 = 26周；访问4 = 52周。图45 当依照本发明给予4-氨基吡啶时，MSWS-12的示例性成果。图46描绘了步行速度和行走等级的相互关系。图47描绘了在研究MS-F203中步行改善的维持。图48描绘了三个扩展研究(MS-F203EXT、MS-F204EXT和MS-F205EXT)中的暂时的 (interim)患者-年经历(experience)。此图显示了扩展研究的次序和截止于2008年11 月，10mg bid上的患者-年的数目。到2008年11月止，跨这些10mg bid剂量的研究的总 体暴露(exposure)逾1200患者-年。图49呈现针对具正常肾脏功能的样本患者的计算出的血浆浓度，所述正常肾脏 功能的定义是由肌酐清除率(CrCl)或大于80mL/分钟。此样本患者为男性，并且被理解为 稍微大于典型的多发性硬化症患者。I.发明的详细描述在描述本发明的组合物和方法之前，应该理解，此发明不限于所描述的具体的过 程、组合物或方法学，因为这些可以变化。也应该理解，说明书中使用的术语是仅为了描述 特殊的形式或实施方案的目的，而并非意在限定本发明的范围，所述本发明的范围将只被 所附的权利要求限定。除非特别定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本领域的普 通技术人员的所普通理解的含义同样的含义。虽然与本文描述的方法和材料相似或等同 的任一方法和材料都可以用在本发明的实施方案的实践或测试中，但是现在描述优选的方 法、设备和材料。本文提及的所有出版物、专利申请和专利都通过引用被整体并入本文。本 文不意图被解释为承认由于在先发明而使本发明失去先于该公开的权利。在本文的说明 书、图和表中，使用了许多术语。为了提供对说明书和权利要求书清楚和一致的理解，提供 下列定义旋光异构体_非对映异构体_几何异构体_互变异构体本文中描述的化合物可 以含有非对称中心，并且因此可以作为对映异构体存在。在根据本发明的所述化合物具有 两个或多个非对称中心的情况下，它们又可以作为非对映异构体存在。本发明包含所有这 样的可能的立体异构体，如基本上完全拆分的对映异构体，其外消旋混合物，以及非对映异 构体的混合物。显示了分子式，而未显示在某些位置的确定的立体化学。本发明包括所有 具有这样的分子式的立体异构体和其药学上可接受的盐。对映异构体的成对的非对映异构 体可以通过，例如，合适溶剂的分步结晶被分离，并且由此获得的成对的对映异构体可以通 过常规手段(例如，通过使用光学活性的酸或碱作为拆分剂或上手性HPLC柱)被拆分成单 独的立体异构体。进一步地，所述通用分子式的化合物的任何对映异构体或非对映异构体 可以通过使用已知构型的光学纯起始材料或试剂的立体定向合成来获得。如本文所使用的，术语“约”的意思是加或减与其伴随使用的值的15、14、13、12、11、10%或小于10%。“约”是包含性(inclusive)的。因此，在一个约的意思是10%的实 施方案中，“约50%”的意思是在45% -55%的范围内(包括端点)。当连同治疗药物一起使用时，“给予”的意思是将治疗药物直接给予到目标组织之 内或之上或者向患者给予治疗药物，以此所述治疗药物正面地作用(affects)或巨大影响 (impacts)或影响(influences)其所靶向的组织。因此，如本文所使用的，术语“给予”，当 连同化合物一起使用时，可以包含但不限于将化合物提供到目标组织之内或之上；通过 例如静脉内注射(例如，肠胃外的)，或者口腔给予(例如，肠内的)，或者局部的(例如，透 皮给药(transdermal)、经皮给药(transcutaneous)、贴剂、栓剂)，或者吸入药剂(例如， 透粘膜的)给予，将化合物系统地提供给患者，以此所述治疗药物到达目标组织。“给予”组 合物可以通过本文所描述的各种技术完成。进一步地，“给予”是指通过患者自己或护理者 (例如医疗专业人员)给或向患者提供组合物或化合物的行为，包含患者摄入或施于患者 或类似的行为，其中所述组合物或者化合物能够发挥其作用。本文使用的术语“动物”包含，但不限于人类和非人类的脊椎动物(例如野生、家 养和饲养的动物)。本文使用的术语“改善”是指参数在期望的方向上的改变。如在本文中使用的，“改 善”也包括参数的稳定，当不稳定时所述参数恶化或向非理想方向移动。术语“抑制”包含本发明的组合物的给予，以预防症状的起始、减轻症状或消除疾 病、病况或紊乱。“局部给予”的意思是在痛苦(affliction)、紊乱或感知疼痛的位置或所述位置附 近，通过非系统路径的直接给予。对于“药物可接受的”，其意思是所述载体、稀释剂或赋形剂必须与配方的其他成 份配伍，并且对其接收者无害。术语“药物前体”指的是在体内快速转化以产生以上配方的母体化合物的化合物， 例如，通过血液中的水解作用。详细的讨论在A.C.S.专题论文集丛书14卷的“作为新颖递 送系统的药物前体”(T. Higuchi和V. Stella)和在由美国药学协会和派格蒙出版社于1987 年出版的药物设计中的生物可逆性载体(Edward B.Roche编辑)中提供，两者都通过引用 被并入本文。术语“患者”和“受试者”的意思是包括哺乳动物的动物，以及在一个实施方案中 是人。患者或受试者的例子包括人类、牛、狗、猫、山羊、绵羊和猪。如本文使用的，术语“响应者”通常是统计学术语，而并非意图反映本发明的成果 的功用或可实施性的存在或缺乏。相应地，个体可能对本发明的方法获得有用的响应，但同 时并不符合作为“响应者”的一系列特殊统计学标准。术语“盐”是指向本发明的化合物加入的、相对无毒的、无机酸和有机酸的盐。这些 盐可以在所述化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或者通过分别地将游离碱形式的已 纯化的化合物与适合的有机酸或无机酸反应，并分离由此形成的盐。代表性的盐包括氢溴 酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、醋酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂 酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、延胡 索酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘二甲酸盐甲磺酸盐(naphthalate mesylate)、葡庚糖酸盐、 乳糖醛酸盐和十二烷基磺酸盐等等。这些可以包含基于碱金属和碱土金属的阳离子，例如钠、锂、钾、钙、镁等等，以及无毒铵、四甲铵、四甲铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等 等(参见，例如，由S.M. Barge等所著的“制药的盐类”，J. Pharm. Sci. 1977，66 :1_19，该书 通过引用被并入本文)。如本文所使用的，术语“稳态”表明具有一个或更多个不随时间变化的性质的系 统，或者“稳态”表明具有一个或更多个随时间在限定范围内变化的性质的系统。典型地， 稳态是比动态平衡更加普遍的情况。如果系统处于稳态，那么所述系统的近期观察到的行 为通常将延续到将来。在许多系统中，稳态直到所述系统开始或起始后，一些时间已经过去 时才达到。这个起始状态常被识别为暂时状态、滴定时期、启动时期或预热时期。如本文所使用的，术语“持续释放”，当其涉及氨基吡啶组合物时，包含氨基吡啶从 剂量制剂(dosage formulation)以持续的速度释放，以致治疗上有益的血液水平在一个至 少约 6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30 小 时，或者大于18小时，或者大于24小时，或者大于30小时的时期被维持。优选地，根据本 发明的实施方案的口服剂量制剂中氨基吡啶的量通过t. i. d.、b. i. d.、或者q. d.给予药物 组合物来确立治疗上有用的血浆或CNS浓度。术语“持续释放”和“延长释放”通常是同义 的，除非内容明确表明不是这样。如本文所使用的，术语“治疗药物”的意思是用作治疗、对抗、减轻、缓和、预防或者 改善患者不想要的症状或疾病的试剂。部分地，本发明的实施方案涉及对多发性硬化症和/ 或其任一症状的治疗。部分地，本发明的实施方案涉及在多发性硬化症和/或其任一症状 中实现治疗上的结果的过程。“治疗有效量”是足以达到治疗或治疗药物结果的量。在一个实施方案中，本发明的化合物的“治疗有效量”是，当所述化合物被给予时， 可选地包括生理学上耐受的赋形剂组合物，以致其在组织中足以达到有效系统浓度或局部 浓度的量。如本文所使用的，“治疗”包括以下任一减轻、缓和、减少或预防与医学的症状或 衰弱相联系的症状的结果；在导致特定身体机能损害的疾病或紊乱中，使身体机能正常化 的过程；或提供所述疾病的一个或更多个临床测量参数的改善的过程。在一个实施方案中， “治疗有效量”是能够实现疗效的量。优选地，改善与所述多发性硬化症疾病相联系的症状， 包括步行速度、下肢肌肉张力、下肢肌肉强度和/或痉挛状态。如与本申请相关的，治疗有 效量也可以是足以减少与正在被治疗的神经紊乱相关联的疼痛或痉挛状态的量。此夕卜，本文使用的术语“治疗”、“被治疗”、“疗法”或“治疗中”("treat, “ “ tre ated, “ "treatment"or" treating")指的是有疗效的治疗和防病的或预防的措施两者， 其中，目的是预防或减缓(减轻)不期望的生理上的症状、紊乱或疾病，或者获得有益的或 期望的结果。所述结果可能是，例如，医疗的、生理的、临床的、物理的疗法，职业疗法，受试 于医疗保健工作者或患者，或者在本领域被理解为“生活质量”或“日常生活的活动”的参 数。针对本发明的目的，有益的或期望的临床结果包括，但不限于，症状的减轻；所述病况、 紊乱或疾病的程度的减小/削弱；所述病况、紊乱或疾病的状态的稳定(即不恶化)；所述 病况、紊乱或疾病的起始的延迟或进程的减慢；所述症状、紊乱或疾病的减轻或缓和；以及 可察觉或不可察觉的缓解(不论部分或全部)，；或者所述症状、紊乱或疾病的增强或改善。 在一个实施方案中，治疗包括诱发临床显著的反应而无过度水平的副作用。在一个实施方案中，治疗也包括与不接受治疗时预期的存活相比延长的存活。在一个实施方案中，治疗 指的是药物的给予或关于患者的医疗程序的执行，所述治疗为了以治愈在患者经受痛苦的 情况下的虚弱或失调为目的的防病(预防)，或者减轻所述患者的临床症状，包括减少的病 (illness)的持续或严重性，或者所述患者生活质量的客观改善或所述患者延长的存活。应 当理解，“治疗”、“被治疗”、“疗法”、“治疗中”、有疗效的或“治疗上有效的”的一个或多个实 施方案可以同时发生。另外，本发明的所述化合物可以以非溶剂化物的形式，以及与药学上可接受的溶 剂(例如水、乙醇等等)的溶剂化物的形式存在。通常，针对本发明的目的，所述溶剂化物 的形式被认为相当于所述非溶剂化物的形式。通常来说，术语“组织”指的是联合起来执行特殊功能的类似的专门化的细胞的任
思聚集。以下提供其他的术语和/或缩略语
多发性硬化症被理解为是一种自身免疫疾病，并且以CNS中脱髓鞘(损害)的区 域为特征。该特征性脱髓鞘以及相关联的炎性反应导致在穿过所述损害的神经纤维中冲动 传导异常或传导阻滞。损害可遍及CNS发生，但某些位点，如视神经、脑干、脊髓和室周区似 乎尤其易受伤害。受损的动作电位传导可能是最常被报告的症状(如，瘫痪、视觉异常、肌 肉无力、眼球震颤、感觉异常和言语失调)的主要原因。除受控释放或持续释放制剂之外，已使用静脉内(i. v.)给予和立即释放(IR) 口 服胶囊制剂进行了对4-氨基吡啶(代氨吡啶(dalfampridine)、氨吡啶)的研究。IR胶囊 的给予在血浆中产生4-氨基吡啶快速且短暂的峰。早期药物代谢动力学研究使用用于口 服给予的立即释放(IR)制剂进行，所述制剂由基于明胶的胶囊或口服溶液中的氨吡啶粉 末组成。给予导致快速改变的4-氨基吡啶血浆水平，该水平不被良好耐受。然后开发出 了持续释放骨架片(例如，氨吡啶-SR ;AMPYRA ，Acorda Therapeutics, Hawthorne, NY)。 所述持续释放骨架片显示改进的稳定性，以及针对每天两次给药的合适的药物代谢动力学 特性。针对4-氨基吡啶的持续释放组合物被列举，例如，在美国专利5，370，879、美国专利 5，540，938 ；USSN 11/101，828 ；USSN 11/102，559中。例如，持续释放氨基吡啶组合物的合 适的配方、制造方法、药物代谢动力学特征和治疗各种神经失调的方法被进一步在共同待 决的于2004年12月13日递交的美国申请号11/010，828、标题为“持续释放氨基吡啶组合 物的”，和共同待决的于2005年4月8日递交的美国申请号11/102，559、标题为“应用持续 释放的氨基吡啶组合物的方法”中被进一步描述；其内容通过引用被完全并入本文。对患有多发性硬化症(MS)的人的研究(包含1、2和3期临床试验)表明，药物 4_氨基吡啶改进了被该疾病损伤的多种神经功能，其中特别注意所述药物对于改进走动和 腿部力量上的作用。在该领域依然需要用于减轻MS的影响或者MS的症状的方法。4-氨基吡啶化合物是钾(K+)通道阻滞剂，其作为患有MS的患者的治疗已被美国 食品和药品管理局批准。如前在图13中所述，代氨吡啶是化合物4-氨基吡啶(4AP)的美 国采用药名(USAN)，其具有C5H6N2的分子式和94. 1的分子量；针对该化合物的以前美国药 名是氨吡啶。贯穿本说明书，使用术语“代氨吡啶”、“氨吡啶”和“4-氨基吡啶”来指活性药 物物质。4-氨基吡啶已经被配制为持续释放(SR)或延长释放(ER)的各种强度的骨架片， 所述各种强度，举例来说，从5到40mg，其中5-、7. 5_、10_、12. 5_、15_、17. 5-和20mg是目前 优选的；4-氨基吡啶-SR的目前优选的实施方案是10mg，其优选为每天两次给药，其他的给 药方案在本发明的范围内，于是持续释放配方中活性组分的其他量也被包围在本发明的范 围内。
在一个实施方案中，以下赋形剂通常被包含在每个药片中羟丙基甲基纤维素， USP ；微晶纤维素，USP ；胶态二氧化硅，NF ；硬脂酸镁，USP ；以及欧巴代白。在某些实施方案 中，lOmgs的4-氨基吡啶可以在药物组合物(例如片剂)中存在。药理上，4-氨基吡啶的K+通道阻滞性质及其在脱髓鞘的神经纤维制备中动作电位 传导上的作用已作为特征被广泛地描述。4-氨基吡啶在与临床经验相关的低浓度，在0. 2 到2yM(18到ISOng/mL)的范围内，能够阻滞神经元中某些电压依赖性K+通道。正是这个 特征，似乎解释了药物恢复脱髓鞘的神经纤维中动作电位的传导的能力。在较高(毫摩尔) 浓度，4-氨基吡啶影响神经组织和非神经组织两者中其他类型的K+通道。复极化K+电流的 阻滞可通过增加突触前动作电位的持续时间，而增加遍及神经系统的突触传递。多种与突 触前神经末梢的增加的应激性一致的神经作用伴随临床相关剂量的4-氨基吡啶而发生。在轴突传导阻滞上的作用。被低浓度的4-氨基吡啶阻滞的K+通道是神经元动作 电位复极化的部分原因。这些通道似乎包含在成年哺乳动物的有髓鞘神经纤维中的髓鞘下 发现的那些。这些通道主要位于轴突的副结膜和结间膜中，在这里由于髓鞘充当电屏蔽，这 些通道不因动作电位的通过而被显著激活。因此正常成年有髓鞘轴突的动作电位显示很少 或没有对低于10011|1(9.411§/1^)的浓度的4-氨基吡啶的敏感度。高于lmM(94. liig/mL) 的浓度倾向于引起轴突静息电位的逐渐去极化，可能是通过与泄露通道相互作用。当轴突是脱髓鞘的时，结间膜及其离子通道在动作电位期间变为暴露于较大的电 瞬变。通过K+通道的离子电流的泄露，在这些条件下，可以导致动作电位传导阻滞的现象。 4-氨基吡啶可通过阻滞这些暴露的通道而延长神经动作电位，并抑制复极化。这与药物克 服传导阻滞，并增加针对在一些关键性脱髓鞘的轴突中传导的安全系数的能力一致，所述 关键性脱髓鞘的轴突包含在慢性受损的和部分地髓鞘再生的哺乳动物脊髓中的那些。额 外的研究显示，4-氨基吡啶的这种作用在天竺鼠的慢性受损的脊髓中，在0. 2到1 y M(19. 1 到94. Ing/mL)之间的浓度阈发生，尽管在该组织中，所述作用最有效是在约10i!M(941ng/ mL)。自发的或响应于单次刺激的重复冲动活动，在体外一些暴露于较高水平
的4-氨基吡啶的脱髓鞘性轴突中发生。于较低浓度在易感神经 元或神经末梢上的相似作用可以解释在静脉输注的区域内的感觉异常和疼痛，所述感觉异 常和疼痛已被报道为在人类受试者中对于4-氨基吡啶临床暴露的副作用。然而，尚无公开 的数据表明，以较低的，在0. 25到liiM(23.5到94. Ing/mL)范围内的临床相关浓度时，有 重复的自发活动在这样的神经纤维中发生。应理解，K+电流的阻滞放大了遍及脑和脊髓的突触传递。多种神经作用随着4-氨 基吡啶在中枢神经系统(CNS)中浓度的增加而发生，直到并包含癫痫发作。各种体外脑切 片实验已显示，当用含有5到500 uM(0. 47到47 u g/mL) 4-氨基吡啶的溶液浇注组织时，在 大鼠的扁桃体和海马体中的癫痫样放电。在动物中已观察到大剂量的4-氨基吡啶之后的 癫痫发作活动，并且癫痫发作活动是本药物的毒理学特性的一部分。在除脑的猫的脊髓中， 给予非常大剂量的4-氨基吡啶(5到20mg/kg)之后的同步突发活动已被记载，所述非常大 剂量的4-氨基吡啶预期将在该区域中产生几百ng/mL的血浆水平。本文第一次公开这些 神经作用作为神经认知损伤(以及相关神经精神组织)的治疗中的一个方面，并且通过根 据本发明的方法被克服。
吸收。在口服给予之后，4-氨基吡啶被快速吸收。在原位研究中，4-氨基吡啶从 小肠比从胃更快被吸收。吸收半衰期针对胃和小肠分别是108. 8分钟和40. 2分钟。在用 血管灌注的大鼠肠段的体外研究中，与渗透性不佳的标记物(marker)相比(阿替洛尔；在 上段小肠中1. 9cm/sec和在大肠中Ocm/sec)，4_氨基吡啶的区域表观渗透系数(pappX 10_6， cm/sec)在上段小肠中高(22. 7cm/sec)，并且向大肠远侧减小(2. 9cm/sec)。在动物中口服给予(非持续释放的)4-氨基吡啶之后，峰值血浆浓度在定量给药 1小时内发生。基于在4-氨基吡啶的i.v.和p.o.给予(2mg/kg)之后，血浆浓度对时间 曲线(AUCiy)下面积的对比，4-氨基吡啶的生物利用度被报道为大约是在雄性大鼠中的 66. 5%和在雌性大鼠中的55% (M 2001-03)。口服给予之后，峰值血浆浓度在雌性中比在 雄性中低38%，尽管(AUCiy)和体重两者均相似；i.v.给予之后的AUC值在雄性和雌性 之间无差异。使用14C_标记的4-氨基吡啶(lmg/kg)(作为溶液中的单次口服管饲药剂给药)在 大鼠和犬中进行研究。在两个物种中，14C 4-氨基吡啶被快速吸收。两个物种中，均在0.5 到1小时内达到峰值血浆水平。在基于mg/kg的相等剂量之后，所述峰值血浆水平(C_)和 由AUC反映的吸收程度两者在犬中均比在大鼠中高大约4倍。在这些研究中，任一物种中 均无明显性别差异。这些结果汇总于表1中。表1 单次口服给予14C-4_氨基吡啶lmg/kg后，针对大鼠和犬的吸收数据汇总 1.每时间点当口服给予时，4-氨基吡啶从胃肠道被完全吸收。据报道，IR片的两种制剂的绝 对生物利用度为95%。氨吡啶-SR片的绝对生物利用度尚未被评价，但相对生物利用度(与水性口服溶 液比较)是95%。除非在修饰骨架中被给予，其吸收是快速的。当10mg剂量的单个氨吡 啶-SR片被给予空腹状态中的健康志愿者时，在不同的研究中，在给予后3到4小时(T_) 间发生从17. 3ng/mL到21. 6ng/mL范围的平均峰浓度。作为比较，用同样的10mg剂量的氨 吡啶口服溶液达到的C_是42. 7ng/mL,其发生在剂量给予之后大致1. 1小时。暴露和剂量 成比例增加，并且稳态最大浓度比针对单次剂量高大约29-37 %。表2阐明10mg和25mg单次剂量，与固体口服剂型和口服溶液的相对生物等效量 的剂量比例。表2 在健康成年志愿者中进行的相对生物利用度/生物等效量汇总研究结果 (数据中N= 26) 在表3中阐明单次剂量4-氨基吡啶-SR之后的暴露的剂量比例。在表4中阐明 多次剂量的氨吡啶-SR之后的药物代谢动力学处置。表3 向有多发性硬化症的患者单次口服给予4-氨基吡啶-SR片后，剂量标准化 的药物代谢动力学参数值(平均士SEM) *标准化到5mg剂量。表4:在20名患有多发性硬化症的患者中，4-氨基吡啶-SR片的多次口服剂量 (40mg/天，20mg b. i. d.)后，药物代谢动力学参数值(平均和95% CI) NE=不可估值分布。据报道，大鼠中稳态的分布容积(Vdss)为接近于总身体体积(未根据生物 利用度校正)。对雄性和雌性大鼠给予单次P.O. ( 口服)剂量的4-氨基吡啶(2mg/kg)之 后，Vdss在雌性中比在雄性中低13% (在雄性中1094. 4mL相对于在雌性中947. 5mL)；然 而，该差别是非统计学显著的。此外，当根据体重差别校正时，雄性和雌性之间不存在差别 (2% )。在单次剂量研究中，大鼠被给予由14C标记的4-氨基吡啶(lmg/kg)p. o.。在剂量后(post-dose)第1、3、8和24小时的每个时间点处死三只动物。收集血，并且切除组织， 将其用于放射性的确定。剂量后一小时，在大致相应于峰值血浆浓度的时间，检测在所有收 集的组织中的放射性。所述量代表了小百分比的剂量；然而，总计仅58. 3%的剂量被考虑。 最高浓度是在肝(2.6%)、肾(1.6%)和血(0.7%)中；放射性的51%在尸体(主要在胃 肠道和肌肉骨骼系统)中。从组织消除的半衰期在1.1到2.0小时的范围内。至剂量后3 小时，在所有组织中检测到的放射性的量可忽略不计(除了尸体以外，其含有15. 4%的放 射性剂量)。进行了体外研究，以评价在大鼠和犬的血浆中的血浆蛋白结合。使用了 5、50或 500ng/mL浓度的4-氨基吡啶。4-氨基吡啶大部分是非结合的，并且在所试验的所有三个 浓度都具有高的游离药物分数。在4小时的透析期之后，在大鼠血浆中游离药物的平均百 分数在73到94%的范围内，并且在犬血浆中在88到97 %的范围内。尚无描述4-氨基吡啶在穿过血脑屏障、穿过胎盘，或进入乳汁的分布的具体研 究。然而，在大鼠中，分别以3. 07和1. 48的组织对血液的比例在大脑和小脑中检测到由14C 标记的4-氨基吡啶，表明在口服剂量之后，4-氨基吡啶穿过血脑屏障。4-氨基吡啶以与从 血液中消除相似的速率从脑中消除。具体地，4-氨基吡啶从脑组织(小脑和大脑)和从血 液中的消除半衰期是相似的(分别为1.24、1.63和1.21小时)。大部分4-氨基吡啶未结 合到血浆蛋白(97%到99%)。单次20mg静脉内剂量的给予，平均Vd是2.6L/kg，大大超 过总体液量，与在接收4-氨基吡啶-SR片的有SCI的健康志愿者和患者中计算的值相似。 血浆浓度_时间曲线是具有快速初始分布阶段的两个分域或三个分域之一。在唾液中存在 可测量的水平。毒理学。在单次剂量和重复剂量毒性研究中，在所有研究的物种中(家鼠可能例 外)，用药方案都大大影响死亡率和临床体征的发生率。总地来说，当4-氨基吡啶以单次大 剂量给予时，与相同的总剂量作为两次、三次或四次等分的子剂量被给予时相比，注意到更 高的死亡率和不良临床体征的更大发生率。对口服给予的4-氨基吡啶的毒性反应起始快 速，最经常在剂量后的前2小时内发生。大的单次剂量或重复较低剂量之后明显的临床体征在所有研究的物种中均相似， 并且包含震颤、惊厥、共济失调、呼吸困难、散瞳、虚脱、异常发声、呼吸急促、唾液过多、步态 异常、以及应激性过度和应激性不足。这些临床体征不是不可预期的，并且代表4-氨基吡 啶的放大的药理学。在涉及4-氨基吡啶应用的对照临床研究中，身体系统的最频繁不良事件发生在 神经系统、“作为整体的身体”以及消化系统中。眩晕、失眠、感觉异常、疼痛、头疼和无力是 最常见的神经系统不良事件，并且恶心是消化系统类别中最频繁被报告的事件。临床疗效概述4-氨基吡啶-SR制剂是针对患多发性硬化症的患者用来改善步行的治疗。步行损 害是多发性硬化症的突出表现；多达85%的患者识别其作为他们的主要的不适，并且步行 残疾已被多发性硬化症患者和神经学家列为对患者的生活质量具最大负面影响。4-氨基吡 啶-SR代表针对多发性硬化症的一类新的治疗，不同于症状的或免疫调节疗法，因为所述 化合物逆转神经传导阻滞，从属于脱髓鞘，其为多发性硬化症病理生理学的标识。当一些现 在可获得的针对多发性硬化症的药物治疗被表明在延长的时期内针对残疾的缓慢进展时，
20没有现在可获得的药物治疗被表明在目前基线的基础上改善脱髓鞘神经系统功能，或者伴 随的能力(例如步行能力)。支持本发明的数据包括在多发性硬化症中的大量临床发展项目，所述项目以 4_氨基吡啶(例如，4-氨基吡啶-SR)的最高40mg b. i. d.剂量实施。所以，具有大量关于 4-氨基吡啶在应用于患有多发性硬化症的患者中时的功用、疗效和安全性的有临床数据。多发性硬化症为影响中枢神经系统(CNS)的复杂的且多层面的疾病，具有在可变 的且不可预知的时期内的突然的或更长时间的恶化以及暂时的改善，并且可以随着时间 的推移以多种体征和症状表现出来。多发性硬化症中的功能损伤的直接原因为在脱髓鞘 损害后继发的轴突传导阻滞，所述损伤反过来被不确定病因的自身免疫过程调节。在所 述疾病发展时，轴突本身可以被渐进地毁坏，导致在CNS中继发的神经元缺失。因为逐渐 增加的(mounting)伤害和不完全修复，多发性硬化症患者典型地遭受到在许多方面的残 疾，所述许多方面除步行还包括认知、良好的手协调性、力量、体能、视力、植物性神经机能 (autonomic functions)以及情绪，这些严重地影响了他们的日常生活的活动和生活质量。 在这些方面中，步行能力中的限制被认为是至关重要的。步行是高度复杂的活动，需要许多神经功能的综合以及与这些神经功能相关的 CNS神经束的有效作用(competency)。这些功能包括(除了其他的以外)运动强壮度、协 调性、平衡性、躯体感觉、本体感觉和视力，在单个的多发性硬化症患者身上这些功能的所 有或任一都可能受到影响。因此，对步行能力的测试在MS的临床评估上起重要作用，且在 他们自身的权利(their own right)中和评价疾病的总体的严重程度和进展中都重要。主要测量忍耐力的步行测试，例如6分钟步行，已经被显示在例如充血性心力衰 竭和肺部疾病的病况中是有价值的。然而，有越来越多的证据证明测量步行速度是表征MS 的疾病状况的更可靠的手段。多发性硬化症患者可以步行的总的距离可能每天都有显著的 差异，而平均步行速度看起来较为一致。此外，对于较长距离的情况，在较短距离时起作用 的代偿机制可能失效，使变化性增加。在所述计时25英尺步行测试(T25FW)中，患者被要求以尽量快的速度步行这一相 对短的距离。这种测试已经被显示出是灵敏的和可重复的，需要相对少的训练努力并且显 示出几乎没有练习效果。20%或更多的变化被认为是临床相关的。所述T25FW被用作多 发性硬化症功能性综合法(Multiple Sclerosis Functional Composite, MSFC)中三种有 贡献的测试之一，MSFC还包括9孔柱柱测试(9-Hole Peg Test)和同步听觉系列加法测试 (PacedAuditory Serial Addition Test, PASAT)。1. 1临床项目的设计针对4-氨基吡啶和多发性硬化症的主要临床开发项目包括两个效力研究 (MS-F203和MS-F204)、一个以安慰剂作为对照的剂量范围研究(MS-F202)、一个早期的以 安慰剂作为对照的剂量范围研究(MS-F201)和三个长期开放性的扩展研究(MS-F202EXT、 MS-F203EXT和MS-F204EXT)。单独地或共同地来看，这些研究证明了 4-氨基吡啶-SR的功 用和效力。两个第3阶段研究(MS-F203和MS-F204)的每一个为平行组、随机的双盲研究，将 4_氨基吡啶-SR 10mg b. i.d.与安慰剂比较。主要效力变量为计时步行响应，计时步行响 应被定义为基于T25FW(T25FW响应者分析)的步行速度的一致的改善，在T25FW中四次治疗中效力访问中的至少三次具有比五次非治疗访问(即四次治疗前访问和停药两周后的 治疗后访问)中所能达到的最快步行速度更快的步行速度。12项多发性硬化症步行衡量、 受试者总体印象和临床医生总体印象被用于验证计时步行响应准则的临床意义。次要效力 变量包括步行速度、下肢徒手肌肉力量测试(LEMMT)评分和Ashworth痉挛状态评分，后两 者分别取八个和六个下肢肌群的平均值。效力所依据的双盲治疗的持续时间为在第一次研 究中14周以及在第二次研究中8周。在所述双盲时期之前设置一个两周的单盲安慰剂准 备(run in)时期。第2阶段剂量范围研究(MS-F202)为双盲的、随机的、以安慰剂作为对照的平行 组研究，用10mg、15mg或20mg b. i. d.的4-氨基吡啶_SR的剂量水平。患者在两周内 被滴定(titrated)至他们的随机剂量；并且固定剂量治疗阶段的持续时间为12周。前 瞻性地限定的主要的效力变量为在最后三次访问中，用指定的稳定剂量时，在T25FW中 平均步行速度的从基线的百分比变化。其他次要效力变量为其他的MSFC评价(9孔柱 测试和PASAT 3 “)，与MSFC组合的评分，LEMMT, 12项多发性硬化症步行衡量(12-item MultipleSclerosis Walking Scale，MSWS-12)，多发性硬化症生活质量清单(Multiple Sclerosis Qualityof Life Inventory，MSQLI)、Ashworth 痉挛状态评分、临床医生总体印 象(Clinician Globallmpression,CGI)禾口受试者总体印象(Subject Global Impression, SGI)。第2阶段剂量范围研究(MS-F201)为双盲的、随机的、用安慰剂作为对照的研究， 用安慰剂以及逐步增加的4-氨基吡啶-SR剂量，所述4-氨基吡啶-SR剂量每周增加5mgb. i. d.，从10mg b. i. d.直至40mg b. i. d.。双盲治疗的持续时间为七周。有几个供探查的 效力终点简要疲劳清单(Brief Fatigue Inventory，BFI)，多发性硬化症功能性综合法 (MSFC，包括9孔柱测试和同步听觉系列加法测试，即PASAT 3”)，多发性硬化症生活质量 清单(MSQLI，包括修改的疲劳衡量)，徒手肌肉力量测试下肢徒手肌肉力量测试(LEMMT)， Ashworth评分，临床医生总体印象的变化(CGI)和受试者总体印象(SGI)。所述三个长期研究(MS-F202EXT、MS-F203EXT和MS-F204EXT)为用4-氨基吡 啶-SR的继续治疗的正在进行的、多中心的开放性的扩展，所述用4-氨基吡啶-SR的继续 治疗是为了参加两个第3阶段研究或者较早的第2阶段研究的患有临床上确定的多发性硬 化症的患者。效力评价为在每次访问的计时25英尺步行、CGI和SGI，以及每两年评价一次 的 EDSS。1.2效力变量的定义主要变量针对所述三个第2阶段试验的主要终点被如以下概括在MS-F203研究中，主要效力变量为基于计时25英尺步行的步行速度的一致的改 善的响应者状况。计时步行响应者被定义为具有四次治疗中步行速度中的至少三次比五次 非治疗访问(即四次治疗前访问和停药两周后的治疗后访问)所能达到的最快步行速度更 快的步行速度的患者。基于该变量的三阶段分步分析被用于确立在所述主要终点上的积极 成果，以及确立所述积极成果的在总体步行能力方面的临床意义。第一步为显示在4-氨基 吡啶-SR组中的计时步行响应者与安慰剂组相比显著地较大的比例。第二步为记录计时 步行响应者的MSWS-12评分与计时步行非响应者相比显著的改善。第三步为，通过测试在
22T25FW中响应4-氨基吡啶-SR的患者在最后一次观察到的双盲访问中是否仍然被记录为具 有相对于由安慰剂治疗的患者在步行速度上的显著的改善(即在双盲终点上步行速度的 从基线的变化)，来确认效果的保持。图47描绘了在MS-F203研究中发现的步行速度改善 在图47中，两个图显示步行速度在3个月的双盲治疗中的四次访问的每一个从基线的平均 变化。左边的图显示与安慰剂相比，用4-氨基吡啶治疗的患者的速度的变化，表明在治疗 时期的终点针对氨吡啶组的步行速度的显著改善。右边的图以金色显示用氨吡啶治疗的计 时步行响应者的步行速度的百分比增加，并且以蓝色显示用4-氨基吡啶治疗的计时步行 非响应者的步行速度的百分比增加。计时步行响应者组在整个治疗期间显示出大致25%的 改善；计时步行非响应者显示出与由安慰剂治疗的组相似的改善，为大致7%。在本研究的 例如12周、13周、14周和3个月的治疗期间，没有效力损失的指征。MS-F203研究确立了， 在被治疗的计时步行响应者中观察到的步行速度的改善在例如12周、13周、14周和3个月 的治疗中被保持。本文的扩展数据确定，比本研究的时期长的时期也能够是有效的，因而作 为一个持久的和长期的疗法。在MS-F204研究中，主要效力变量也为基于T25FW的步行速度的一致改善的响应 者状况。计时步行响应者被定义为在四次双盲访问中的至少三次中具有比治疗前访问和治 疗后访问中的任一的最大步行速度更快的步行速度的患者。在研究MS-F202中，主要效力变量为用T25FW测量的平均步行速度从基线的百分 比变化。以下的章节(section)提供了不同的评估的细节。计时25英尺步行所述T25FW为标准的神经学测试，用于评估多发性硬化症在行 走功能方面的严重程度，行走功能还是很多神经功能的反映，包括力量、协调性、平衡性和 视力。T25W已经被证明是灵敏的和可重复的，需要相对少的训练努力并且显示出几乎没有 练习效果。T25FW中的变化的更广泛的临床意义已经在许多研究中得到检验。两个最近的 报告显示出，这种测试中的变化和被报告患有MS的神经残疾的患者之间有明确的相关性， 这种相关性通过盖氏神经残疾衡量(Guy' s Neurological Disability Scale, GNDS)进 行评价。在操作中，患者被要求从一个明确地标示出的、无障碍的、25英尺长的道路的一端 到另一端，以他/她能够安全地步行的尽可能快的速度步行。对于每次访问的计时25英尺 步行，尽可能用相同的测试房间和相同的指定的区域和环境温度。如果需要，所述患者可以 用合适的预先挑选的辅助装置，例如扶杖或扶车，但是要求所述辅助装置和鞋在这个测试 的所有的访问中都是一致的。外部干扰的可能性被尽可能保持在最低限度。患者站在起点 线时，他们的鞋的顶端在起点线(通过地板上的带子标记识别)上，并且当患者的脚的任一 部分跨过带子时，开始计时。当患者的脚的任一部分跨过终点线(通过地板上的带子标记 识别)时，计时结束。时间用为本研究所提供的数字秒表以秒记录，并且四舍五入至最接近 的十分之一秒。通过使所述患者返回步行相同的距离，本任务立即再次执行(在试验之间 允许最多五分钟的休息时间)。在本文所述的所有试验中，所述测试被对在本研究中患者的 临床进展的一般情况一无所知的评估者执行并记录，所述临床进展包括由不同的临床医生 收集的对治疗益处的主观评估。在每次访问，所述评估者计算所述任务的两次表现的平均 数。每个患者被指导保持他的/她的正常的活动，不要有排练或练习措施以在各访问之间 改善表现。
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次要变量MSffS-12所述12项多发性硬化症步行衡量为多项评定等级衡量，特别设计以在集中于MS 中的行走方面的残疾的患者自报告(self-import)工具中采用现代心理测验的方法。所述 衡量记录由患者自我评价的在之前两周内受多发性硬化症影响的步行状况。MSWS-12调查问卷包括以下问题。在过去2周内，您的MS曾经在多大程度上·限制了您的步行能力？·限制了您的奔跑能力？·限制了您的爬上和爬下楼梯的能力？·使在做事时的站立更加困难？·在站立或步行时限制了您的平衡性？·限制了您能够步行的距离？·增加了您为了步行需要付出的努力？·使您在室内步行时必须用支持物？·使您在室外步行时必须用支持物？ 减慢您的步行速度？·影响了您步行的流畅程度？·使您全神贯注于您的步行？对每个问题的潜在的响应为1 = 一点也不、2 =有一点、3 =适度地、4 =相当大地 以及5 =极度地。可能的总评分的范围为从12至60，并且在对数据进行分析期间被换算为 0 ( 一点也不/无残疾)至100 (最大残疾)的数值范围(scale)。所述12项多发性硬化症步行衡量(MSWS-12)被选择作为在T25FW中的客观功能 性变化的临床意义的主要验证，特别地，以验证在关键性的研究中用的计时步行响应准则。 所述MSWS-12显示出良好的测量特性，其完全集中于行走的功能域，但是又覆盖了行走在 日常生活的活动中的各个方面，包括站立、平衡性、爬楼梯、在家中和在公共场合的可动性， 以及对辅助设备的需要。它已经在患有多发性硬化症以及其他疾病的群体中得到验证，并 且作为由患者报告的成果测量(Patient Reported Outcome Measure)，清楚地是表面效用 的。下肢手动肌肉力量测试(LEMMT)修改的英国医学研究委员会(BMRC)徒手肌肉力量测试被用于双向地评价四个肌 群的肌肉力量，所述肌群为髋屈肌、膝屈肌、膝伸肌和踝背屈肌。本测试由评估者进行。检 验从以舒服的仰卧位躺着的患者开始。每个肌群的力量如以下被评级5.0=正常的肌肉力量。4. 5 =逆着由检验者施加的主要阻力随意运动(voluntary movement)，但是非正常。4. 0 =逆着由检验者施加的适度的阻力随意运动。3. 5 =逆着由检验者施加的轻微的阻力随意运动。3. 0 =逆着重力而非阻力随意运动。2. 0 =存在随意运动，但不能够克服重力。
1. 0 =可视或可触知的肌肉收缩，但是没有肢体运动。0. 0 =没有任何随意收缩。临床医生总体印象(CGI)监督的临床医生用7分的衡量为治疗后患者的神经状态与治疗前的神经状态相 比较的变化评级(不与前一周比较)。所述评价基于对患者神经状况和与他或她在所述研 究中的参与有关的一般的健康状况的临床医生总体印象(具体地与MS相关联的体征和症 状)。潜在的响应为1 =极大的改善、2 =大的改善、3 =有一些改善、4 =没有变化、5 =有 一些恶化、6 =大的恶化以及7 =极大的恶化。执行CGI的临床医生不应该执行所述计时 25英尺步行、LEMMT或Ashworth检验。然而，当评价患者从基线的进展时，所述临床医生可 以得到这些测试的结果并且可以参加所有的其他的临床观察。受试者总体印象(SGI)基于7分的糟糕-愉悦(Terrible-Delighted)衡量的SGI，请患者为他/她对在 前一周期间研究药物对他的/她的身体良好状态的效果的印象评级。潜在的回应为1 =糟 糕的、2 =不快乐、3 =大部分不满意、4 =没有感觉/ 二者都有、5 =大部分满意、6 =高兴的 以及7 =愉悦的。注意，本测试不由患者的评估者执行，所述评估者负责执行客观功能性测试。Ashworth 评分由评估者用Ashworth评分评价痉挛状态。Ashworth评分在LEMMT之前获得并且 包括六个下肢肌群在身体的右侧和左侧两侧的膝屈肌、膝伸肌和臀内收肌。Ashworth评 分被指定为以O至4衡量，O =在伸缩性(tone)上没有增加且4 =四肢在弯曲或伸展时为 僵硬的。所有的Ashworth评估者都被训练执行Ashworth检验，并且在每次执行检验时 用相同的步骤。的一位患者的在整个研究时期自始至终的所有的Ashworth检验尽可 能由同一个评估者进行。如果所述患者的通常的评估者在任一访问时不可用，一备用 的评估者被训练以相同的方式进行所述检验，并且在研究之前测试不同评级者间信度 (inter-raterrellability)。其他次要变量附加的测量为MSQLI (对生活质量测量的综合，由10个不同的衡量组成)；MSFC， 包括T25FW、9孔柱测试(对上肢功能和协调性的定量测量)以及同步听觉系列加法测试 (对评价听觉信息处理和计算的认知功能的测量)；和修改的疲劳影响衡量(疲劳的测
量)O以下的表15提供在两个研究MS-F201和MS-F202中，以及在研究MS-F203和 MS-F204中的主要和次要效力变量的总览。表15 用于以安慰剂作为对照的效力研究中的效力和健康成果测量 1.3.统计方法在MS-F203和MS-F204中，主要效力变量为基于T25FW英尺步行中的步行速度的 一致的改善的计时步行响应者状况。此外，MS-F203要求在治疗时期自始至终保持步行速度 的一致的改善，并且要求步行速度的一致的改善被验证作为临床意义的测量。因为已经在 MS-F203中实现了这两个附加的要求(临床意义的确立和效果的的保持)，所以在MS-F204 中没有要求。以下段落概括MS-F203和MS-F204研究的基本要素。1.3. 1.主要效力变量计时步行响应者被定义为在T25FW中，与在四次治疗前访问和在治疗中止两周后 的治疗后访问之中的任一中实现的最大步行速度相比，在双盲治疗期间的四次(效力)访 问的至少三次中具有较快的步行速度的患者。所述主要效力变量在具有步行速度的一致的 改善的患者(计时步行响应者)的比例方面比较4-氨基吡啶-SR IOmg b.i.d.(目前由 FDA批准的临床剂量)与安慰剂。Cochran-Mantel-Haenszel测试(用于中心的对照)，被用于在原始临床研究报告中比较4-氨基吡啶和安慰剂的计时步行响应者率。1.3.2.次要效力变量所述次要效力变量的分析的目的是·通过比较在计时步行响应者分析组(由安慰剂、4-氨基吡啶治疗的计时步行非 响应者和由4-氨基吡啶治疗的计时步行响应者)之间的带治疗的步行速度变化，表征计时 步行响应的幅度(magnitude)。·通过在计时步行非响应者和计时步行响应者之间比较益处的主观测量 (MSWS-12、SGI和CGI)，而不考虑治疗方法，验证计时步行响应准则的临床意义。·通过比较在计时步行响应者分析组(由安慰剂、4-氨基吡啶治疗的计时步行非 响应者和由4-氨基吡啶治疗的计时步行响应者)之间的这些变化，检验在计时步行响应和 两个其他神经学的测量，LEMMT和Ashworth评分中的变化之间的潜在关系。之所以采用计时步行响应者手段分析次要变量，而不是常规的治疗比较手段的一 个原因是，使得那些看起来得到了益处的患者可以被更加精确地和充分地表征，特别是在 观察到的变化的临床意义方面。此外，这种手段允许对计时步行响应与其他两个神经学测 量，即LEMMT和Ashworth评分上的变化之间的关系进行评估。重要的是，应注意主要效力变量(计时步行响应)是基于对所有的由4-氨基吡 啶-SR IOmg b. i.d.治疗的患者和所有的由安慰剂治疗的患者的完全的ITT比较被分析。 次要变量的分析的目标是为表征对治疗的更详细的响应，以及为检验腿部力量和痉挛状态 的变化对步行能力中所观察到的改善的潜在的贡献。在每个针对研究MS-F203和MS-F204 的统计学计划中，用逐步的测试手段明确地说明，针对显著性将不考虑次要变量的结果，除 非计时步行响应者在4-氨基吡啶-SR IOmg b. i.d.组中的比例显著地大于在安慰剂组中 的比例。还要求任何以前的次要变量为显著的，以继续测试。因此，用这种逐步的测试手段， 分析的整个范围(spectrum)保持了小于或等于0. 05的总体α水平。检验了下列的客观和主观变量客观变量在最后观察到的双盲(效力)访问(即双盲终点)的步行速度的从基线的变化在每次双盲(效力)访问和在双盲(效力)时期平均的步行速度从基线的百分比 变化在每次双盲(效力)访问和在双盲(效力)时期平均的LEMMT从基线的百分比变 化在每次双盲(效力)访问和在整个双盲(效力)时期平均的平均Ashworth评分 从基线的百分比变化主观变量在双盲(效力)时期期间MSWS-12评分从基线的平均变化在双盲(效力)时期期间的平均SGI评分在双盲(效力)时期结束记录的CGI评分在原始临床研究报告中，通过针对对组和中心的主要效果的方差分析对组的比较 进行分析。针对汇总的分析，增加研究作为主要效果。1.3.3.事后效力变量
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进行一组用基于阈值变化的响应的常规定义的事后分析，以提供用计时步行响应 者准则的初步分析的准确性的额外的证据。对于这种分析，患者被定义为在各个响应阈值 的“ ％响应者”(以在治疗时期期间步行速度的从基线的至少10%、20%等等直到60%的平 均增加)。，Fisher' s Exact测试被用在每个研究和汇总的分析，以比较4_氨基吡啶和安 慰剂。1.4.效力和剂量给药上的总体发现来自所有用4-氨基吡啶-SR进行的单独的临床效力研究的数据，以及来自研究 MS-F202，MS-F203和MS-F204的汇总的数据，都一致地并且没有例外地支持获得4-氨基吡 啶的效力(例如作为为了改善步行而对患有多发性硬化症的患者的治疗)的功用和能力。在两个第3阶段研究(MS-F203、MS-F204)中都观察到与安慰剂相比，活性治疗 中较大比例的患者的步行速度的具有临床意义的改善，并且这种差异为统计学上高度显著 的。在第2阶段研究中的较早的观察支持了这些发现。这些是一个重要的并且具有临床 意义的益处，如由与功能性的步行能力相关的日常生活的自我评价的活动(MSWS-12)中的 改善以及受试者总体印象和临床医生总体印象的改善所验证的。群体药物动力学/药效 学(pharmacokinetic/pharmacodynamic，PK/PD)研究提供了进一步的支持，所述研究表明 4-氨基吡啶血浆水平和计时步行响应的概率之间的关系。值得注意的是，效力被显示为与疾病类别、损伤的严重程度或任何其他测试过的 变量无关。改善不仅局限于计时步行测试，而是在其他测量腿部力量和痉挛状态的衡量中 也被观察到，甚至在初步终点没有计时步行响应者资格的患者中观察到。药物动力学/药效学数据和临床研究数据为IOmg b.i.d.作为4-氨基吡啶-SR 的目前优选的剂量和剂量给药频率提供了支持。如本文第一次所述的，据表明，效力不是暂时的改善，而是在用安慰剂作为对照的 双盲研究的治疗时期期间得到保持。以前，在4-氨基吡啶给予的某些实施例中，在这种药 物的用中已经采用了滴定法。在滴定法期间，发现某些副作用随着时间的推移减小。如本领 域的技术人员所理解的，药物的副作用仅是被随意地定义为没有被特别地期望的效果。用 滴定法，某些副作用确实减小。因此，在本发明之前，存在一个关于4-氨基吡啶治疗的期望 效果的长期耐久性的问题。本文的数据已经决定性地回答了这个问题，并且答案是肯定的 4-氨基吡啶被发现得到持久的治疗效果。来自长期的开放性的扩展研究的数据包括756位多发性硬化症患者，所述756位 多发性硬化症患者之中多于330位患者已经被治疗2年或更长(例如，截止到2008年7月 31日，这些人被治疗长达4. 4年；截止到2009年2月，被治疗至少5年，，以及截止到2010 年2月，被治疗至少6年)，所述数据提供对持续的益处的额外的支持。因此发现，根据本 发明的方法在至少或大于以下的时期具有功用和效力:10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、 20,21 或 22 周;3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17 或 18 个月；或 1、2、3、4、5、6 或 大于5年。在双盲研究中用4-氨基吡啶-SR IOmg b. i. d.的治疗期间观察到的功能的改 善在治疗停止后消失，并且这一情况出现没有戒断(withdrawal)或反弹的证据。2.单独研究的结果概括在本节中提供在用4-氨基吡啶-SR的多发性硬化症患者中进行的所有的效力研 究的结果的详细的总览。以下的表16提供在对所述研究和对每个研究的结果的简短描述的有结构的总览。本文中给出了对研究MS-F202、MS-F203和MS-F204的汇总的效力数据的 评估。鉴于对所述扩展研究的分析的纯描述性的性质，在本节的结尾已经结合了所有的三 个扩展研究。表16 4-氨基吡啶-SR 研究-MS-F202、MS_F203 和 MS-F204 的总体设计(MSWS-12 =12项多发性硬化症步行衡量；SGI =受试者总体印象；CGI =临床医生总体印象；LEMMT
=下肢徒手肌肉力量测试)
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的至少三次中， 具有比在所有五 次非双盲(非) 治疗访问中的最 大速度更快的步 行速度的患者。
时期期间 LEMMT从基线 的平均变化。 在额外的第五次 双盲治疗访问 (访问7)收集药 物动力学数据， 该访问不是总体 效力分析的一部 分。额外的评价， 包括 MSWS-12、 SGI、CGI 和 Ashworth 评分， 为与其他研究的 汇总的分析的目 的而收集并且不 是正式的次要终 占。
2. 1.MS-F201随机分配三十六位患者，并且有三i^一位患者(86%，25位用4_氨基吡啶_SR中 的20位，以及11位用安慰剂中的11位)完成了本研究。LEMMT评分从基线的变化在研究的 几周内在治疗组之间为显著的，如重复测量的AN0VA所评估的(p = 0. 01)。根据所计划的分 析，T25FW所需要的时间从基线的变化在研究的几周内在各治疗组之间为非显著的。基于针 对步行时间的异常值(outlying value)的效果的回顾性分析(retrospective analysis), 步行时间的倒数(步行速度)被认为合适的转换以改善数据的正态性(normality)。对步 行速度从基线的变化的结论性的事后分析显示出有利于在研究的几周内由4-氨基吡啶治 疗的组的显著性(？ = 0.03)，如重复测量4而￥々所评价的。本研究中观察到的步行速度的 改善看起来在20mg b. i. d.剂量水平时为最大的，并且持续，但在进一步提高剂量时没有增 加。2. 2. MS-F202随机分配总数为206位的患有多发性硬化症的患者，并且195位完成治疗(52位 用4-氨基吡啶-SR 10mg b.i.d.中的50位，50位用15mg b.i.d.中的49位，57位用20mg b.i.d.中的51位和47位用安慰剂中的45位)。预期地被限定的主要的效力变量为在最 后三次访问(访问7-9，滴定法后的稳定剂量时期)中，用指定的稳定剂量时，在T25FW中 平均步行速度从基线的百分比变化。次要效力变量为响应，所述响应被定义为在12周的稳 定剂量双盲治疗时期期间(即在访问7-9的测量)步行速度的20%或更大的改善。其他 次要效力变量为其他的MSFC评价(9孔柱测试和PASAT 3”)，结合了 MSFC的评分、LEMMT、
研究持续 时间(周)
患者数目
剂量、 方案、 途径
盲期 双时
总研 究
研究终点
主要的
次要的
研究号、 方案名、 设计
32MSWS-12、MSQLI、Ashworth 痉挛状态评分、CGI 和 SGI。4-氨基吡啶-SR组的每一个的步行速度的中值百分比改善在数值上大于在安慰 剂组中观察到的分别为1. 2% (安慰剂组)、7· 5% (IOmg b. i. d.)、9· 7% (15mg b. i. d.) 和6. 9% (20mg b. i. d.)。此外，符合预定义的响应准则(意思为至少20%的步行速度的从 基线的变化)的患者的百分比在4-氨基吡啶-SR组中也高于安慰剂组12. 8% (安慰剂)、 23. 5% (IOmg b. i. d.)、26· 0% (15mg b. i. d.)和 15. 8% (20mg b. i. d.)。对下肢肌肉力量 的次要成果测量获得统计学显著性，如下肢徒手肌肉力量测试或LEMMT所评估的。所有的 三个4-氨基吡啶-SR剂量组显示出下肢肌肉力量的相对于安慰剂组的从基线的较大的平 均增加，并且所述差异在IOmg和15mg 4-氨基吡啶-SR组与安慰剂比较时为统计学上显著 的(ρ <0.05)。在任何其他的针对本研究预定义的次要效力变量中，没有显著的组之间的 差异。新的响应准则在事后被定义，并且基于用药物时比不用药物时的一致地较快的步 行速度。在结合的4-氨基吡啶-SR组中36. 7%的患者符合这种准则，而在安慰剂组中为 8. 5%的患者；这种差异为统计学上显著的(ρ <0.001)。在双盲时期期间针对4-氨基吡 啶-SR响应者的步行速度的平均改善为27. 1%，而安慰剂组为2.6% (p<0.001)。当每个 剂量组被分别地与安慰剂组比较时，这些响应者率和步行速度的平均改善也为统计学上显 著的。2. 3. MS-F203在本研究中，301位患有多发性硬化症的患者被随机分配，并且283位完成了治疗 (229位用4-氨基吡啶-SR IOmg b. i. d.中的212位，72位用安慰剂中的71位)。主要效 力变量为计时步行响应，所述计时步行响应被定义为基于T25FW(T25FW响应者分析)的步 行速度的一致的改善，在所述T25FW中四次治疗中效力访问中的至少三次具有比五次非治 疗访问(即四次治疗前访问和治疗后两周后的访问)所达到的最快步行速度更快的步行速 度。次要效力变量包括步行速度、LEMMT评分和Ashworth痉挛状态评分，后两者分别取八 个和六个下肢肌群的平均值。对这些次要测量的分析被以顺序的方式被预期地定义，以保 护所述比较的统计学效力。MSWS-12(主要)和SGI和CGI (次要)是用于验证主要终点响 应准则的临床意义的测量。与服用安慰剂的患者相比，服用4-氨基吡啶-SR的患者中的显著地较大的比例具 有步行速度的一致的改善(34. 8%与8. 3%)(p< 0. 001)，如计时25英尺步行所测量的，这 是本研究的主要成果。此外，所述效果在14周的治疗时期始终被保持(p<0. 001)，并且步 行“响应者”与“非响应者”相比在12项多发性硬化症步行衡量(MSWS-12)上具有统计学 上显著的改善(ρ <0.001)。步行〃响应者〃与〃非响应者〃相比在SGI和CGI上也具有 统计学上显著的改善(针对每个，ρ <0.001)。因此，之前规定的主要终点的所有的三部分 都实现。在治疗时期，与基线相比的步行速度的平均增加，针对4-氨基吡啶-SR响应者是 25. 2%，针对安慰剂组是4. 7% (ρ <0.001)。此夕卜，在4-氨基吡啶-SR计时步行响应者(ρ < 0. 001)和4-氨基吡啶-SR计时步行非响应者(P = 0. 046) 二者中皆观察到与安慰剂相 比LEMMT评分的统计学上显著的增加。对于Ashworh评分，在4-氨基吡啶-SR计时步行响 应者和4-氨基吡啶-SR计时步行非响应者中也皆观察到与安慰剂相比痉挛状态的减少。2. 4. MS-F204
总数为239位的患有多发性硬化症的患者被随机分配，并且227位完成了本研究 (120位用4-氨基吡啶-SR IOmg b. i. d.中的113位，和119位用安慰剂中的114位)。主 要效力变量为基于T25FW(T25FW响应者分析)的步行速度的改善的一致性，在T25FW中前 四次治疗中访问中的至少三次具有比所述五次非治疗访问所能达到的最快步行速度更快 的步行速度。次要效力变量为，分别将由4-氨基吡啶治疗的计时步行响应者和非响应者与 由安慰剂治疗的组比较，得到的在双盲时期期间LEMMT评分的从基线的平均变化。其它测 量，即所述MSWS-12、SGI、CGI和Ashworth评分，仅在针对汇总的分析的目的和比较其他的 两个试验的结果时被包括。符合针对本研究的主要效力终点在由4-氨基吡啶-SR治疗的组中符合计时步行 响应者准则的患者的百分比为42.9%，而在由安慰剂治疗的组中为9. 3% (ρ <0.001)。在 双盲时期期间4-氨基吡啶-SR响应者的步行速度的平均改善为25%，4-氨基吡啶-SR非响 应者为6%，以及安慰剂组为8% (4-氨基吡啶-SR响应者和安慰剂组之间的事后统计比较 为显著的，P < 0. 001)。也符合4-氨基吡啶-SR计时步行响应者与由安慰剂治疗的患者相 比的较大的腿部力量改善的次要效力终点(ρ = 0.028)。然而，针对4-氨基吡啶-SR计时 步行非响应者的腿部力量的变化不与由安慰剂治疗的患者或者4-氨基吡啶-SR计时步行 响应者有统计学上显著的差异。与安慰剂组相比，4-氨基吡啶-SR计时步行响应者显示作 为对痉挛状态的测量的Ashworth评分从基线的平均变化在数值上较大的平均改善。计时 步行响应者(与治疗无关)还显示在本研究中三个概括的主观上的成果上与计时步行非响 应者(与治疗无关)相比较大的改善所述MSWS-12中从基线的平均变化，在双盲时期的平 均SCI评分和在双盲时期结束时的CGI。在针对所有这些变量的事后统计比较中，在4-氨 基吡啶-SR响应者中的平均改善(mean improvement)显著地大于在安慰剂组中的。2. 5. MS-F202EXT截止递交日期，MS-F202EXT是针对患有临床上确定的多发性硬化症并且以前参加 4_氨基吡啶研究的患者的，用4-氨基吡啶-SR的继续治疗的正在进行的、长期的、多中心的 开放性的扩展研究。截止2008年7月31日，基于临床监控报告，有198位患者被筛选，177 位参加，并且大致98位保持活跃。截止2008年7月31日，在本研究中，160位患者完成大 于6个月，145位大于1年，并且90位大于4年。整合报告MS-F-EXT，用来自在临床截止日 期2008年7月31日之前所有正在进行的扩展研究的数据，以探究4-氨基吡啶-SR在延长 的开放性的治疗中的效力。本文概括了结果。2. 6. MS-F203EXT截止递交日期，MS-F203EXT是对患有临床上确定的多发性硬化症并且以前参加研 究MS-F203的患者的，用4-氨基吡啶-SR的继续治疗的正在进行的、长期的、多中心的开放 性的扩展研究。截止2008年7月31日，基于临床监控报告，有272位患者被筛选，269位 参加，并且大致196位保持活跃。截止2008年7月31日，在本研究中，大致247位患者完 成6个月，227位大于1年，并且203位大于2年。整合报告MS-F-EXT，用来自在临床截止 日期2008年7月31日之前所有正在进行的扩展研究的数据，以探究4-氨基吡啶-SR在延 长的开放性的治疗中的效力。本文概括了结果。2. 7. MS-F204EXT截止递交日期，MS-F204EXT是对患有临床上确定的多发性硬化症并且以前参加研
34究MS-F204的患者的用4-氨基吡啶-SR的继续治疗的正在进行的、长期的、多中心的开放 性的扩展研究。截止2008年7月31日，基于临床监控报告，有219位患者被筛选，214位 参加，并且大致190位保持活跃。截止2008年7月31日，在本研究中，总共139位完成6 个月。整合报告MS-F-EXT用来自在临床截止日期2008年7月31日之前所有正在进行的 扩展研究的数据，以探究4-氨基吡啶-SR在延长的开放性的治疗中的效力。本文概括了结^ ο3.所有研究中结果的比较和分析在本节，首先提供对用4-氨基吡啶-SR研究的患者群体的特征的总览。在这之后， 提供对主要成果测量、次要成果测量和可能造成混淆的变量的作用的详细的讨论。3. 1.研究群体研究MS-F202、MS_F203 和 MS-F204 包括具有所有主要病程(disease courses) 的多发性硬化症患者，所述患者分布如下51. 5%的患者具有继发进展型的诊断，以下为复 发缓解型(29. 6% )，原发进展型(16. 0% )和进展复发型(3. 0% )。疾病的平均持续时间 为13. 33年(范围0. 1至45. 6年)，而在筛选时的平均扩展残疾状况衡量(EDSS)评分为 5. 75(范围1. 5 至 7. 0)。在这个群体中有总数为639位患者(238位用安慰剂以及401位用4_氨基吡 啶-SR IOmg b. i.d.)，其中67. 4%为女性并且32. 6%为男性。所述患者的大多数为白种人 (92. 5%),以下是黑种人(4. 5% )、美籍拉丁美洲人(1. 6% )、被归类为“其他”的(0. 8% )， 以及亚洲/太平洋岛民(0. 6% )。所述患者的平均年龄、重量和高度分别为51. 5岁(范围 24-73 岁)、75· 85 千克(范围37. 3-153. 8 千克)和 168. 67 厘米(范围129. 5-200. 7 厘 米)。对以下因素的协方差分析显示出所述因素不影响总体成果安慰剂组相对于 4-氨基吡啶-SR IOmg b. i. d.组有更多的男性(分别为39. 5%和28. 4% )。由于所述较 大的男性比例，安慰剂组具有平均的较高的患者(169. 97厘米对167. 90厘米)和更重的患 者(77. 65千克对74. 78千克)。在安慰剂组中还具有主要地由原发进展型患者的较大比例 (19. 7%对13. 7% )以及继发进展型患者的相应地较小比例(47. 5%对53. 9% )造成的诊 断类型的轻微不平衡。对于剩余的基线人口统计的和疾病特征的变量而言，各治疗组为可 比较的。研究MS-F202、MS-F203和MS-F204的中止的总数和原因，以及跨这些研究的汇 总在表17中被概括。总数为34(5. 3% )位的患者从三个研究中中止安慰剂组中8位 (3.4%),以及4-氨基吡啶-SR IOmg b. i. d.组中26位(6.5%)。跨所有三个研究汇总的 平均持续时间为85. 49天(范围14-120天)；各治疗组为可比较的。应注意，研究MS-F202 和MS-F203的持续时间比MS-F204长。与MS_F204(范围15_72天)相比，在这两个研究 中，患者要经历更长时间(范围14-120天)。在这些研究中退出者的总体百分比为低的(共5. 3%)并且没有以任何显著的 方式影响治疗成果。在本文的任何研究中，在至少第三次治疗中访问完成之前中途退出的 患者被默认地记录为“非响应者”，因为没有针对在治疗期间的至少三次访问的T25FW的测 量，所述患者已经不可能符合计时步行响应准则。表17 在研究MS-F202、MS-F203、MS-F204和汇总中的患者安排的概括(所有随机
35分配的群体；基于随机分配的患者的数目所计算的百分比。)
3. 2.所有研究的效力结果的比较在本文所描述的主要和次要变量中，关键的结果被如下列概括主要效力成果效力在研究MS-F203和MS-F204中被结论性地展示，并且被之前的MS-F202研 究的等效的和回顾性分析进一步地支持。针对所有三个研究，与服用安慰剂的患者相比， 显著地较大的比例的服用4-氨基吡啶-SR的患者具有步行速度的一致的改善MS-F204 42. 9%对 9.3%，MS-F203 :34.8%对 8.3%，MS-F202 :35.3%对8.5% (针对 MS-F203 和 MS-F204p < 0. 001，并且针对MS-F202p = 0. 001)。汇总所有研究，在4-氨基吡啶-SR IOmg b. i.d.组中计时步行响应率为37. 3%，并且在安慰剂组中为8. 9% (ρ <0.001)。所述结 果在图17中概括。由MS-F202和MS-F203得到的验证结果在ITT群体中比较计时步行响应者和计时 步行非响应者，所述ITT群体由四个治疗组组成安慰剂、4-氨基吡啶-SR IOmg b. i. d.、 4-氨基吡啶-SR 15mg b. i. d.和4-氨基吡啶-SR 20mg b. i. d.。结果如下概括。与计时步行非响应者相比，计时步行响应者展示出在自我评价的残疾上的统计 学上显著的减少，如在MSWS-12评分上的变化所示的(MS-F203 :p < 0. 001 ；MS-F202 :p = 0. 020)。这表明客观地测量的步行速度的改善被转换为针对多发性硬化症对功能性步行能 力的影响的对患者重要的主观临床响应。对MSWS-12的单独的问题的响应的更多的详细分 析显示出，在计时步行响应者组的患者中，与计时步行非响应者组相比，对所有12个问题 的平均的积极响应(减少的残疾评分)。这对每个单独的研究的分析以及汇总的分析都为 成立的。这些结果表明依赖于功能性可动性(mobility)的跨很多日常生活活动范围的改 善。此外，两个次要的主观变量，即受试者总体印象(SGI)和临床医生总体印象(CGI)衡量， 被包括作为对计时步行响应者准则的验证的进一步支持。在这两个研究中，SGI的结果显 示出在计时步行响应者中比在非响应者中显著地较大的(即改善的)平均评分(MS-F203 P < 0. 001 ；MS-F202 :p = 0. 004)，支持了步行速度的改善的一致性对于多发性硬化症患者 具有临床意义的结论。此外，在MS-F203中在由临床研究者估价的(rated)临床医生总体 印象(CGI)中计时步行响应者的评分比非响应者显著地更好(？<0.001)，并且在1^呼202 中响应者显示出比非响应者倾向于较大的改善(P = 0. 056)的趋势。对本文的研究的变量的验证进行了额外的分析。针对随机分配至安慰剂或4-氨 基吡啶-SR IOmg b. i.d.组的ITT患者的汇总的跨所有三个研究的关键性结果被如下概 括。这些结果与前两个研究保持一致，并且进一步支持了 meta-分析报告(上文概括的MS-F202_203META)的结论·主要地a)在所有三个研究中，计时步行响应者显示出与计时步行非响应者相比在自我评 价的残疾上的统计学上显著的减少，如MSWS-12评分的变化所示的(汇总的ρ值<0.001 ； 参见图18，以及百分比改善参见图19)。重要的是应注意，在汇总的分析中，在MSWS-12中 由4-氨基吡啶-SR治疗的计时步行非响应者和由安慰剂治疗的患者都显示出没有从基线 的变化。b)计时步行响应者在所有三个研究中的所有12问题中显示出与计时步行非响应 者组相比减少的残疾评分，对于汇总的分析中的12个问题中的11个显著地是这样，如表15 所示。在这些组之间没有显著的差异的问题为问题2，涉及奔跑的能力。·次要地a)在所有三个研究中，计时步行响应者显示出相对于计时步行非响应者显著地更 好的平均SGI评分(对于MS-F202 ρ = 0. 013，对于MS-F203、MS-F204和汇总的所有三个 研究 P < 0. 001)。b)在SPA下的两个研究中，在CGI上计时步行响应者的评分比计时步行非响应者 显著地更好(P < 0. 001)，并且在MS-F202中，在CGI上计时步行响应者显示出比非响应者 (汇总的P值< 0. 001)倾向于较大的改善的趋势(ρ = 0. 100)。进行用对响应者的常规定义的事后分析，以提供对分析的准确性的额外的证据， 如用主要计时步行响应者准则的结果较早描述的。在各个响应阈值患者被定义为常规的计 时步行响应者(以步行速度的平均增加的至少10%、20%等等直到60% )。针对被随机分 配至IOmg b. i. d.或安慰剂的ITT患者的结果在图20中跨所有三个研究汇总地被概括。考虑到图20所示的步行速度的增加的数据，还计算了两个显示出步行速度的从 基线的降低的治疗组中患者的比例。结果表明具有任何从基线的步行速度的减少的由 4-氨基吡啶-SR治疗的患者显著地较少，并且没有表明与治疗相反的响应，即没有表明有 相对于由安慰剂治疗的患者，由4-氨基吡啶治疗的患者的步行能力下降的子集。在步行速度的平均增加方面，4-氨基吡啶-SR IOmg b. i. d.比安慰剂显著地较 好，所述显著地较好至少为10%、20%、30%和40% (针对每一个，ρ < 0. 001)。在任何情 况下安慰剂都不比4-氨基吡啶-SR更有效。步行速度的至少20%的平均增加的结果最接 近地相似于计时步行响应者准则的那些。使用常规手段，124位(31. 5% )4_氨基吡啶-SR IOmg b. i. d.患者经历至少20%的步行速度的平均增加，而在安慰剂组中为31位(13. 1%) (即由安慰剂校正的结果为18. 4% 31. 5% -13. 1% )。在所有三个研究中，4-氨基吡啶-SR IOmg b. i. d.计时步行响应者具有比安慰 剂组的LEMMT评分的显著地较大的平均增加。汇总的结果表明，在双盲期间针对4-氨基 吡啶-SRlOmg b. i. d.计时步行响应者的LEMMT的平均改善为0. 16单位，而安慰剂组的为 0. 03单位(ρ < 0. 001)。4-氨基吡啶-SR计时步行非响应者组还具有与安慰剂组相比显著 地改善的腿部力量(P = 0. 006，ρ值在图中未示出)，表明在4-氨基吡啶-SR中观察到的 步行速度与腿部力量的改善在某种程度上为无关的，并且可能在某些患者中对步行速度的 改善有贡献。次要效力成果
获得针对步行速度的平均百分比变化的以下数据。在所有三个研究中，4_氨基吡 啶-SRlOmg b. i.d.计时步行响应者在每个研究中具有比安慰剂组显著地较大的步行速度 的平均增加。所有研究的结果都严密地互相匹配；实现了统计学显著性的高水平。汇总的 结果表明，在双盲治疗时期期间4-氨基吡啶-SR IOmg b. i.d.计时步行响应者的步行速度 的平均改善为25. 30%，而安慰剂组为5. 76% (p< 0. 001)以及由4-氨基吡啶治疗的计时 步行非响应者为6. 29% (ρ < 0. 001)。值得注意的是，计时步行响应者中步行速度的变化， 与安慰剂相比，在所有三个研究的每个中以及在其组合中，为统计学上高度显著的，并且计 时步行非响应者显示出与安慰剂组没有差异，指示有效分离成两个计时步行响应组。获得针对LEMMT评分的平均变化的以下数据。在所有三个研究中，4_氨基吡啶-SR IOmg b. i.d.计时步行响应者具有比安慰剂组的LEMMT评分的显著地较大的平均增加。汇 总的结果表明，在双盲时期期间4-氨基吡啶-SR IOmg b. i. d.的计时步行响应者的LEMMT 的平均改善为0. 16单位，而安慰剂组的为0. 03单位(ρ < 0. 001)，所述平均改善从0-5分衡 量的4. 00的基线平均评分起(即提供了 1. 0的最大可能平均改善)。因为所述评分在8个 肌群中求平均值，通过个别的肌群中的变化的许多不同的组合，可以产生平均评分的某种 变化(例如，组中50%的患者的一种肌肉的两个水平的等级的变化或组中50%的患者的两 种肌肉的一个水平的等级的变化都将产生组中总体平均评分的0. 125的变化)。在LEMMT中 4_氨基吡啶-SR IOmg b. i. d.计时步行响应者的平均改善也明显地大于(ρ = 0. 009) 4-氨 基吡啶-SR IOmg b. i. d.计时步行非响应者(0. 09单位的平均改善)。4-氨基吡啶-SR计 时步行非响应者还具有与安慰剂组相比显著地改善的腿部力量(P = 0. 006，ρ值在图中未 示出)，表明在4-氨基吡啶-SR中观察到的步行速度与腿部力量的改善在某种程度上是独 立的，并且可能在某些患者中对步行速度的改善有贡献。腿部力量的改善和步行速度的增 加的独立性被本研究中个别的病人数据的检验所支持，其中个人可以分别显示出步行或腿 部力量的改善或显示出在两个测量中都有改善(数据未示出)。获得针对Ashworth评分的平均变化的以下数据。在MS-F204中，当比较4_氨基 吡啶-SR计时步行响应者组和安慰剂组时，获得了统计学显著性(ρ = 0.018)。在MS-F202 和MS-F203中，当与安慰剂组相比时，没有获得统计学显著性，虽然有数值上的有利于4-氨 基吡啶-SR IOmg b. i.d.计时步行响应者组的趋势。在三个研究的两个中，被治疗的计时 步行非响应者的改善在数值上优于被治疗的计时步行响应者的改善，表明对痉挛状态的作 用独立于以及不太可能显著地贡献于在计时步行响应者中观察到的步行速度的改善。汇总 的结果表明，在双盲时期期间4-氨基吡啶-SR IOmg b. i.d.计时步行响应者的Ashworth 评分的平均减少为0. 15单位，而安慰剂组的为0. 07单位(ρ = 0. 003)，所述平均减少是从 0-4分衡量的0. 91的基线评分起(即提供了 0. 91的最大可能平均改善)。因为所述评分在 6个肌群中求平均值，通过个别的肌群中的变化的许多差异的组合，可以产生平均评分的某 种变化(例如，组中50%的患者的一种肌肉的两个水平的等级的变化或组中50%的患者的 两种肌肉的一个水平的等级的变化都将产生组中总平均评分的0. 167的变化)。4-氨基吡 啶-SR计时步行非响应者组(平均减少0. 16单位)还具有与安慰剂组相比显著地减少的 痉挛状态(P = 0. 009)，表明在4-氨基吡啶-SR中观察到的步行速度在某种程度上独立于 痉挛状态的改善。这还表明4-氨基吡啶-SR IOmg b. i.d.对没有经历通过治疗的步行速 度的一致的改善的患者可能具有益处。
多发性硬化症总症状的其他领域的改善的证据与所提议的作用机理一致，在这个 意义上，多发性硬化症损害可能发生在与残疾的不同方面有关的中枢神经系统的各个部 分。因此，对痉挛状态、肌肉力量和步行能力的独立的作用为意料之中的，并且可能都贡献 于患者针对益处的感想。设计这些研究是为了造成步行能力的变化，并且具体地招募在这 个领域具有基线缺陷的患者。3.3.亚群体的结果的比较为评价计时步行响应率在所挑选的亚群体内的一致性，进行了许多亚组分析。所 述亚组分析为性别、种族、年龄、身体质量指数(BMI)、多发性硬化症诊断类型、疾病持续 时间、EDSS评分、基线步行速度、基线LEMMT评分、基线Ashworth评分、基线MSWS-12评分、 基线SGI评分、肾脏损伤水平以及免疫调制剂的使用。没有发现任何测试的因素影响了对 治疗的响应的表现。特别是，重要的是应注意，没有对基线步行速度的响应的依赖的表现。免疫调制剂的伴随使用关于免疫调制剂药物的伴随使用，观察到治疗使用免疫 调制剂P值小于或等于0. 10，表明安慰剂和4-氨基吡啶IOmg b. i. d.计时步行响应率在之 间为不同的。针对由安慰剂治疗的患者的计时步行响应者率，免疫调制剂的使用者和非使 用者分别为6. 和14. 9%。针对4-氨基吡啶-SR IOmg b. i. d.响应者的计时步行响应者 率，免疫调制剂的使用者和非使用者分别为36. 0%和39. 8%。因此这些亚组之间的不同的 主要原因似乎是，没有使用免疫调制剂的由安慰剂治疗的患者相比使用免疫调制剂的由安 慰剂治疗的患者有约两倍的可能性的具有步行速度的一致的改善(即，14. 9%对6. )。 这种观察可能与观察到的在复发缓解型和进展疾病过程类型之间的安慰剂响应率的差异 有关。由于免疫调制剂主要被批准用于复发缓解型群体并且在本亚群体中有较高使用率 (约90%，而对非复发缓解型组为58%)，在复发缓解型患者中安慰剂响应的较低的比率看 起来主要是与免疫调制剂使用的表观的联系的原由。对于这些研究中患有多发性硬化症的 非复发缓解形式的患者，由免疫调制剂治疗的患者的安慰剂计时步行响应率为13.4%，而 对没有由免疫调制剂治疗的患者的安慰剂计时步行响应率为10. 4%。4.与剂量给药实施方案有关的临床信息的分析剂量水平和效力之间的关系在研究MS-F201和MS-F202中，测试了 4_氨基吡 啶-SR的不同的剂量水平。研究MS-F201显示，在大于20mg b. i. d.的剂量，没有步行速度 的额外的改善。在研究MS-F202中，测试了 10mg、15mg和20mg b. i. d.的剂量。在步行速 度的改善的中值百分比中(对于IOmg b. i.d.是7. 5%，对于15mg b. i. d.是9. 7%以及 对于20mgb. i.d.是6. 9%)以及在符合预定义的响应准则(即步行速度的至少20%的从 基线的平均变化)的患者的百分比中(对于IOmg b. i. d.是23. 5%，对于15mg b. i. d.是 26. 0%以及对于20mg b. i. d.是15. 8% )，观察到4-氨基吡啶-SR剂量水平的每一个之间 微小的差异。意外的是这些差异不被认为足够重要以致足以支持对较高剂量水平的选择， 尤其是因为相关联的不良事件的数目和严重性具有与剂量相关的明显的增加。因此，IOmg b. i. d.被选为MS-F203和MS-F204研究的剂量。效力和从上一次剂量给药起的时间之间的关系当步行速度的从基线的双盲平均 百分比变化被相对于从最后一次剂量起的时间分析时，在12小时剂量给药之间间隔的最 后一小时期间，与在基于双盲平均百分比变化的正式的效力评估中观察到的增加相比，在 计时步行响应者中步行速度的平均增加仅有微小的下降(平均改善24%，剂量间隔9-10小时25%，剂量间隔10-11小时24%以及剂量间隔11-12小时20% )。与可利用的药物动力 学数据一起，这支持了用本发明的持续释放4-氨基吡啶配方的每天两次剂量给药方案(参 见，例如，AMPYRA(tm), Acorda Therapeutics, Hawthorne, NY)。效力和4-氨基吡啶的血浆浓度之间的关系用4-氨基吡啶-SR的治疗导致计 时步行响应的概率的显著的增加。研究MS-F202包括与平行组中的安慰剂比较的4-氨基 吡啶-SR的10、15和20mg b. i. d.的剂量，显示出所有三个剂量分别产生35. 3%、36. 0% 和36. 8%的计时步行响应率。基于群体PK/PD分析的理论模型表明，患者是计时步行响应 者的概率可以通过逻辑回归模型被描述。所述模型转而表明通过那些剂量(10mg、15mg和 20mgb. i. d.)所产生的典型的血浆浓度可以被期望产生分别比安慰剂多25. 5%,35. 3%和 42. 6%的计时步行响应者。意外的是，这种理论模型的提出得不到来自研究MS-F202的临 床效力数据的支持；现在这被理解为在高于IOmg b. i.d.的剂量时由于更低的耐受性和缺 少额外效力的组合而发生。然而，群体PK/PD模型和来自所述临床研究的可用数据二者都表明，4-氨基吡 啶-SR的IOmg b.i.d.代表对于保持益处最优的剂量方案。研究MS-F204包括特别地为了 评价接近12小时剂量给药周期的结束的效果的保持的最终处理访问(访问7)。来自本研 究和来自跨研究的PK/PD数据的综合分析的数据表明，当血浆浓度低于15-20ng/ml的范围 时，效力开始显著地减弱，所述血浆浓度范围为用IOmg b.i.d.的12小时剂量给药周期的 结尾的平均浓度范围。访问7的计时25英尺步行数据显示出从基线的步行速度的改善的 下降，从治疗时期期间的总体上大致的25%至剂量给药后第12小时大致的20%。5.效力的保持和耐受性效果的缺乏5. 1使用对照的临床研究的效果的保持MS-F203方案特定地解决在延长的治疗期间内保持效果的问题。效果的保持通过 测试在最后观察到的双盲访问，响应4-氨基吡啶的受试者是否仍然被记录有相对于安慰 剂受试者的步行速度的显著改善(即，在双盲终点步行速度的从基线的变化)而进行评估。 在图21中呈现研究MS-F202、MS-F203和MS-F204的依据计时步行响应者组的结果，并且概 括安慰剂组和4-氨基吡啶-SR IOmg b.i.d.组中针对ITT患者的效果的保持。这些数据展示了 4-氨基吡啶-SR IOmg b.i.d.的效果在治疗期间自始至终被保 持。被治疗的计时步行响应者保持了大致以4-至5-倍大于计时步行非响应者和安慰剂患 者的平均改善。这些变化为高度显著的(对于MS-F203和MS-F204相对于安慰剂p<0. 001， 以及对于MS-F202相对于安慰剂ρ = 0. 001)。在被治疗的计时步行非响应者和安慰剂组之间没有差异。在治疗停止后，治疗效 果迅速消失，这是4-氨基吡啶的效力和效果的耐受性的缺乏的另一个表现。5.2.治疗戒断的响应在所述三个研究中(MS-F202、MS-F203和MS-F204)，MS-F203具有在双盲治疗阶段 完成后最长的随访期，在治疗停止后两周和四周有随访访问。其他的研究具有一个随访访 问，在双盲治疗阶段完成后两周。在最后的双盲访问，4-氨基吡啶-SR计时步行响应者的步 行速度的平均改善大致为25%，相比于4-氨基吡啶-SR计时步行非响应者和安慰剂组的约 5%的显著地较小的改善。在所述两个随访访问，组平均值收敛回基线值(参见图22)。在 任何一次随访访问，4-氨基吡啶-SR计时步行响应者和安慰剂组之间没有显著的差异；也无指示戒断(withdrawl)作用、继续下去(carry-over)或反弹(rebound)。在两周时的第 一次随访访问，4-氨基吡啶-SR计时步行非响应者与由安慰剂治疗的组相比步行速度有微 小但是显著的减少(P = 0. 017)，但是在4周的第二次随访访问与安慰剂组没有差异(ρ = 0. 475)。5.3.在长期的、开放性扩展研究中继续的效力的证据总数为756位的患者参加了三个开放性长期扩展研究(MS-F202EXT、MS-F203EXT 和MS-F204EXT)，在这些患者中，基于临床监护报告，截止2008年7月31日，546位患者完 成6个月并且372位完成大于1年。在最长的开放研究，即MS-F202EXT中，177位招募的患 者的大致98位(55%)在本研究中保持活跃，他们的大多数已经完成大于4年的开放性的 治疗。一整合报告“MS-F-EXT”，用来自三个正在进行的扩展研究(MS-F202EXT、 MS-F203EXT和MS-F204EXT)的暂时的数据，以2008年7月31日为暂时的临床截止日期，以 探究4-氨基吡啶-SR的较长时期的效力。目的、方法和关键结果如下概括。MS-F-EXT的目的MS_F_EXT的目的为，以2008年7月31日为暂时的数据截止日 期，分析来自被诊断患有多发性硬化症的患者的正在进行的开放性的安全性扩展研究的可 利用的效力数据。MS-F-EXT的方法本报告主要集中于检验步行速度和受试者总体印象和临床医 生总体印象的可利用的数据，作为在研究的正在进行的、开放性扩展阶段期间对治疗的持 续的响应的证据。对效力的分析基于所有接收研究MS-F202EXT、MS-F203EXT或MS-F204EXT中的至 少一个效力测量并且也参加了源双盲研究的受试者。为了这个目的，等效的计时步行响应 准则用于扩展研究数据，其中扩展计时步行响应者被定义为在治疗中的扩展研究的大多数 访问中显示出大于在开放性的治疗之前记录的最快非治疗步行速度(即在从针对双盲源 研究的筛选访问至针对扩展研究的筛选访问的所有非治疗访问中测量到的速度)的步行 速度。数据通过研究对(源研究和扩展研究)呈现。为了表征4-氨基吡啶-SR在治疗患有MS的患者中的效力，进行以下分析1.扩展研究的每一个中扩展计时步行响应的频率。2.相对于双盲基线的步行速度的平均百分比变化通过针对源研究和扩展研究访 问两者的响应者分析组以图的形式显示。3.为了验证扩展计时步行响应准则的临床意义，比较扩展计时步行响应者和非响 应者之间在每个扩展研究期间的受试者总体印象(SGI)评分的平均值和临床医生总体印 象(CGI)评分的平均值。4.此外，通过频率表概括在治疗的连续几年内的扩展计时步行响应率。5.在扩展计时步行响应者组之间比较扩展残疾状况衡量(EDSS)评分，当所述 EDSS评分为可用时(仅每2年评估一次)。6.在分析中使用0. 05的α水平。不使用对多重测试的校正。4-氨基吡啶的长期的/延长的/扩展的给予后的观察和发现在研究MS-F202EXT中，总数为21位(15. 7% )的患者被归类为扩展计时步行响应 者。来自源研究(MS-F202)的总数为11位(25.6%)的由4-氨基吡啶治疗的计时步行响应者继续作为扩展计时步行响应者；此外，来自源研究的由4-氨基吡啶治疗的计时步行非响 应者中的6位(9.5% )成为扩展计时步行响应者，并且来自源研究的由安慰剂治疗的患者 中的4位(14.3%)得到作为扩展计时步行响应者的资格。在扩展研究的第1、2和3年中 继续作为扩展计时步行响应者的4-氨基吡啶双盲响应者的百分比分别为25.6%、23. 1% 和22. 2%。对于双盲计时步行非响应者这些数字分别为11. 1%>5. 2%和6. 1%，并且对于 由安慰剂治疗的患者分别为17. 9%,4. 6%和5. 3%。在研究MS-F203EXT中，总数为66位(24. 9% )的患者被归类为扩展计时步行响应 者。在他们中，来自源研究(MS-F203)的由4-氨基吡啶治疗的计时步行响应者中的29位 (41.4%)继续作为扩展计时步行响应者；此外，来自源研究的由4-氨基吡啶治疗的计时步 行非响应者中的25位(19.7% )成为扩展计时步行响应者，并且来自源研究的由安慰剂治 疗的患者中的12位(17. 7% )得到作为扩展计时步行响应者的资格。对于4-氨基吡啶双 盲响应者第1年和第2年的响应率分别为42. 9%和36. 1% ；对于4-氨基吡啶双盲非响应 者分别为19. 7%和17. 5% ；并且对于由安慰剂治疗的患者分别为16. 2%和20. 8%。针对MS-F203EXT中的所有患者，扩展计时步行响应者和扩展计时步行非响应者 的在源研究时期和扩展研究的前两年的步行速度从基线的平均百分比变化在图23中示 出。在扩展研究的第一年，在每次扩展研究访问的针对扩展计时步行响应者组的平均步行 速度比双盲研究的基线步行速度快稍高于30%。在这一年中，扩展计时步行非响应者显示 出几乎没有平均步行速度的从基线的变化，除了在用药的前两周(访问1)的少量的增加以 及在1年(访问4)时少量的平均减少。在扩展研究的第二年观察到计时步行响应者的平 均步行速度改善的某些下降，使得在访问6超出初始基线的改善仅为稍高于20%。同样到 第二年结束时，计时步行非响应者具有步行速度的从初始双盲研究基线的大致8%的下降， 这与潜在疾病的进展性本质一致或基于所述进展型本质。在研究MS-F204EXT中，总数为105位(49. 3% )的患者被归类为扩展计时步行响 应者。在他们中，来自源研究(MS-F204)的由4-氨基吡啶治疗的计时步行响应者中的35位 (71.4%)继续作为扩展计时步行响应者；此外，来自源研究的由4-氨基吡啶治疗的计时步 行非响应者中的18位(30.0% )成为扩展计时步行响应者，并且来自源研究的由安慰剂治 疗的患者中的52位(50.0%)得到作为扩展计时步行响应者的资格。所述在本研究中评 价的患者中的改善在治疗的至少为以下的或更多的时期内发生8、9、10、11、12、13、14、15、 16、17、18、19、20、21 或 22 周；3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17 或 18 个月或 1、 2、3、4、5、6或大于5年。在暂时的数据截止日期(2008年7月31日)，针对MS-F204EXT研究中的大多数患 者的数据被限制于在最初六个月期间的最初三次治疗中访问。在扩展研究中进行以下观察1.针对以前用4-氨基吡啶治疗的患者和针对那些在双盲研究中用安慰剂治疗并 且因此在扩展研究中首次暴露于4-氨基吡啶的患者二者，在双盲研究中观察到的在计时 步行响应者的子集中对治疗的响应在扩展研究中被重复。2.针对这些扩展计时步行响应者的步行速度超出初始双盲研究基线的平均改善 是在30%的范围。3.被特性化为扩展计时步行响应者的那些患者在双盲研究中曾经是计时步行响应者的可能性与曾经是计时步行非响应者的可能性相比大致为两倍。4.扩展计时步行响应者与扩展计时步行非响应者相比还显示出显著地较好的平 均受试者总体印象和临床医生总体印象评分。因此，在长期扩展研究MS-F202EXT、MS-F203EXT和MS-F204EXT中，使用主要终点、 计时步行响应(曾用于双盲对照的源研究MS-F202、MS-F203和MS-F204)，在显著的比例的 患者中观察到步行速度的一致的改善。至少在治疗的前两年，扩展计时步行响应者中的这 种改善为稳定的。在这些研究中表述的患者中的改善在治疗的至少为以下的或更多的时期 内发生8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21 或 22 周；3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、 13、14、15、16、17 或 18 个月；或 1、2、3、4、5、6 或大于 5 年。作为一组，那些作为扩展计时步行响应者的患者至少在开放性治疗的整个第一年 表现出步行速度的大于最初的双盲研究基线的平均改善，所述平均改善大致为30%。扩展 计时步行响应者与扩展计时步行非响应者相比还显示出显著地更好的平均受试者总体印 象和临床医生总体印象评分。总体而言、在这些研究中表述的患者中的改善在治疗的至少为以下的或更多的时 期内发生8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21 或 22 周；3、4、5、6、7、8、9、10、11、 12、13、14、15、16、17或18个月；或1、2、3、4、5、6或大于5年。这些发现进一步支持在双盲 和扩展研究中观察到的改善的临床意义以及用于识别对治疗的行走的响应的准则的有效性。配方和给予。配制剂量单位形式的肠胃外的组合物对于方便剂量的给予和均一性 是尤其有利的。如本文所用的剂量单位形式是指物理上离散的单位，所述物理上离散的单 位是适合作为针对要被治疗的受试者的单位的剂量；每个单位包含预先确定量的治疗化合 物，所述预先确定量是经过计算以与需要的药物载体联合产生所需要的治疗效果。本发明 的剂量单位形式的规格通过(a)所述治疗化合物的独特的特征和将要获得的特别的治疗 效果，以及(b)用来针对患者中被挑选的病况的治疗，复合(compounding)这样的治疗化合 物的本领域所固有的限制，来决定并且直接地取决于所述特征、治疗效果和限制。单位剂量 形式可以为片剂或泡罩包装。在某些给予方案中，患者可以一次使用多于单个单位剂量，例 如，服下容纳于泡罩包装的分离的泡罩中的两个片剂。以足够治疗与患者的病况相关联的病况的治疗有效剂量给予活性化合物。在某些 实施例中，“治疗有效量”将患者的病况的症状相对于未治疗的受试者减少了至少约10%， 更优选20 %，更优选至少约40 %，甚至更优选至少约60 %，以及更加优选至少约80 %的量。 例如，化合物的效力可以在动物模型系统中被评价，所述动物模型系统可以预示在治疗人 类的疾病中的效力，例如本文所描述的模型系统。被给予受试者的本公开的化合物或包含本公开的化合物的组合物的实际的剂量 可以通过物理的和生理的因素确定，所述因素例如年龄、性别、体重、病况的严重性、正在治 疗的疾病的类型、以前的或同时发生的治疗干预、受试者的自发病以及给药途径。这些因素 被熟练的技术人员容易地确定。对给予负责的医师将典型地确定组合物中活性成分的浓度 和对单独的受试者合适的剂量。如果患者状况发生任何复杂化或变化，所述剂量可以通过 单独的医师进行调整。组合治疗。本发明的组合物和方法可以被用于许多治疗应用或预防应用的内容
45中。为了增加用本发明的组合物(例如氨基吡啶)的治疗的有效性，或为了提高另一个疗 法(第二疗法)的保护，合乎期望的是，将这些组合物和方法与在疾病和病理病况(例如认 知功能障碍或损伤、行走缺陷等等)的治疗、改进或防止中有效的其他试剂和方法组合。
可以采用各种组合；例如，氨基吡啶或其衍生物或类似物为“A”，并且次要 (secondary)疗法(例如，诸如多奈哌齐(don印ezil)、利斯的明(Rivastigmine)和加兰他 敏(galantamine)的胆碱酯酶抑制剂，以及诸如干扰素的免疫调制剂等等。)为“B”，非限 制的组合循环包括A/'KB/A/BB/B/AA/%/BA/B/BB/A/AA/B/B/BB/%
B/%'K B/B/- /Β A/7A/%/BA/B/A/7B A/WB/AB/%7A/
B/%'K B/A/- /Β A/7A/%/BB/A/A/'K A/WA/AA/'K本发明的组合物向受试者的给予将遵循本文所描述的给予的总方案，并且，考虑 到治疗的毒性(如果有的话)，对于特别的次要疗法的给予的总方案将同样被遵循。预期的 是，所述治疗周期将根据需要被重复。同时可预期的是，可以与所描述的治疗组合应用各种 标准治疗。药盒(kit)。药盒包括本发明的示例性的实施方案。所述药盒可以包括被配置以 接收一个或更多个内盒/容器、器皿和/或用法说明的外盒或容器。依照本发明的器皿可 以包括用于给予药物的物品，诸如贴剂、吸入装置、流体容器杯、注射器或针。本发明的组合 物可以被包括在本发明的盒内。本发明的盒可以包含本发明的针对多重剂量有用的组合物 的足够的量，或者所述组合物可以为单位或单剂量形式。本发明的药盒通常包括针对依照 本发明的给予的用法说明。本文提出或支持的任何给予模式可以组成所述用法说明的某些 部分。在一个实施方案中，所述用法说明表明，本发明的组合物被每天两次地服用。在一个 实施方案中，所述用法说明表明，本发明的组合物被每天一次地服用。所述用法说明可以被 固定于本发明的任何容器/盒。在一个实施方案中，所述用法说明表明，本发明的组合物被 服用以致或为了获得依照本发明的有效药范围(therapeutic range) 0所述用法说明可以 被固定于本发明的任何容器/接受器或可以为在本发明的容器或接受器内的另页。作为另 外一种选择，所述用法说明可以被印刷在本发明的接受器上，在本发明的接收器中压纹，或 作为本发明的接受器的部件被形成。作为另外一种选择，所述用法说明可以被印刷在装在 本发明的药盒的接受器或容器内的材料上。在一个实施方案中，药盒为诸如盒子的外部接 受器，在所述外部接受器中为诸如瓶子的容器；用法说明被提供在所述外部接受器和/或 所述瓶子上和/或内。药盒也可以包括用于使用药盒多个部件以及没有包括在所述药盒内 的任何其他试剂的使用的用法说明。可预期的是，这样的试剂为本发明的药盒的实施方案。 然而，这样的药盒不限于上文确定的特别的物品，而可能包括任何直接地或间接地用于所 寻求的治疗的试剂。可替换的实施方案本发明的实施方案包括在长期的或扩展的或延长的或拖延的 或持续的时期内在患者中有效地治疗多发性硬化症的方法；这也被称为“持久的”治疗或 “持久的”治疗方法；这也被称为“持续的”治疗或“持续的”治疗方法。本发明的另一个实 施方案涉及在患者中保持多发性硬化症的症状的改善的方法，所述方法包括在之前获得在 4_氨基吡啶的邻近的或连续的的或在先的给予期间的多发性硬化症的症状的改善以后，向 所述患者给予治疗有效量的4-氨基吡啶。任何这样的方法都包括在扩展的、延长的、拖长的、持续的或长期的时期内向所述患者给予治疗有效量的4-氨基吡啶(如本文所用，扩展 的、延长的、拖长的、持续的、长期的为同义词，除非内容明确地指明不是这样)。在某些实施 方案中，所述扩展的、延长的、拖长的或长期的或持续的时期为至少或大于8、9、10、11、12、 13、14、15、16、17、18、19、20、21 或 22 周；3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17 或 18 个月；或1、2、3、4、5、6或大于5年。在某些实施方案中，所述扩展的、延长的、拖长的、长期 的、持续的时期为患者的一生。这些方法也可以包括以依据本发明的有效药浓度水平(例 如Cminss或平均Cminss)或有效药浓度范围(例如Cminss范围或平均Cminss值的基准范围)给 予4-氨基吡啶，或给予4-氨基吡啶至所述的依据本发明的有效药浓度水平或范围。在另一个实施方案中，本发明包括确定氨基吡啶、优选4-氨基吡啶的治疗剂量的 方法，其中所确定的量为在所述患者中达到在20ng/ml的范围内的Cminss或在20ng/ml的范 围内的平均Cminss的量。在另一个实施方案中，本发明包括确定氨基吡啶、优选4-氨基吡啶 的治疗剂量，其中所确定的量为在基准群体中达到在20ng/ml的范围内的Cminss或在20ng/ ml的范围内的平均Cminss的量。在某些实施方案中，在20ng/ml的范围内的Cminss达到约 20ng/ml 的 Cminss。在某些实施方案中，约 20ng/ml 的 Cminss 包括从 11、12、13、14、15、16、17、 18、19或20ng/ml的下限值，以及20、21、22、23、24、25、26或27ng/ml的上限值。在某些实 施方案中，约 20ng/ml 的平均 Cminss 包括从 11、12、13、14、15、16、17、18、19 或 20ng/ml 的平均 下限值，以及20、21、22、23、24、25、26或27ng/ml的平均上限值。在另一个实施方案中，为 方法中所确定的4-氨基吡啶的量达到至少或大于11、12、13、14、15、16、17、18、19或20ng/ ml的平均Cminss。所述所确定的量可以被用于单独的患者或用于患者群体。在进一步的实 施方案中，方法中向患者给予以根据本发明所确定氨基吡啶的治疗剂量的方法获得的量。在一个实施方案中，一定量的药物被给予单独的患者(例如，药剂量)，其中所述 药剂量相当于在给予标准或基准群体时获得至少或大于11、12、13、14、15、16、17、18、19或 20ng/ml的平均Cminss的剂量。在某些实施方案中，多发性硬化症的有效治疗增加或改善步行能力。在某些实施 方案中，多发性硬化症的有效治疗增加或改善步行速度。在某些实施方案中，多发性硬化症 的有效治疗增加或改善选自患者总体印象、临床医生总体印象、下肢肌肉张力、下肢肌肉力 量、Ashworth评分和痉挛状态中的任意一种或更多种的多发性硬化症症状。在某些实施方 案中，所述持续释放组合物可以被每天两次地给予。在某些实施方案中，所述持续释放组合 物可以被每天一次地给予。在某些实施方案中，所述治疗有效量的4-氨基吡啶是在被每天 两次给予的持续释放组合物中的10毫克。这些方法也可以包括以根据本发明的有效药浓 度水平(例如Cminss)或有效药浓度范围(例如Cminss范围)给予4-氨基吡啶，或给予4-氨 基吡啶至所述的依据本发明的有效药浓度水平或范围。本发明的另一个实施方案涉及在患有多发性硬化症的患者中保持改善的步行或 步行能力的方法，所述方法包括在扩展的时期向所述患者给予治疗有效量的4-氨基吡啶。 在某些实施方案中，所述扩展的、延长的、拖长的、长期的时期为至少或大于8、9、10、11、 12、13、14、15、16、17、18、19、20、21 或 22 周；3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17 或 18个月；或1、2、3、4、5、6或大于5年。在某些实施方案中，所述扩展的、延长的、拖长的、长 期的、持续的时期为患者的一生。在某些实施方案中，所述改善的步行能力为增加的或改善 的步行速度。在某些实施方案中，所述治疗有效量的4-氨基吡啶是在被每天两次给予的持续释放组合物中的10毫克。在某些实施方案中，所述持续释放组合物可以被每天两次地给 予。在某些实施方案中，所述持续释放组合物可以被每天一次地给予。这些方法也可以包 括以依据本发明的有效药浓度水平(例如Cminss)或有效药浓度范围(例如Cminss范围)给 予4-氨基吡啶，或给予4-氨基吡啶至所述的依据本发明的有效药浓度水平或范围。本发明的其他实施方案涉及在患有多发性硬化症的患者中实现步行速度的持续 的或相对持续的(例如，相对于对照或标准量或值；可以理解的是，在患有诸如多发性硬化 症的疾病的患者中经常具有进展的衰退，从而增加或相对的增加可以适当地被认为是功能 的衰退是与多发性硬化症病理的固有进程相伴随的)改善的方法，所述方法包括在扩展的 时期内连续地向所述患者给予治疗有效量的4-氨基吡啶。在某些实施方案中，所述持续 的改善发生在扩展的时期，例如至少或大于:8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21 或 22 周:3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17 或 18 个月；或 1、2、3、4、5、6 或大于 5 年。在某些实施方案中，所述扩展的时期为患者的一生。在某些实施方案中，所述治疗有效 量的4-氨基吡啶是在持续释放组合物中的10毫克。在某些实施方案中，所述持续释放组 合物可以被每天两次地给予。在某些实施方案中，所述持续释放组合物可以被每天一次地 给予。这些方法也可以包括以依据本发明的有效药浓度水平(例如Cminss)或有效药浓度范 围(例如Cmi■范围)给予4-氨基吡啶，或给予4-氨基吡啶至所述的依据本发明的有效药 浓度水平或范围。在某些实施方案中，所述治疗有效量的4-氨基吡啶为稳定的或恒定的或一致的 或不变的或不动的或未被改变的剂量给药方案，所述剂量给药方案包括以均一方式(例 如，毫克量或在一天的特别的时间的特别的毫克量，例如，在早晨可能有较高的剂量而在晚 上可能有较低的剂量，反之亦然)并且以均一的时间表(例如，每天两次)被给予的治疗有 效量的4-氨基吡啶，其中在所述稳定的或恒定的或一致的或不变的或不动的剂量给药方 案期间所述药剂量或时间表没有变化。如本文所用，术语“稳定的”或“恒定的”或“一致的” 或“不变的”或“不动的”或“未被改变的”为同义词，除非内容明确地指明不是这样。应当 理解，例如，偶然的患者不顺从或从稳定的、恒定的、一致的、不变的、不动的或未被改变的 疗程的偏离在这样的治疗的定义之内。在某些实施方案中，在所述稳定的剂量给药方案的 整个期间没有发生4-氨基吡啶的剂量(例如，毫克量)的滴定(无论增加还是减少)。在 某些实施方案中，所述治疗有效量的4-氨基吡啶是在持续释放组合物中的10毫克。在某 些实施方案中，所述持续释放组合物可以被每天两次地给予。在某些实施方案中，所述持续 释放组合物可以被每天一次地给予。这些方法也可以包括以依据本发明的有效药浓度水平 (例如Cminss)或有效药浓度范围(例如Cminss范围)给予4-氨基吡啶，或给予4-氨基吡啶 至所述的依据本发明的有效药浓度水平或范围。本发明的实施方案还涉及在患者中治疗或改进多发性硬化症的症状的方法，所述 方法包括向所述患者给予一定量或范围的4-氨基吡啶，从而获得在至少12ng/ml至20ng/ ml的范围内的最小稳态浓度(Cminss),或在20ng/ml的范围内的Cminss。本发明的实施方案还 涉及在患者中治疗或改进多发性硬化症的症状的方法，所述方法包括向所述患者给予一定 量或范围的4-氨基吡啶，从而获得在至少12ng/ml至20ng/ml的范围内的平均最小稳态浓 度(平均Cminss)，或在20ng/ml的范围内的平均Cminss。在某些实施方案中，在20ng/ml的范 围内的Cminss达到约20ng/ml的Cminss。在其它实施方案中，获得约20ng/ml的Cminss ；在某些
48实施方案中，在20ng/ml的范围内的Cminss包括从11、12、13、14、15、16、17、18、19或20ng/ ml的下限值，以及20、21、22、23、24、25、26或27ng/ml的上限值。在某些实施方案中，获得 在至少12ng/ml至15ng/ml的范围内的Cminss。在某些实施方案中，获得在至少13ng/ml至 15ng/ml的范围内的Cminss。在某些实施方案中，获得在至少15ng/ml至25ng/ml的范围内的 Cminss。在某些实施方案中，获得至少或大于 11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24 或25ng/ml的Cminss。在其它实施方案中，获得约20ng/ml的平均Cminss ；在某些实施方案中， 在20ng/ml的范围内的平均Cmi■包括从11、12、13、14、15、16、17、18、19或20ng/ml的平均 下限值，以及20、21、22、23、24、25、26或27ng/ml的平均上限值。在某些实施方案中，获得 在至少12ng/ml至15ng/ml的范围内的平均Cminss。在某些实施方案中，获得在至少13ng/ml 至15ng/ml的范围内的平均Cminss。在某些实施方案中，获得在至少15ng/ml至25ng/ml的 范围内的平均Cminss。在某些实施方案中，获得至少或大于11、12、13、14、15、16、17、18、19、 20、21、22、23、24 或 25ng/ml 的平均 Cminss。本发明的实施方案还涉及在患者中治疗或改进多发性硬化症的症状的方法，所述 方法包括向所述患者给予一定量或范围的4-氨基吡啶，从而获得在至少12ng/ml至20ng/ ml的范围内的最小稳态浓度(Cminss),或在20ng/ml的范围内的Cminss，其中向所述患者给予 的所述一定量或范围的4-氨基吡啶不是IOmg每天两次。本发明的实施方案还涉及在患 者中治疗或改进多发性硬化症的症状的方法，所述方法包括向所述患者给予一定量或范围 的4-氨基吡啶，从而获得在至少12ng/ml至20ng/ml的范围内的平均最小稳态浓度(平 均Cminss)，或在20ng/ml的范围内的平均Cminss，其中向所述患者给予的所述一定量或范围 的4-氨基吡啶不是IOmg每天两次。在某些实施方案中，在20ng/ml的范围内的Cminss达到 约20ng/ml的Cminss。在其它实施方案中，获得约20ng/ml的Cminss ；在某些实施方案中，在 20ng/ml 的范围内的 Cminss 包括从 11、12、13、14、15、16、17、18、19 或 20ng/ml 的下限值，以及 20、21、22、23、24、25、26或27ng/ml的上限值。在某些实施方案中，获得在至少12ng/ml至 15ng/ml的范围内的Cminss。在某些实施方案中，获得在至少13ng/ml至15ng/ml的范围内 的Cminss。在某些实施方案中，获得在至少15ng/ml至25ng/ml的范围内的Cminss。在某些实 施方案中，获得至少或大于 11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24 或 25ng/ml 的 Cminss。在其它实施方案中，获得约20ng/ml的平均Cminss ；在某些实施方案中，在20ng/ml的 范围内的平均Cminss包括从11、12、13、14、15、16、17、18、19或20ng/ml的平均下限值，以及 20、21、22、23、24、25、26或27ng/ml的平均上限值。在某些实施方案中，获得在至少12ng/ ml至15ng/ml的范围内的平均Cminss。在某些实施方案中，获得在至少13ng/ml至15ng/ml 的范围内的平均Cminss。在某些实施方案中，获得在至少15ng/ml至25ng/ml的范围内的平 均Cminss。在某些实施方案中，获得至少或大于11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、 24或25ng/ml的平均Cminss。在前述的“在某些实施方案中”的每一个中，向所述患者给予 的所述量或范围的4-氨基吡啶不是IOmg每天两次。本发明的实施方案还涉及在患者中治疗或改进多发性硬化症的症状的方法，所述 方法包括向所述患者给予一定量或范围的4-氨基吡啶，从而获得在至少12ng/ml至20ng/ ml的范围内的最小稳态浓度(Cminss),或在20ng/ml的范围内的Cminss，其中向所述患者给予 的所述一定量或范围的4-氨基吡啶不是17. 5mg每天两次。本发明的实施方案还涉及在患 者中治疗或改进多发性硬化症的症状的方法，所述方法包括向所述患者给予一定量或范围的4-氨基吡啶，从而获得在至少12ng/ml至20ng/ml的范围内的平均最小稳态浓度(平 均Cminss)，或在20ng/ml的范围内的平均Cminss，其中向所述患者给予的所述一定量或范围的 4_氨基吡啶不是17. 5mg每天两次。在某些实施方案中，在20ng/ml的范围内的Cminss达到 约20ng/ml的Cminss。在其它实施方案中，获得约20ng/ml的Cminss ；在某些实施方案中，在 20ng/ml 的范围内的 Cminss 包括从 11、12、13、14、15、16、17、18、19 或 20ng/ml 的下限值，以及 20、21、22、23、24、25、26或27ng/ml的上限值。在某些实施方案中，获得在至少12ng/ml至 15ng/ml的范围内的Cminss。在某些实施方案中，获得在至少13ng/ml至15ng/ml的范围内 的Cminss。在某些实施方案中，获得在至少15ng/ml至25ng/ml的范围内的Cminss。在某些实 施方案中，获得至少或大于 11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24 或 25ng/ml 的 Cminss。在其它实施方案中，获得约20ng/ml的平均Cminss ；在某些实施方案中，在20ng/ml的 范围内的平均Cminss包括从11、12、13、14、15、16、17、18、19或20ng/ml的平均下限值，以及 20、21、22、23、24、25、26或27ng/ml的平均上限值。在某些实施方案中，获得在至少12ng/ ml至15ng/ml的范围内的平均Cminss。在某些实施方案中，获得在至少13ng/ml至15ng/ml 的范围内的平均Cminss。在某些实施方案中，获得在至少15ng/ml至25ng/ml的范围内的平 均Cminss。在某些实施方案中，获得至少或大于11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、 24或25ng/ml的平均Cminss。在前述的“在某些实施方案中”的每一个中，向所述患者给予 的所述量或范围的4-氨基吡啶不是17. 5mg每天两次。 本发明的实施方案还涉及在患者中治疗或改进多发性硬化症的症状的方法，所述 方法包括向所述患者给予一定量或范围的4-氨基吡啶，从而获得在至少12ng/ml至20ng/ ml的范围内的最小稳态浓度(Cminss),或在20ng/ml的范围内的Cminss，其中向所述患者给予 的所述一定量或范围的4-氨基吡啶不是IOmg每天两次、10. 5mg每天两次、1 Img每天两次、 11. 5mg每天两次、12mg每天两次、12. 5mg每天两次、13mg每天两次、13. 5mg每天两次、14mg 每天两次、14. 5mg每天两次、15mg每天两次、15. 5mg每天两次、16mg每天两次、16. 5每天两 次、17mg每天两次或17. 5mg每天两次。本发明的实施方案还涉及在患者中治疗或改进多发 性硬化症的症状的方法，所述方法包括向所述患者给予一定量或范围的4-氨基吡啶，从而 获得在至少12ng/ml至20ng/ml的范围内的平均最小稳态浓度(平均Cminss)，或在20ng/ml 的范围内的平均Cminss，其中向所述患者给予的所述一定量或范围的4-氨基吡啶不是IOmg 每天两次、10. 5mg每天两次、Ilmg每天两次、11. 5mg每天两次、12mg每天两次、12. 5mg每天 两次、13mg每天两次、13. 5mg每天两次、14mg每天两次、14. 5mg每天两次、15mg每天两次、 15. 5mg每天两次、16mg每天两次、16. 5每天两次、17mg每天两次或17. 5mg每天两次。在某 些实施方案中，在20ng/ml的范围内的Cminss达到约20ng/ml的Cminss。在其它实施方案中， 获得约20ng/ml的Cminss ；在某些实施方案中，在20ng/ml的范围内的Cmi■包括从11、12、13、
14、15、16、17、18、19或 20ng/ml 的下限值，以及 20、21、22、23、24、25、26 或 27ng/ml 的上限 值。在某些实施方案中，获得在至少12ng/ml至15ng/ml的范围内的Cminss。在某些实施方 案中，获得在至少13ng/ml至15ng/ml的范围内的Cminss。在某些实施方案中，获得在至少 15ng/ml至25ng/ml的范围内的Cminss。在某些实施方案中，获得至少或大于11、12、13、14、
15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或 25ng/ml 的 Cminss0 在其它实施方案中，获得约 20ng/ ml的平均Cminss ；在某些实施方案中，在20ng/ml的范围内的平均Cminss包括从11、12、13、14、 15、16、17、18、19 或 20ng/ml 的平均下限值，以及 20、21、22、23、24、25、26 或 27ng/ml 的平
50均上限值。在某些实施方案中，获得在至少12ng/ml至15ng/ml的范围内的平均Cminss。在 某些实施方案中，获得在至少13ng/ml至15ng/ml的范围内的平均Cminss。在某些实施方案 中，获得在至少15ng/ml至25ng/ml的范围内的平均Cminss。在某些实施方案中，获得至少 或大于 11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24 或 25ng/ml 的平均 Cminss0 在前述 的“在某些实施方案中”的每一个中，向所述患者给予的所述量或范围的4-氨基吡啶不是 IOmg每天两次、10. 5mg每天两次、Ilmg每天两次、11. 5mg每天两次、12mg每天两次、12. 5mg 每天两次、13mg每天两次、13. 5mg每天两次、14mg每天两次、14. 5mg每天两次、15mg每天两 次、15. 5mg每天两次、16mg每天两次、16. 5mg每天两次、17mg每天两次或17. 5mg每天两次。在某些实施方案中，治疗有效量的4-氨基吡啶被每天一次地给予。在某些实施 方案中，治疗有效量的4-氨基吡啶被每天两次地给予。在某些实施方案中，治疗有效量的 4-氨基吡啶被每天三次地给予。在某些实施方案中，所述治疗有效量的4-氨基吡啶是在持 续释放组合物或缓慢释放组合物中的10毫克。在某些实施方案中，所述治疗为多发性硬化症的症状的改善，例如增加或改步行 能力。在某些实施方案中，所述治疗为多发性硬化症的症状的改善，例如增加或改善步行速 度。在某些实施方案中，所述治疗为多发性硬化症的症状的改善，例如改善多发性硬化症 症状参数，所述多发性硬化症症状参数选自患者总体印象、临床医生总体印象、下肢肌肉张 力、下肢肌肉力量、Ashworth评分或痉挛状态。在某些实施方案中，所述治疗有效量的4-氨 基吡啶被给予以获得扩展的时期内的Cminss或平均Cminss (或其各自的范围)，所述扩展的时 期为至少或大于:8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21 或 22 周；3、4、5、6、7、8、9、 10、11、12、13、14、15、16、17或18个月；或1、2、3、4、5、6或大于5年。在某些实施方案中， 所述扩展的时期为患者的一生。本发明的其他实施方案为治疗多发性硬化症或其症状的方法，所述方法包括向所 述患者给予治疗有效量的4-氨基吡啶，从而获得约13ng/ml至约15ng/ml的平均血浆浓度 并且平均最大血浆浓度不大于约15ng/ml。在某些实施方案中，向所述患者给予的所述治疗 有效量的4-氨基吡啶不是IOmg每天两次。在某些实施方案中，向所述患者给予的所述治 疗有效量的4-氨基吡啶不是17. 5mg每天两次。在某些实施方案中，向所述患者给予的所 述治疗有效量的4-氨基吡啶不是IOmg每天两次、10. 5mg每天两次、Ilmg每天两次、11. 5mg 每天两次、12mg每天两次、12. 5mg每天两次、13mg每天两次、13. 5mg每天两次、14mg每天两 次、14. 5mg每天两次、15mg每天两次、15. 5mg每天两次、16mg每天两次、16. 5mg每天两次、 17mg每天两次或17. 5mg每天两次。在某些实施方案中，所述步行速度的改善可以为至少约(或大于)4、5、6、7、8、9、 10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20%。在某些实施方案中，所述步行速度的改善可以 为至少约(或大于)20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30%。在某些实施方案中，所述 步行速度的改善可以为至少约20%。在某些实施方案中，所述步行速度的改善可以为至少 约25%。在某些实施方案中，所述步行速度的改善可以为至少约(或大于)30、31、32、33、 34、35、36、37、38、39或40 %。在某些实施方案中，所述步行速度的改善可以为至少约40 %。 在某些实施方案中，所述步行速度的改善可以为至少约45 %。在某些实施方案中，所述步 行速度的改善可以为至少约(或大于)40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50%。在某些 实施方案中，所述步行速度的改善可以为至少约50%。在某些实施方案中，所述步行速度的改善可以为至少约55%。在某些实施方案中，所述步行速度的改善可以为至少约60%。 在某些实施方案中，所述步行速度的改善可以为至少约65%。在某些实施方案中，所述步 行速度的改善可以为至少约70%。在某些实施方案中，所述步行速度的改善可以为至少约 75%。在某些实施方案中，所述步行速度的改善可以为至少约80%。在某些实施方案中， 所述步行速度的改善可以为至少约85%。在某些实施方案中，所述步行速度的改善可以为 至少约90%。在某些实施方案中，所述步行速度的改善可以为至少约95%。在某些实施 方案中，所述步行速度的改善可以为至少约100%。在某些实施方案中，所述步行速度的 改善可以为大于约100%。在某些实施方案中，所述步行速度的改善可以为大于约150%。 在某些实施方案中，所述步行速度的改善可以为大于约200%。在某些实施方案中，所述 步行速度的改善可以为大于约250%。在某些实施方案中，所述步行速度的改善可以为大 于约300%。在某些实施方案中，所述步行速度的改善可以为从4100%、4-20%、5-20%、 6-20 %,7-20 %,8-20 %、9_20 %、10-20 %、10-30 %、10-60 20-30 20-40 20-50 %、 20-60 20-100 30-100 50-100 30-150 50-150 %,100-150 %,100-200 50-250%、100-250% 或 100-300 % 本发明的实施方案还涉及在患有多发性硬化症的患者中单调地(monotonically) 增加步行速度的方法，所述方法包括在扩展的时期向所述患者给予治疗有效量的4-氨基 吡啶。在某些实施方案中，所述扩展的时期为至少8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、 20、21 或 22 周；3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或 18 个月；或 1、2、3、4、5、6 或 大于5年。在某些实施方案中，所述扩展的时期为患者的一生。在某些实施方案中，所述治 疗有效量的4-氨基吡啶是在持续释放组合物中的10毫克。在某些实施方案中，所述持续 释放组合物可以被每天两次地给予。如本文所用、步行速度的单调的增加为一致的增加，而 没有步行速度从基线起(即，在用4-氨基吡啶治疗之前)的任何减少。图45描绘依照本发明的方法获得的MSWS-12成果。在本图中“未用非氨吡啶”表 明治疗前值；“用氨吡啶"表明本发明的成果。图46描绘步行速度和行走类别的相互关系。例如，在卒中后(post-stroke)患 者中的研究已经显示出，基于重要的转换速度，可能将所述患者分为三个的宽的移动类别， 从而具有低于1. 31ft/sec,即0. 4m/s的步行速度的患者通常仅能在家居环境中使用行走。 具有1. 31ft/sec和2. 62ft/sec之间的步行速度的患者能够在家以外步行但是仅具有有 限的进入公共场合的能力，这基于他们可以步行的最大距离和对辅助的需要的限制。以比 2. 62ft/sec更快地步行的患者被归类为完全公共场合行走者，具有能够进行日常生活的较 宽的活动的大部分的能力。这些类别在此以英尺每秒(feet per second)为单位，以合适的 速度，通过横线标记。在顶部的线表现未受影响的健康的群体的步行速度范围的下端。依 据本发明，患有诸如多发性硬化症的病况的受试者能够更快地步行。因此，根据本发明，参 照图46，一受试者可以移动至本图所示的较高的行走分类。例如从前患有Houshild行走症 (Houshild Ambulation)的人可以通过本发明的方法实现有限的公共场合行动。图48描绘了在三个扩展研究(MS-F203EXT、MS-F204EXT和MS-F205EXT)中的暂 时的患者-年经验。本图表表现出扩展研究的排序和IOmg b. i.d.的患者-年的数目，以 2008年11月为截止。截止2008年11月，在IOmg b. i. d.剂量跨这些研究的总的暴露是大 于1200患者-年。本数据提供依照本发明建立的示例性的成果；本发明的方法为有用的和
52有效的并且能够被实施用于本图中阐明的时期和患者-年参数。图49呈现出具有正常的肾脏功能的样本患者的经过计算的稳态血浆浓度，所述 正常的肾脏功能通过CrCl定义或大于SOmL/分钟；所述样本患者为男性，并且被理解为在 某种程度上大于典型的多发性硬化症患者。因此，根据本图，本发明的方法为有用的和有效 的并且能够被实施包括等于或大于llng/mL的Cmi■值。此外，依照本图，本发明的方法为 有用的和有效的并且能被实施包括等于(或大于)7ng/mL、7. 23ng/mL、ll. 14ng/mLU4ng/ mL、14. 91ng/mL 的 Cminss 值。本文的研究中的患者的平均基线评分大致为70。因此，本发明的方法为有用的和 有效的并且能被实施，实现针对受试者患者的MSWS-12评分的改善。因此，本发明的为有用 的和有效的并且能被实施，实现受试者患者人群的MSWS-12评分的改善。在一个实施方案 中，群体从最初的MSWS-12评分(例如，等于70)移动至改善的评分(例如，等于69)。在MSWS-12之外，被称为生活质量或日常生活的活动的各种参数为本领域已知 的。这些包括，例如，步行损伤对日常生活的影响，所述日常生活为 在一个人自己家中的不同房间之间行进·上厕所·洗澡·照顾某人的孩子·安全地过马路·保持就业·在杂货店购物· {故饭·爬楼梯·锻炼·参加社会活动。依照本发明的方法允许受试者实现任何他们之前不能实现的前述的一种或多种 活动。依照本发明的方法允许受试者实现任何他们之前由于能力的限制所不能实现的前述 的一种或多种活动，并且实现得更好。依照本发明的方法允许在患者中保持多发性硬化症的症状、参数、特征、值、发现 或表现的改善，其中这些症状、参数、特征、值、发现或表现在以前被4-氨基吡啶有效地处 理，所述改善是通过向所述患者给予治疗有效量的4-氨基吡啶(在以前实现这样的症状、 参数、特征、值、发现或表现的改善之后)。在一个实施方案中，所述被保持的参数为步行能 力。以前的效力的时期可以为 10、11、12、13、14、15、16、17 或 18 ；3、4、5、6、7、8、9、10、11、12 或 13 个月；1、2、3、4、5、6、7、8、9、10 或大于 10 年。本发明的方法还包括在患有多发性硬化症的患者中保持改善的步行能力，所述包 括在扩展的时期内向所述患者给予治疗有效量的4-氨基吡啶。保持可以为相对一致的， 因为具有相对于基准或标准群体的本质上均一的百分比改善，或者该保持可以为相对变化 的，因为具有相对于基准或标准群体的波动的百分比改善；当所述保持为相对变化的时，这 可以包括受试者患者可能相对于基准或标准群体做的更坏的时期。本发明的方法还包括在患有多发性硬化症的患者中实现步行速度的持续的改善，所述方法包括在扩展的时期向所述患者继续给予治疗有效量的4-氨基吡啶。该持续的改 善可以为相对增长的，因为具有相对于基准或标准群体的正在进行的百分比改善的增长， 或者该改善可以为相对变化的，因为具有相对于基准或标准群体的波动的百分比改善，从 而具有比基准组做得更好的趋势；当所述改善为相对变化的时，这可以包括受试者患者可 能相对于基准或标准群体做的更坏的时期。警告、负向限制、排除此外，依照本发明的方法的实施方案可以特定地排除包括在每天两次的基础上给 予约IOmg的4-氨基吡啶的持续释放配方的实施方案。依照本发明的方法的实施方案可以 特定地排除包括在每天两次的基础上给予约17. 5mg的4-氨基吡啶的持续释放配方的实 施方案。依照本发明的方法的实施方案可以特定地排除包括在每天两次的基础上给予在 约10-17.5mg的范围内的b. i.d.量的4-氨基吡啶的持续释放配方的实施方案(为了清 楚起见，这产生10-35mg的4-氨基吡啶的总每日剂量)。依照本发明的方法的实施方案可 以特定地排除包括给予约20mg的持续释放氨基吡啶的b. i. d.配方的每日总量的实施方 案。依照本发明的方法的实施方案可以特定地排除包括给予约35mg的持续释放氨基吡啶 的b. i.d.配方的每日总量的实施方案。依照本发明的方法的实施方案可以特定地排除包 括给予4-氨基吡啶的持续释放配方的在约20mg至约35mg的范围内的任一量的持续释放 氨基吡啶的b. i.d.配方的每日总量的实施方案。相应地，在以下的段落(直到下一个标题)中的实施方案的每一个中，进一步的实 施方案可以包括将排除以下实施方案的负向限制或警告或限制条件包括在每天两次的基 础上给予约IOmg的4-氨基吡啶的持续释放配方的实施方案；包括在每天两次的基础上给 予约17. 5mg的4-氨基吡啶的持续释放配方的实施方案；包括在每天两次的基础上给予在 约IOmg至约17. 5mg的范围内的任一量的4-氨基吡啶的持续释放配方的实施方案；或不给 予约20mg的持续释放氨基吡啶的b. i. d.配方的每日总量；或不给予约35mg的持续释放氨 基吡啶的b. i. d.配方的每日总量；或不给予在4-氨基吡啶的约20至35mg持续释放配方 的范围内的任一量的持续释放氨基吡啶的b. i.d.配方的每日总量其中具有在患者中治 疗多发性硬化症的方法的实施方案包括向所述患者给予一定量的4-氨基吡啶，其中所述 量为在a)所述患者或者b)标准群体中得到在20ng/ml的范围内的Cminss的量。在另一个实 施方案中，方法中所述治疗有效量的4-氨基吡啶达到在12-20ng/ml的范围内的Cminss。在 某些实施方案中，在20ng/ml的范围内的Cminss达到约20ng/ml的Cminss。在另一个实施方案 中，方法中所述治疗有效量的4-氨基吡啶达到在约20ng/ml的Cminss。在某些实施方案中， 约 20ng/ml 的 Cminss 包括从 11、12、13、14、15、16、17、18、19 或 20ng/ml 的下限值，以及 20、 21、22、23、24、25、26或27ng/ml的上限值。在另一个实施方案中，用于在患者中治疗多发性 硬化症的方法包括向所述患者给予治疗一定量的4-氨基吡啶，从而获得至少或大于11、 12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27 或 28ng/ml 的 Cminss。在另一个实施 方案中，在患者中治疗多发性硬化症的方法包括向所述患者给予治疗有效量的4-氨基吡 啶，从而获得在至少12ng/ml至15ng/ml范围内的Cminss。在另一个实施方案中，用于在患者 中治疗多发性硬化症的方法包括向所述患者给予治疗有效量的4-氨基吡啶，从而获得在 至少13ng/ml至15ng/ml范围内的Cminss。在另一个实施方案中，方法中所述量的4-氨基吡 啶被每天一次、每天两次或每天三次地给予。在另一个实施方案中，方法中所述量的4-氨基吡啶达到至少或大于 ll、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27ng/ml
的平均Cminss。在一个实施方案中，一定量的药物被给予单独的患者(例如，药剂量)，其中 所述药剂量相当于在给予标准或基准群体时获得至少或大于11、12、13、14、15、16、17、18、 19或20ng/ml的平均Cminss的剂量；基准群体中的血浆水平(例如Cminss、Cmaxss、(；vss)可以被 称为标准值。相应地，本发明的实施方案包括用于在患者中治疗多发性硬化症的方法，所述方 法包括向所述患者给予一定量的4-氨基吡啶，从而获得至少或大于11、12、13、14、15、16、 17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27 或 28ng/ml 的 Cminss ；带有限制条件，即被给予的所述 量的4-氨基吡啶不是在每天两次的基础上给予IOmg的4-氨基吡啶的持续释放配方；或不 是在每天两次的基础上给予17. 5mg的4-氨基吡啶的持续释放配方；或不是在每天两次的 基础上给予10-17. 5mg的4-氨基吡啶的持续释放配方；或不是给予约20mg的持续释放氨 基吡啶的b. i. d.配方的每日总量；或不是给予约35mg的持续释放氨基吡啶的b. i. d.配 方的每日总量；或不是给予在约20至35mg的范围内的任一量的持续释放氨基吡啶的 b. i.d.配方的每日总量。在某些实施方案中，可以被排除的持续释放配方为4_氨基吡啶-SR或 AMPYRA (Acorda Therapeutics, Hawthorne, NY)，或如美国专利 5，370, 879、美国专利 5，540，938 ；USSN 11/101，828 ；或USSN 11/102，559所提出或请求保护的针对4-氨基吡啶 的持续释放组合物。相应地，本发明的实施方案包括用于在患者中治疗多发性硬化症的方法，所述方 法包括向所述患者给予一定量的4-氨基吡啶，使得所述量为在患者中得到至少或大于 11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27 或 28ng/ml 的 Cminss (或平均 Cminss)的量；带有限制条件，即被给予的所述量的4-氨基吡啶不是在每天两次的基础上给 予IOmg的4-氨基吡啶的持续释放配方；或在每天两次的基础上给予17. 5mg的4-氨基吡 啶的持续释放配方；或在每天两次的基础上给予10-17. 5mg的4-氨基吡啶的持续释放配 方。相应地，本发明的实施方案包括用于在患者中治疗多发性硬化症的方法，所述方 法包括向所述患者给予一定量的4-氨基吡啶，使得所述量为在标准群体中得到至少或大 于 11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27 或 28ng/ml 的 Cminss(或平均 Cminss)的量；带有限制条件，即被给予的所述量的4-氨基吡啶不是在每天两次的基础上给 予IOmg的4-氨基吡啶的持续释放配方；或在每天两次的基础上给予17. 5mg的4-氨基吡 啶的持续释放配方；或在每天两次的基础上给予10-17. 5mg的4-氨基吡啶的持续释放配 方。相应地，本发明的实施方案包括用于在患者中治疗多发性硬化症的方法，所述 方法包括向所述患者给予一定量的4-氨基吡啶，使得所述量为得到在某一范围内的 Cminss (或平均 Cminss)的量，其中所述范围具有从 11、12、13、14、15、16、17、18、19 或 20ng/ml 的下限值并且所述范围具有20、21、22、23、24、25、26或27ng/ml的上限值；带有限制条件， 即被给予的所述量的4-氨基吡啶不是在每天两次的基础上给予IOmg的4-氨基吡啶的持 续释放配方；或不是在每天两次的基础上给予17. 5mg的4-氨基吡啶的持续释放配方的； 或不是在每天两次的基础上给予10-17. 5mg的4-氨基吡啶的持续释放配方。
实施例1本实施例提供用本发明的持续释放4-氨基吡啶配方以及响应者分析治疗受试者 的方法的实施方案。这是在206位被诊断患有多发性硬化症的受试者中的第2阶段、双盲、 用安慰剂作为对照的、平行组、20周的治疗研究。本研究被设计以调查4-氨基吡啶-SR的 三个剂量水平，即IOmg b. i. d.、15mg b. i. d.和20mg b. i. d.在患有临床上确定的多发性 硬化症的受试者中的安全性和效力。主要效力终点是在计时25英尺步行中步行速度的相 对于基线的增加。次要效力测量包括在四个下肢肌肉群(髋屈肌、膝屈肌、膝伸肌和踝背屈 肌)中的下肢肌力徒手测试；9孔柱测试和同步听觉系列加法测试(PASAT 3”)；用于痉挛 状态的Ashworth评分；痉挛频率/严重性评分；以及临床医生(CGI)和受试者(SGI)总体 印象、受试者总体印象(SGI)、多发性硬化症生活质量清单(MSQLI)和12项多发性硬化症步 行衡量(MSWS-12)。在第一次访问(访问0)，为了确定功能的基线水平的目的，受试者进入两周的单 盲安慰剂准备时期。在访问2，受试者被随机分配至四个治疗组(安慰剂或4-氨基吡啶-SR 10mg、15mg、20mg)中的一个，并且在活性药物治疗组(B、C和D)开始两周的双盲剂量增加。 组A在本研究的自始至终接收安慰剂。在本研究的IOmg(组B)组中的受试者在增加阶段 的两周期间大致每12小时服用IOmg的剂量。15mg (组C)组和20mg (组D)剂量受试者在 增加阶段的第一周期间大致每12小时服用IOmg的剂量，并且在第二周逐渐改变用量直至 15mg b. i.d.。受试者被指导遵守“每12小时”剂量给药时间表。每位受试者都被建议在 本研究的自始至终在每天的大致同样的时间服用药物；然而，不同的受试者有不同的药物 时间表(例如，7AM和7PM ；或9AM和9PM)。两周以后，受试者在访问3被返回临床，以开始 稳定剂量治疗时期。双盲治疗阶段的第一次剂量是在研究访问4之后的傍晚，服用最终的 目标剂量(对于组A安慰剂b. i. d.，对于组B IOmg b. i. d.，对于组C 15mg b. i. d.以及对 于组D 20mg b. i. d.)。在12周治疗时期期间受试者被评价五次。在12周治疗阶段之后将 会有从访问9开始的一周的下调滴定(down titration)。在所述下调滴定期间，组B被保 持稳定于IOmg b. i. d.并且组C被下调滴定至IOmg b. i. d.，同时组D将具有在所述周期间 剂量水平的变化(针对前三天15mg b. i. d.和针对后四天IOmgb. i. d.)。在访问10的下调 滴定时期的结尾，受试者进入两周的清洗(washout)时期，此时他们不接收任何研究药物。 在最后的剂量给药天之后(下调滴定的结尾)排程两周的最后的访问(访问11)。除了研 究访问0之外，在每个研究位点访问收集血浆样本。效力的主要测量是平均步行速度的相对于基线时期(安慰剂准备准备)的改善， 使用来自多发性硬化症功能性综合法(MSFC)评分的计时25英尺步行。这是下肢功能的定 量测量。受试者被指导使用任何他们通常使用的移动辅助设备，并且从一个明确地标示出 的25英尺长的路线的一端到另一端，以他们能够安全地步行的尽可能快的速度步行。其他 效力测量包括LEMMT，以估计双向的四个肌群的肌肉力量髋屈肌、膝屈肌、膝伸肌和踝背 屈肌。测试在筛选访问(Screening Visit)和研究访问1、2、4、7、8、9和11进行。每个肌 群的力量以修改后的BMRC衡量进行评级5 =正常的肌力；4.5 =逆着由检验者施加的主 要阻力随意运动，但是非正常；4 =逆着由检验者施加的适度的阻力随意运动；3. 5 =逆着 由检验者施加的轻微的阻力随意运动；3 =逆着重力而非阻力随意运动；2 =表现出随意运 动，但不能够克服重力；1 =可视或可触知的肌肉收缩，但是没有四肢运动；以及0 =没有任何随意收缩。每位受试者的痉挛状态使用Ashworth痉挛状态评分进行评价。所述Ashworth 痉挛状态检验在筛选访问和研究访问1、2、4、7、8、9和11进行。 方案所规定的响应者分析。为补充主要分析，还进行了分类(categorical) “响 应者”分析。对于每位受试者，成功的响应被定义为步行速度的至少20%的改善(从基 线的百分比变化)。在稳定剂量时期之前中途退出的受试者被认为是非响应者。使用 Cochran-Mantel-Haenszel测试比较各治疗组之间的方案所规定的响应者的比例，针对中 心控制。本研究的事后分析表示，对于可能的治疗响应者的相对高度选择性的准则将为， 受试者在双盲治疗时期期间的至少三次访问具有比一套的(a set)五次非治疗访问(四次 治疗前访问和一次治疗中止后的访问)的步行速度最大值更快的步行速度。在双盲治疗的 初始之前的四次访问提供初始基线，以根据所述初始基线测量在四次双盲治疗访问期间响 应的一致性。包括作为比较的额外组分的访问主要用于排除可能为假阳性，所述假阳性即 在停用药物后没有表现出改善的可预料的损失。使用Cochran-Mantel-HaenszeKCMH)测 试分析这些事后响应者的比例中治疗的差异，针对中心控制。为了验证事后响应者变量的临床意义，(事后)响应者被基于主观变量与(事后) 非响应者比较⑴双盲期间MSWS-12从基线的变化；(ii)双盲期间的SGI ；以及(iii)双 盲期间CGI的从基线的变化；以确定在双盲期间具有一致地改善的步行速度的受试者是否 能够察觉到相对于那些不具有一致地改善的步行速度的受试者的改善。对于所述主观变 量，使用具有针对响应者状况和中心的效果的AVOVA模型比较响应者状况类别(响应者或 非响应者)之间的不同。结果。总数为206位的受试者被随机分配至研究47位被指定至安慰剂，52位被 指定至IOmg b. i. d. 4-氨基吡啶-SRdOmg b. i. d.)，50位被指定至15mg b. i. d. 4-氨基吡 啶-SR(15mg b. i.d.)，以及 57 位被指定于 20mg b. i. d. 4-氨基吡啶 _SR(20mg b. i. d.)。受 试者的安排在以下表5中示出。表5受试者安排概括(所有随机分配的群体) *注意百分比为基于随机分配的受试者的数目。所有206位随机分配的受试者服用至少一剂量的研究药物并且被包含在安全性 群体中。一位受试者(IOmg b. i.d.组)被从ITT群体排除(在8天的安慰剂准备后没有继续)。总数为11位的受试者从本研究中止。群体由63. 6 %女性和36. 4%男性组成。受试者的大多数为白种人(92. 2 % )，以下 是黑种人(4. 9% )、美籍拉丁美洲人(1. 5% )、被归类为“其他”的(1. 0% )以及亚洲/太平 洋岛民(0. 5% )。受试者的平均年龄、重量和高度分别为49. 8岁(范围28-69岁)、74. 44 千克(范围41· 4-145. 5千克)和168. 84厘米(范围137· 2-200. 7厘米)。患者的大部 分(52. 4% )具有继发进展型的诊断类型，并且具有约等量的复发缓型受试者(22. 8% )和 原发进展型受试者(24. 8% )。疾病的平均持续时间为12. 00年(范围0. 1-37. 5年)，并 且在筛选时平均EDSS衡量为5. 77单位(范围2. 5-6. 5单位)。在全部人口统计和疾病特 征变量方面各治疗组为可比较的。针对ITT群体的在基线的关键效力变量的结果在以下表6中被进一步概括。表6在基线的关键效力变量的概括(ITT群体)
0.923* 一位受试者没有基线值。在ITT群体中的205位受试者方面，针对基线步行速度、LEEMT、SGI和MSWS-12的 平均值分别大致为2英尺每秒、4单位、4. 5单位和76单位。在这些变量以及所有其他的在 基线的效力变量方面，各治疗组为可比较的。在表7和图2中示出基于计时25英尺步行的依据研究天的平均步行速度(ft/ sec)的描述性统计。在稳定剂量时期期间，对于所有三个剂量组，虽然在治疗时期期间平均 改善下降，计时25英尺步行表现出增加速度的趋势。表7依据研究天的平均步行速度(ft/sec)(观察到的案例，ITT群体) # 在图例中示出的治疗样本大小代表ITT受试者的数目。由于中途退出或遗漏掉 的评价，在单独的时间点的样本大小可能小于ITT群体中的那些。在双盲治疗期间，所有4-氨基吡啶-SR组表现出在2. 00和2. 26英尺每秒之间的 平均步行速度，而安慰剂组中的平均值为一致地约1.90英尺每秒。应注意，在第三次稳定 剂量访问，IOmg b. i.d.和20mg b. i. d.组平均值都从所预料的量减少，所述的预料的量是 基于以下假定，即随着时间的推移治疗益处为一致的。这可能是或不是偶然的；进一步的研 究应提供对于每种情况的额外的证据。在双盲药物中止之后，所有治疗组在时趋向于相同 的平均值。主要效力变量(在12周稳定剂量时期期间基于25英尺步行的平均步行速度相对 于基线的百分比变化)的结果概括于图3中。在稳定剂量时期期间，对于所有三个剂量组， 计时25英尺步行表现出增加的速度的趋势，虽然在治疗时期期间平均改善下降，如图3所 示。在12周稳定剂量时期期间平均步行速度的平均百分比变化(基于经过对数变换的步 行速度的经过校正的几何平均值变化)，对于安慰剂组、IOmg b. i. d.组、15mg b. i. d.组和 20mg b.i.d.组分别为2.5%、5. 5%、8. 4%和5.8%。在任何4-氨基吡啶-SR组和安慰剂 组之间没有统计学上的不同。方案所规定的响应者分析(在12周稳定双盲治疗期间具有步行速度的至少20% 的平均变化的受试者)的结果概括于图4中。在12周稳定剂量时期期间具有步行速度的至 少20%的平均变化的受试者(预定义的响应者)的百分比，对于安慰剂组、IOmg b. i. d.组、 15mg b.i.d.组和 20mg b.i.d.组分别为 12. 8%、23. 5%、26. 5% 和 16. 1 %。在任何 4-氨 基吡啶-SR组和安慰剂组之间没有统计学上显著的不同。在表8和图5中呈现依据研究天的平均总体下肢肌力徒手测试(LEMMT)的描述性 统计。
表8 依据研究天的平均总体LEMMT
由于中途退出或遗漏掉的评价，出现于单独时间点的治疗样本大小可能小于 ITT群体中的那些。在双盲治疗期间，所有4-氨基吡啶-SR组表现出以数字方式比安慰剂更高的平均 LEMMT评分(除了第二次稳定剂量访问的20mg b. i. d.组)。在双盲药物中止后，除15mgb. i.d.组外，所有组平均值低于它们在基线的值。在12周稳定剂量时期期间LEMMT相对于基线的平均变化的结果概括于图6。 在12周稳定剂量时期期间总体LEMMT的平均变化对于安慰剂组、IOmg b. i. d.组、15mg b. i. d.组和20mg b. i. d.组分别为-0. 05单位、0. 10单位、0. 13单位和0. 05单位。在 IOmg b. i. d.和15mg b. i. d.组中LEMMT中的改善与安慰剂组相比显著地较大；在20mg b. i.d.组和安慰剂组之间没有显著的不同。在治疗组之间没有检测到任一其他的次要效力变量的统计学上显著的不同，如表 9所示。表9 :12周稳定剂量时期期间次要效力变量的从基线的变化 注意在治疗开始呈现的治疗样本大小代表ITT受试者的数目。由于中途退出或 遗漏掉的评价，对于单独的变量的样本大小可能较小。注意对于每个变量，ρ值(对安慰剂)被Durmett校正过。虽然对主要效力终点的预先计划的分析不能提供对任一 4-氨基吡啶-SR剂量的 治疗益处的足够的证据，但后续的分析揭示了具有临床意义的响应于药物的受试者的子集 的存在。这些受试者在用药时表现出比不服用活性药物时所测量到的最快步行速度一致地 更好的步行速度。基于改善的步行速度的一致性的事后响应者率，在所有三个活性剂量组中，与安 慰剂(9% ；对于每个剂量组ρ < 0.006，经校正以多重比较)相比显著地较高(35、36和 39% )，如图7所示。考虑到在被检验的三个剂量的每一个的响应性，进行更多的详细分析，比较汇总 的由4-氨基吡啶-SR治疗的组和由安慰剂治疗的组。图8概括对于安慰剂和汇总的4-氨 基吡啶-SR组的事后响应者的百分比。在汇总的由4-氨基吡啶-SR治疗的组中符合事后 响应者准则的受试者的数目为58位(36. 7% )，而在由安慰剂治疗的组中为4位(8. 5% )， 并且这种差异为统计学上显著的(P < 0. 001)。为验证事后响应者变量的临床意义，将62位响应者(58位4-氨基吡啶和4位安慰 剂)与143位非响应者(100位4-氨基吡啶和43位安慰剂)的主观变量之间相比较，以确 定在双盲期间具有一致地改善的步行速度的受试者是否能够察觉到相对于不具有一致地 改善的步行速度的受试者的益处。结果在图9中概括，并且表明步行速度的一致性对于本研究中的受试者具有临床意义，因为响应者在MSWS-12中具有(在双盲期间的)从基线的 显著地更好的变化以及显著地更好的主观上的总体评分。此外，在双盲期间，响应者比非响 应者得到来自临床医生的在某种程度上更高的评级。因此，响应者经历他们的多发性硬化 症症状的具有临床意义的改善，并且用4-氨基吡啶治疗显著地增加了这样的响应的机会。为了确定响应者分析组之间的基线可比较性，进行对于基线人口统计变量、关键 神经学特征和在基线的相关的效力变量的分析。通常，针对所有人口统计的和基线特征的 变量，所述响应者分析组为可比较的。由于已经表明在双盲期间一致地改善的步行速度作为响应性的准则的临床意义， 关于益处的大小的问题成为令人感兴趣的。4-氨基吡啶非响应者虽然没有提供相关的效力 信息，但是提供关于那些用4-氨基吡啶治疗但是没有表现出表观的临床益处的个人的安 全性信息。因而，进行这些组的响应者分析。在益处的大小方面，以下的图10和表10概括了在每次双盲访问依据响应者分析 组的步行速度的百分比变化。在14周的治疗的双盲期间，针对4-氨基吡啶响应者的平均 改善的范围为24. 6%至29. 0%，而安慰剂组的为1. 7%至3. 7% ；这在每次访问是高度显著 的(ρ <0.001)。在14周治疗中改善为稳定的(士3%)，并且与两个总体测量(受试者总 体印象和12项多发性硬化症步行衡量)中的改善相关联。四位安慰剂响应者表现出步行 速度的19%的改善，但是在本组中用于有意义的统计学比较的受试者很少。响应状况与基 线人口统计的联系不显著，包括MS的类型或严重性。不良事件和安全测量与以前对于这种 药物的经验相一致。表10 在每次双盲访问响应者分析组的步行速度的百分比变化的概括 缩写FR =氨吡啶响应者；FNR =氨吡啶非响应者。# 由于中途退出或遗漏的评价，出现于单独时间点的治疗样本大小可能小于ITT 群体中的那些。# 在图例中示出的治疗样本大小代表ITT受试者的数目。由于中途退出或遗漏的 评价，在单独时间点的样本大小可能较小。“来自最小二乘法的t_测试的ρ值使用通过针对响应者分析组和中心具有效果 的ANOVA模型的均方误差。图11和表11概括了在依据响应者分析组的每次双盲访问的LEMMT中的变化。在 双盲期间，针对4-氨基吡啶响应者的平均改善的范围为0. 09至0. 18单位，而在每次访问 针对安慰剂组为-0. 04单位；这在每次访问为显著的，除了第二次稳定剂量访问之外(P = 0. 106)。这表示，虽然具有临床意义的响应可以与用4-氨基吡啶-SR治疗的受试者的约 37%相联系，但是额外的受试者可能在除了步行速度之外的变量上具有功能上的改善。表11 在每次双盲访问响应者分析组的LEMMT的百分比变化的概括 缩写FR =氨吡啶响应者；FNR =氨吡啶非响应者。# 由于中途退出或遗漏的评价，出现于单独时间点的治疗样本大小可能小于ITT 群体中的那些。在图例中示出的治疗样本大小代表ITT受试者的数目。由于中途退出或遗 漏的评价，在单独时间点的样本大小可能较小。“来自最小二乘法的T-测试的ρ值使用通过针对响应者分析组和中心具有效果的ANOVA模型的均方误差。以下的图12和表12概括了在每次双盲访问依据响应者分析组的总体Ashworth 评分的变化。在双盲期间，针对4-氨基吡啶响应者的从基线的平均减少(改善的表明)的 范围为-0. 18至-0. 11单位，而针对安慰剂组-0. 11至-0. 06单位。4-氨基吡啶响应者在 数值上优于安慰剂，但是没有充分的证据以检测到显著的差异。虽然看起来几乎没有提供 相关的效力信息，还是示出4-氨基吡啶非响应者的结果。表12 在每次双盲访问依据响应者分析组的总体Ashworth评分的变化的概括 缩写FR =氨吡啶响应者；FNR =氨吡啶非响应者。# 由于中途退出或遗漏的评价，出现于单独时间点的治疗样本大小可能小于ITT 群体中的那些。“来自最小二乘法的T-测试的ρ值使用通过针对响应者分析组和中心具有效果 的ANOVA模型的均方误差。在治疗之前最通常被报告的不良事件为由12位(5. 8% )受试者报告的意外伤害、 由9位(4.4%)受试者报告的恶心、以及各由8位(3.9%)受试者报告的乏力、腹泻和感 觉错乱。还有六位(2.9%)受试者报告头痛、焦虑、眩晕、腹泻和外周水肿。这些不良事件 表明影响患有MS的人的医学病况。来自本实施例的数据不支持许多事例的(anecdotal)报告和来自临床前药理的 对大于约IOmg b. i. d.和甚至大于约15mg b. i. d.的剂量应该与较大的效力相关联的预 期。这得到来自以下表13呈现的数据的支持，基于新的响应者分析方法。表13 响应者间IOmg和15mg的比较 *针对MSWS-12的平均变化，负的评分是表现主观上的改善。基于改善的一致性的响应者分析提供用于测量计时25英尺步行的效果的灵敏 的、有意义的手段，并且可以用于作为将来的试验的主要终点。这种数据表示，对于响应受 试者(约37%)，用10-20mg b. i. d.的剂量的4-氨基吡啶的治疗产生步行的本质上的和 持续的改善。效力。IOmg b. i. d.和15mg b. i. d.剂量两者都引起对药物的响应。此外，最大的 差异对IOmg b. i. d.组有利(参见，例如，MSffS-12结果)。安全性。在安全性方面，有三种考虑在IOmg b. i. d.组和20mg b. i. d.组的4_氨 基吡啶非响应者中，在对药物的最后一次访问具有小于基线步行速度的表观的下降，但是 在15mgb. i.d.组中没有。这可能是显著的或可能不是，但是与剂量的关系不明确。在两周 的随访访问，在用4-氨基吡啶治疗的受试者中具有表观的反弹效应，其中步行速度降至小 于基线；这发生在15和20mg b. i. d.组中但是没有发生在IOmg b. i. d.组中。严重的不良事 件在15mg和20mg b. i. d.组中较频繁，其比率分别为10%和12%，而在IOmg b. i. d.组中 为0%相对于安慰剂组中的4%。来自所有可用数据并基于目前所理解的作用机理，不良副 作用的风险，特别是发作的风险，看起来与剂量有关。基于这些数据，看起来IOmg b. i. d.剂 量为优选的，这是因为其与15和20mg剂量相比良好的风险/益处比率。实施例2在多发性硬化症中持续释放的口服4-氨基吡啶的第3阶段试验目前可用的对于多发性硬化症(MS)的治疗被认为是免疫调制的。氨吡啶(4-氨 基吡啶)是直接地靶向于神经系统而非免疫系统的新颖的类型的疗法，所述治疗修正被所 述疾病脱髓鞘的轴突的功能。以前的第3阶段试验(MS-203)表明，以IOmg每天两次的剂 量用4-氨基吡啶的持续释放片剂治疗改善了患有多发性硬化症(MS)的人的步行能力，并 且这提供了具有临床意义的治疗益处。—系列临床研究已经显示，用4-氨基吡啶的治疗与受MS的影响的许多神经学功 能的改善相关联，但是这些较早的研究的大部分不允许对安全性和效力的无偏的评价。更 近地，一系列包括两个第3阶段研究的四个临床试验(本研究为其中的第二个)已经特定 地集中于用计时25英尺步行(T25FW)所测量的步行能力，作为主要终点。这些研究用持续 释放的口服片剂配方，即4-氨基吡啶-SR，所述配方为了以每天两次剂量给药保持治疗血 浆浓度而设计。以前的第3阶段研究(MS-203)显示在用口服的持续释放4_氨基吡啶IOmg每天 两次治疗的多发性硬化症患者中的步行能力的显著改善。目前的研究确定了效力，并且进 一步限定安全性和药物动力学。
65
本实施例中的本研究是在患有任一过程类型的确定的多发性硬化症的患者中的 39中心的双盲试验。参与者被随机分配至9周的用4-氨基吡啶(IOmg每天两次；η = 120) 或安慰剂(η = 119)的治疗。响应被定义为在计时25英尺步行上的一致的改善，用每个治 疗组中计时步行响应者(TWR)的百分比作为主要成果。最后一次治疗中访问提供来自剂量 后8-12小时的数据，以检验效果的保持。来自每个组的一位患者被从有意进行治疗的人群 排除。与安慰剂组(11/118，即9.3%，ρ < 0.0001)相比，在4_氨基吡啶组中TWR的比 例较高(51/119，即 42. 9% )0在8周效力评估时期期间由4-氨基吡啶治疗的TWR的步行速度的平均改善为从 基线的24. 7% (95% CI = 21.0-28.4% )；最后一次治疗中访问的平均改善为25. 7%，表 现出在剂量给药间隔时期的效果的保持。其他效力数据与以前的研究非常一致。没有新的安全性的发现。本研究显示出，4-氨基吡啶-SR在患有MS的人中产生具有临床意义的步行能力的 改善，具有在各剂量之间被保持的效果，并且在保持的治疗的时期自始至终持续。方法患者。符合条件的患者的年龄为18-70岁，患有临床上定义的多发性硬化症，并且 在筛选时能够在8秒至45秒之间的平均时间内完成计时25英尺步行(T25FW)的两个试验。 如果患者以前曾经用过4-氨基吡啶，在筛选的60天内有多发性硬化症恶化的发病，具有发 作的历史或具有在筛选脑电图上的癫痫活动的证据，或具有任一将干扰本研究的进行或解 释的病况，他们将被排除。研究设计。本研究为随机的、双盲、用安慰剂作为对照的试验，如图14所示。患者 在没有接收任一研究药物的情况下经过筛选，并且符合条件的患者在一周以后返回(访问 0，参见图14)。然后患者进入两周的单盲安慰剂准备准备时期；访问1发生在安慰剂准备 准备的第一周的结尾，并且访问2发生安慰剂准备的第二周的结尾。患者被指导在治疗阶 段期间每12小时服用一个盲性的(blinded)片剂(在每次临床访问以合适的量被提供)。在访问2，患者被随机分配，以相等人数进入两个治疗组的一个，所述两个治疗组 为持续释放4-氨基吡啶(4-氨基吡啶-SR，IOmg每天两次)或安慰剂，使用预先确定的、计 算机生成的随机时间表，所述两个治疗组通过治疗地点和预先编号的治疗药盒被隔离和分 类(blocked and stratified)。使用独立的统计、分装和分发的签约者，以保持对所有其他 人员来说的研究的盲性。在随机分配之后，患者每两周返回一次，以进行在访问3-6的评估。然后患者被指 导在一周后返回以进行访问7，并且被指导以安排他们的研究药物的最后一次的剂量的时 间，从而所述临床访问将允许在最后一次剂量被服用后10至12小时之间进行评价。在访 问7之后，患者开始两周的无治疗时期，在访问8返回进行随访评估。在本研究中在美国和加拿大的39个中心征募受试者。试验根据赫尔辛基宣言和 对它的后续的修正、药品优良临床试验规范以及适用的规章的要求进行。研究方案得到相 关的机构复审部门和伦理委员会的批准，并且所有参与者都提供书面说明的同意。成果测量对效力(即对治疗的响应)的主要测量为基于由T25FW测量的步行速 度(以英尺每秒为单位)的变化，所述T25FW根据多发性硬化症功能性综合法的指导进行。患者被允许使用辅助装置，只要所述辅助装置跨各访问被一致地使用。在每次访问任务被 进行两次，在测试之间允许最多五分钟的休息，并且平均值被用于分析。(在访问7，测试以 一小时为间隔被重复，进行三组测量。)唯一的被预期地定义的次要成果测量为下肢徒手肌力测试(LEMMT)，LEMMT在每 次访问进行并且在由4-氨基吡啶治疗的计时步行响应者、计时步行非响应者和由安慰剂 治疗的组之间比较，以评估腿部力量的变化和步行速度的变化的相互依赖。LEMMT使用修改 的英国医学研究委员会衡量双向地测量四个肌群(髋屈肌、膝屈肌、膝伸肌和踝背屈肌)的力量。集合附加的测量。这些包括针对痉挛状态的Ashworth评分、12项多发性硬化症步 行衡量(MSWS-12，用于获得患者对他们的行走的残疾的观点的评定等级衡量)、受试者总 体印象(SGI)和临床医生总体印象(CGI)。Ashworth评分在所有的访问双向地以跨三个肌群髋收肌，膝屈肌和膝伸肌的平 均被评价。MSWS-12在除访问1外的所有访问被评价。SGI在访问1-6被评价，请患者用7 分衡量(1 =糟糕的，至7 =愉悦的)对他们在前一周期间对研究药物对他们的身体良好状 况的效果的印象评分，CGI在访问6被评价一次，表现作为监控者的临床医生以7分衡量(1 =极大的改善，至7=极大的恶化)的对于患者的相对于筛选访问的神经学病况的印象。受 试者和临床医生概括调查问卷在最终的随访访问完成，以确定患者和临床医生关于患者是 否已经接收活性药物的印象以及这些印象的基础。在每个中心，对患者的总体临床和安全性评价和CGI和SGI评分为盲性的独立的 评估者进行所有的功能上成果的测量，并且评估和评价在每次访问尽可能地由相同的个人 进行。对于在每次临床访问获得的单独的样本，在中心实验室使用被验证的液相色 谱_质谱_质谱方法确定4-氨基吡啶的血浆浓度。通过不良事件监控、生命体征、临床实验室测试和心电图(ECG)测量评价安全性。统计分析。统计分析软件(例如，SAS )被用于数据分析，用小于或等于0.05的 P值表明统计学显著性。所有的测试都为双侧的。主要效力分析为基于所有随机分配的在 双盲治疗时期期间具有至少一个T25FW的效力评估的患者(预期地定义的有意进行治疗的 (ITT)人群)。主要效力变量为基于步行速度改善的一致性的响应者状况。计时步行响应者被定 义为在双盲治疗时期期间前四次访问的至少三次具有比针对五次非药物(off-drug)访问 (四个在双盲治疗之前和一个在治疗中止两周之后，即筛选和访问0、1、2和8)的任一最大 速度更快的步行速度的患者。使用Cochran-Mantel-Haenszel测试分析4_氨基吡啶和安慰 剂组之间计时步行响应者的比例的不同，针对中心控制。在第五次双盲访问(访问7)进行 的评价被设计以评估朝向12小时剂量给药间隔的结尾的血浆浓度和效力的潜在的变化。在次要效力变量(从基线的LEMMT评分的平均变化)方面，为了保持小于或等于 0.05的总体α水平，如果主要效力变量具有显著性，那么预期地定义的、逐步的步骤被计 划实施。首先，比较在8周双盲效力评估时期期间由4-氨基吡啶治疗的计时步行响应者的 LEMMT的从基线的变化与安慰剂组的从基线的变化。如果在这两个组之间具有统计学上显 著的不同，则由4-氨基吡啶治疗的计时步行非响应者的LEMMT评分的变化将为符合条件
67的，可以与安慰剂组比较。使用ANOVA模型进行这些比较，对于响应者分析组和中心具效 果。针对每个患者的基线评分为所有预随机分配的评分(从筛选至访问2)的平均值。进行额外的事后分析，以比较在本研究中的观察和在以前的第3阶段试验中的观 察，所述第3阶段试验中的观察并入了许多额外的预期的分析。包括以下的测试。在响应 者状况方面，分析在双盲治疗时期期间MSWS-12评分的从基线的平均变化(计时步行响应 者相对于非响应者)。针对SGI和CGI进行相似的分析。在三个响应者分析组(安慰剂、 4-氨基吡啶计时步行非响应者和4-氨基吡啶计时步行响应者)方面分析在双盲治疗时期 期间步行速度的从基线的变化，使用通过对响应者分析组和中心具有效果的ANOVA模型的 均方误差的最小二乘法的t-测试。基于以前的研究的结果，用4-氨基吡啶-SR治疗的92位患者和用安慰剂治疗的 92位患者的样本大小将提供以0. 05的总体显著性水平的大致90%的功效，以检测30%的 药物响应率和10%的安慰剂响应率之间的不同。为保证至少184位患者完成本研究，计划 向每个组随机分配大致100位患者。结果本实施例中的研究确定，在12小时的剂量给药间隔的自始至终保持步行能 力的改善。总数为240位的患者登记参加本试验。图15显示出患者安排以及中止的原因。 一位患者在随机分配之前中止。所有239位随机分配的患者服用至少一剂量的研究药物并 且被包括在安全性群体中。两位患者没有完成任一效力评估并且被排除在有意进行治疗的 群体外，所述有意进行治疗的群体包括237位患者(118位安慰剂，119位4-氨基吡啶)。 二百二十七位(227 ；114位安慰剂和113位4-氨基吡啶)患者完成本研究的整个过程。对 于基线人口统计、疾病特征和效力变量，各治疗组为可比较的(表14)。在每个治疗组中仅 一位患者被认为没有依从研究药物。符合响应者准则(即计时步行响应者)的患者的数目，在由4-氨基吡啶治疗的组 中为119位中的51位(42.9%)，并且在由安慰剂治疗的组中为118位中的11位(9.3%) (P < 0. 0001 ；Mantel-Haenszel 优势率[OR]8. 14 ；95% CI = 3. 73、17. 74)。在效力分析时期(访问3-6)期间，由4-氨基吡啶治疗的计时步行响应者的步行 速度的从基线的平均变化为 24. 7% (95% CI = 21.0%,28.4% )或 0. 51ft/sec (95 % CI =0.43、0. 59)，而在安慰剂组中的变化为 7. 7% (95% CI = 4.4%,11.0% )或 0. 17ft/ sec (95% CI = 0. 10、0. 23)。由4-氨基吡啶治疗的计时步行非响应者没有显示出与由安 慰剂治疗的组在平均响应上的不同，在治疗期间的平均变化为6.0% (95% CI = 2.2%, 9. 7% )或0. 12ft/sec(95% CI = 0. 05,0. 19)。由4-氨基吡啶治疗的响应者中步行速度 的增加跨双盲治疗的整个时期被保持，并且在治疗中止时逆转(图16)。在访问7的第一次评价的由4-氨基吡啶治疗的计时步行响应者中的从基线步 行速度的改善(在用于4-氨基吡啶浓度测量的血浆取样时获得)为25.7% (95% CI = 19.8%,31.7% )。针对9-10小时、10-11小时和11_12小时的评价时间窗口，检验在访问 7的由4-氨基吡啶治疗的计时步行响应者中的步行速度的平均改善，并且发现其分别为 25. 5%,25. 3%和 20. 1%。在双盲治疗时期期间，MSWS-12评分的从基线的平均变化对于计时步行响应者 为-6. 04(95% CI = -9. 57、-2. 52)，而对于计时步行非响应者为 0. 85(CI_0. 72,2. 43)，与 治疗的分配无关，这表明在计时步行响应者中自我评价的与行走相关的残疾的减少。试验中的所有12项显示出计时步行响应者组与非响应者组相比的平均减少的残疾评分，表明 在大范围的涉及步行的日常生活活动中的改善。被识别为计时步行响应者的患者与非响应 者相比还具有较高的SGI评分(平均评分4. 76相对于4. 21，中值评分4. 63相对于4. 00) 并且CGI评分的评级比非响应者为更多改善的(平均评分3. 38相对于3. 75，中值评分3. 5 相对于4. 0)。在双盲时期期间氨吡啶-SR计时步行响应者的LEMMT评分的平均改善为0. 145单 位，相比于安慰剂组的0. 042单位；这是统计学上显著的不同(ρ = 0. 028)。氨吡啶-SR计 时步行非响应者组的LEMMT (0. 048单位的平均改善)与氨吡啶-SR计时步行响应者或安慰 剂组没有显著的不同。额外的效力分析。除计划的响应率分析之外，比较作为整体的由4-氨基吡啶治疗 的组与由安慰剂治疗的组。基于各治疗组的直接比较，在以下方面由4-氨基吡啶治疗的组(作为整体)在统 计学上显著地优于安慰剂步行速度的从基线的平均百分比变化(P = 0. 007)、AshWOrth评 分的从基线的平均变化(P = 0. 015)、MSWS-12评分的从基线的平均变化(ρ = 0. 021)以及 在双盲时期的结尾的CGI (ρ = 0. 002)。SGI评分的平均变化有利于由4-氨基吡啶治疗的组。研究的盲性。在受试者概括调查问卷中，由4-氨基吡啶治疗的患者的45%和由安 慰剂治疗的患者的45%正确地评估了他们的治疗指定。临床医生概括调查问卷响应显示 出，在本研究的结尾，临床医生正确地识别对于由4-氨基吡啶治疗的患者的38%和由安慰 剂治疗的患者的35%的药物分配，表明没有由于副作用的患者或调查临床医生的显著的非盲性。由4-氨基吡啶治疗的计时步行响应者的基线特征。响应者分析组(由4-氨基吡 啶治疗的响应者、由4-氨基吡啶治疗的非响应者和由安慰剂治疗的患者)看起来对于所有 效力和人口统计变量、基线多发性硬化症症状(包括温度灵敏度和涉及小脑的)以及其他 诸如EDSS评分、疾病过程和基线药物的临床特征在基线为可比较的(表14)。大多数的患 者用稳定的免疫调制剂疗法，并且这在治疗组之间或在响应者组之间没有不同。性别分布 在4-氨基吡啶和安慰剂组之间具有微小的不同，但是在性别和主要终点上的响应之间没 有关联并且这种不平衡没有影响效力成果。血浆4-氨基吡啶浓度。在前四次双盲访问的每一个，由4-氨基吡啶治疗的组的 4-氨基吡啶的平均血浆浓度在28. 5和30. 2ng/ml之间，具有11. 2-13. 3ng/ml的标准偏差 和0-87.3ng/ml的总体范围。血浆取样的时间与研究药物的以前的剂量的有关，在这四次 访问的临床访问时间表内为自由地可变的。在访问7，从三个效力评价的第一次时获得的样 本的平均血浆浓度为21. 2 士 9. 7，在0-56. 4ng/ml的范围内。本次访问的血浆取样的时间 被排程为在剂量后8-10小时内开始，从各剂量给药之间的时期的结尾开始，经过之后的两 小时，目的是收集效力数据。图24描绘了来自正式的药物动力学研究中的一组单独的多发性硬化症患者的数 据。在图24中描绘的研究没有把重点放在效力上而是放在药物动力学上。如人们可见的， 当患者接近12小时的点时，4-氨基吡啶血浆浓度下降(如人们对b. i.d.剂量给药配方所 预料的)。
此外我们已经识别了本发明的Cminss，所述Cminss在图24中的数据中为分层的 (layered)。这种信息表明，本发明的涉及IOmg的4-氨基吡啶-SR的优选的实施方案得到 大于治疗阈值的最小的浓度水平。在MS-F204研究中，在剂量给药循环的最后三小时期间患者在计时25英尺步行上 被测试；在此患者被测试三次，在各评估之间有1小时用来收集贯穿计量给药间隔时期的 结尾的步行数据。来自本研究的数据在图25中提出。图25显示在四个时期中的步行速度 的从治疗前基线的百分比变化。从图的左侧，第一个数据点代表四个之前的效力访问(访 问3至6)的平均值(平均士 95%置信区间)。在图25的右侧的三个时间间隔代表在12 小时剂量给药时期期间的最后三小时期间的从基线的变化，并且在这些时间段内测量的速 度的变化被作图。我们以红色表示由4-氨基吡啶治疗的计时步行响应者(在图中以FR表 示)的步行速度的从基线的百分比增加，以蓝色表示由4-氨基吡啶治疗的计时步行非响应 者(在图中以FNR表示)的步行速度的从基线的百分比增加，以及以黑色表示安慰剂患者 的步行速度的从基线的百分比增加。据发现，在访问3至6期间观察到的计时步行响应者中步行速度的25%改善被保 持，直至剂量给药间隔时期的最后一小时，在所述的最后一小时的点具有从基线的平均变 化的减少，减少至20% ；因此，有迹象说明，在11至12小时时期，至少对于这些响应者的 一子集来说有减少的效力，如人们对b.i.d.剂量给药方案所预料的。在图30中示显示来 自MS-F203和MS-F204研究的汇总的数据的相似的作图。当基于b. i. d.进行剂量给药时， Cminss大致是患者服用下一个剂量的时间。如图26所示，血浆样本被收集，用于在MS-F204研究的所有访问中评估4_氨基吡 啶浓度。在这之后我们检验血浆浓度和剂量后时间之间的关系，所述关系反映了在剂量给 药方案期间4-氨基吡啶的药物动力学。为了确定治疗效力的阈值，当获得每个血浆浓度样本时，4-氨基吡啶浓度(如图 26所示)对在相同的访问测量的步行速度的变化作图；来自这种分析的数据在图27中被 提出。在图27中，血浆浓度测量在横轴上，以2ng/ml的血浆浓度增加为单位安排，并且步 行速度的从基线的％变化在纵轴作图。这些数据还在图28中作图，以5ng/ml增加为单位 安排。如可以在图27中最清楚地看到的，当浓度下降到低于15ng/ml时，步行速度的改 善减少，并且尤其当浓度下降到低于13ng/ml时，步行速度的改善具有明显的减少。相反 地，在大于13ng/ml时，具有步行的改善，并且在大于15ng/ml时，步行的改善达到相对的平 稳时期。这些发现还与在剂量给药间隔的最后1小时中的效力的轻微的减少相互关联(图 25)，当用b.i.d.方案的患者接近它们的Cminss时。因此，当用目前优选的持续释放配方时， IOmg对于在用b. i. d.剂量给药方案的大多数患者中保持效力为理想的。从本信息可见，在 更高的血浆浓度没有步行速度的益处的明显的增加。应当理解的是，其他配方和剂量给药 方案在本发明的范围之内。在实施方案中，本发明包括新颖的理想的治疗水平或新颖的理 想的有效药浓度范围的实现。因此，依据本发明的优选的方法(例如，用于治疗多发性硬化症，或用于在患有多 发性硬化症的患者中改善步行的方法，或用于在患有多发性硬化症的患者中获得治疗有效
70水平的4-氨基吡啶的方法)包括向所述患者给予4-氨基吡啶，从而获得在至少12ng/ml 至20ng/ml的范围内的Cminss。可选择地，依据本发明的方法(例如，用于治疗多发性硬化症，或用于在患有多发 性硬化症的患者中改善步行的方法，或用于在患有多发性硬化症的患者中获得治疗有效水 平的4-氨基吡啶的方法)包括向所述患者给予4-氨基吡啶，从而获得至少或大于11、 12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24 或 25ng/ml 的 Cminss 在实施方案中，所述 Cminss 在20ng/ml的范围内；在实施方案中，本范围在11、12、13、14、15、16、17、18或19ng/ml和 20ng/ml之间；在实施方案中，所述Cminss在15-25ng/ml的范围内；在实施方案中所述Cminss 在17-23ng/ml的范围内；在实施方案中，所述Cmi■在18-22ng/ml的范围内；在实施方案 中，所述Cmi■在19-21ng/ml的范围内；在实施方案中，所述Cmi■在一范围内，其中所述范 围的下限值选自ll、12、13、14、15、16、17、18、19、20ng/ml的组并且上限值选自20、21、22、 23、24、25、26或27ng/ml的组，可以理解的是，这表明可预计任何特别的组合，例如，而非限 制性的，在 16-23ng/ml、12-24ng/ml、13-27ng/ml 等等的范围内。在实施方案中，根据本发明的方法(例如，用于治疗多发性硬化症，或用于在患有 多发性硬化症的患者中改善步行的方法，或用于在患有多发性硬化症的患者中获得治疗有 效水平的4-氨基吡啶的方法)包括向所述患者给予治疗有效量的4-氨基吡啶，从而获得 在至少12ng/ml至15ng/ml范围内的Cminss。在实施方案中，获得在至少13ng/ml至15ng/ ml的范围内的Cminss。本文提出的任一值的“约”的值都在本发明的范围内，这在本发明的范 围内。应当理解的是，非限制性地，“约”具体的ng/ml的值包括加上或减去0.6、0.5、0.4、 0. 3、0· 2 或 0. lng/ml.讨论行走损伤是由多发性硬化症导致的残疾的中心特征，并且是用于测量疾病的进程 的主要因素。本研究的主要目标为评估持续释放4-氨基吡啶在多发性硬化症中的行走功 能障碍的治疗中的效力和安全性，并且确定较早的研究的结果。主要效力成果基于用T25FW测量的步行速度，并使用评估在治疗期间改善的一致 性的响应率分析。较早的研究结果显示出，步行速度的一致的改善提供比针对速度变化的 平均大小的随意的阈值更灵敏的准则。总体上，4-氨基吡啶在多发性硬化症的临床试验的 结果表示，虽然患者的子集可能在任一特别的功能(例如腿部力量或痉挛状态)的测量上， 对明确的临床益处作出响应，但是他们不一定与经历过步行响应的那些人重叠。响应性的选择性可以与本文提出的作用机理有关，所述作用机理即通过压敏钾通 道的阻断在被脱髓鞘的通路中的传导的改善。仅一部分患者被预料具有与特别的功能有关 的轴突，所述轴突即在任一给定时间都对药物效果敏感的轴突。用研究药物并在大多数的访问中经历比在非治疗时期期间最快的速度更快的步 行速度的患者被定义为计时步行响应者。ITT群体中符合这个准则的患者的百分比，在由 4-氨基吡啶治疗的组中为42.9%，相比于由安慰剂治疗的组中的9.3%，并且这种差异为 高度显著的并且与以前的两个试验的结果相似。改善的程度，如由在双盲效力时期(访问3-6)期间的步行速度的平均变化所测量 的，对于由4-氨基吡啶治疗的计时步行响应者为24. 7%，相比于安慰剂组的7. %。在每 次双盲访问(访问3-7)的步行速度的平均改善在由4-氨基吡啶治疗的计时步行响应者组中比安慰剂组较大，并且在治疗和效力评估的8周中显示出效果的稳定的保持。变化的量 级和保持也与两个以前针对较长时期治疗的研究中观察到的那些相似。MSWS_12、SGI和CGI测量也被包括，用于跨各研究的综合分析的目的，在这些测量 中观察到的变化的方向和程度与在以前的两个试验中观察到的那些相似。特别地，计时步 行响应者在所有三个测量中，与计时步行非响应者相比具有明显的改善，这与较早进行的 计时步行响应准则的临床意义的验证相一致。在本研究或在之前的研究中，没有迹象表明由4-氨基吡啶治疗的计时步行响应 者和非响应者在基线人口统计、多发性硬化症症状或任一在本研究中收集的测量方面有任 何差异。不受理论限制，并且基于所提出的作用机理，单独的患者对治疗的效果的敏感性 可能与他们的损伤在中枢神经系统中的特别的分布和髓鞘化特征有关。然而，所述“响应者或非响应者”响应准则是统计工具，而非针对药物响应的生物 学鉴定，并且，这个统计准则产生响应的全或无的分类这一事实并王意味着这反映了全或 无的生物学现象。例如，对于具有潜在负向轨迹的疾病严重性的患者，统计算法不能根据功能上衰 退的程度的减少来识别对治疗响应的患者。同样地，可能有具积极趋势的潜在疾病状态的 患者，所述积极趋势的潜在疾病状态能够使所述患者符合响应准则，即使所述患者是在由 安慰剂治疗的组中。本研究的另一个目标是确定效力是否在12小时剂量给药间隔时期自始至终被保 持。这通过要求在研究药物的最后一剂量被服用后的8和12小时之间，在最后一次双盲访 问(访问7)进行对步行速度的三个评估(每个之间相隔一小时)。这表明，由4-氨基吡啶 治疗的计时步行响应者中的步行速度的改善，在接近剂量给药间隔时期的结尾时没有显著 地减小，相比于在本研究的正常的过程期间所作的评价不同。虽然在访问7的第一次评价时4-氨基吡啶的平均血浆浓度减少了大致25%，但 是没有步行速度的从基线的平均增加的减少(25.7%，相比于针对访问3-6的平均值的 24. 7% )。4-氨基吡啶的中枢神经系统浓度的降低，相对于血浆水平的下降，可以被延迟， 这是考虑到以前所观察到的脑脊液峰值浓度与血浆相比的延迟。步行速度的超出基线的改善显示出针对在剂量后11-12小时的时间窗口的测量 的下降(下降至平均20. )；然而，这种变化也可能已经是本次访问的重复的评估，以及 特别地由第三次评价产生的疲劳的因素的结果。由4-氨基吡啶治疗的患者的显著地较高的比例显示出一致地改善的步行速度积 极响应，并且这在12小时的剂量给药间隔时期内得到保持。本研究确定了以前的试验的结 果，显示出用4-氨基吡啶治疗在患有MS的人的一亚组中产生步行能力的具有临床意义的 改善。这两个研究显示出4-氨基吡啶是针对MS的有用的、新颖类别的疗法。针对4-氨基 吡啶所提出的作用机理是，4-氨基吡啶通过增强的传导作为神经功能的调制剂，这种功能 性有利地与免疫调制疗法互补。表14 基线人口统计和疾病特征 实施例3持续释放4-氨基吡啶跨基线缺陷的大范围改善步行速度汇总的数据来自三个 在患有多发性硬化症的患者中的用安慰剂作为对照的研究。本实施例检验在三个研究中用4-氨基吡啶-SR IOmg b. i. d.或安慰剂治疗的患 有多发性硬化症(MS)的患者的计时25英尺步行(T25FW)速度从基线的改善的程度。设计/方法所有来自MS-F202、MS-F203和MS-F204的患者都被包括在汇总的 分析中。患有临床上确定的多发性硬化症的患者被随机分配至4-氨基吡啶-SR IOmg b. i.d.或安慰剂，进行直至14周。主要效力变量被定义为计时25英尺步行(T25FW)的针 对4次双盲效力访问的至少3次比5次非治疗访问的任一最大步行速度更快的步行速度， 并且预期地确定用于MS-F203和MS-F204以及回顾性地用于MS-F202。超出四个基线的平 均步行速度(WS)和四次治疗访问通过治疗和TWR状况被比较。结果汇总的群体包括631位多发性硬化症患者(237位安慰剂和394位4_氨基吡啶-SR IOmg b.i.d·)。安慰剂中的响应者率为8. 9% (η = 21)，相比于4-氨基吡啶-SR 中的37. 3% (η =147)。基线WS的范围为0. 3-4. 8ft/sec。在4-氨基吡啶-SR群体中的 针对TWRs的响应者率和WS的百分比变化跨本范围是相似的。在4-氨基吡啶-SR TffRs中 的WS的平均改善为25. 3% (范围3. 9% -110. 4% )。所发现的这些改善包括两个成果。第一，所述改善使TWRs的与安慰剂患者相比 的较高比例能够从与家居行走(< 1. 3ft/sec)相关联的WS移至有限的公共场合行走。 此外，这些改善使TWRs的与安慰剂患者相比的较高比例能够从与有限的公共场合行走 (1. 3-2. 6ft/sec)相关联的WS移至具有完全的公共场合行走的WS( > 2. 6ft/sec)。在TWRs和非响应者的安全性信号之间没有显著的差异。用4-氨基吡啶-SR治疗的多发性硬化症患者的WS的改善与基线WS无关；这些改 善具有临床意义。实施例4对在患有多发性硬化症的患者中用持续释放4-氨基吡啶的治疗的响应与基线患 者特征和伴随的免疫调制剂疗法无关本实施例检验氨吡啶-SR(4-氨基吡啶-SR)，在三个随机的、用对照的试验的汇总 的分析中，在患有多发性硬化症(MS)的患者中与疾病特征和伴随疗法有关的效力。设计/方法进行亚组分析以评价来自4-氨基吡啶-SR的MS-F202、MS-F203和 MS-F204试验(IOmg b. i. d.相对于安慰剂)的汇总的631位患有多发性硬化症的患者中的 4_氨基吡啶-SR在计时步行响应者(TWR)状态上的效果的一致性。所有来自MS-F202、MS_F203和MS-F204的患者都被包括在汇总的分析中。患有临 床上确定的多发性硬化症的患者被随机分配至4-氨基吡啶-SR IOmg b.i.d.或安慰剂，进 行直至14周。主要效力变量被定义为计时25英尺步行(T25FW)的针对4次双盲效力访问 的至少3次比5次非治疗访问的任一最大步行速度更快的步行速度，并且预期地确定用于 MS-F203和MS-F204以及回顾性地用于MS-F202。结果基线研究群体包括631位多发性硬化症患者，其中67. 5%女性、32. 5%男 性，平均年龄为51. 5岁(范围24-73岁)。由4-氨基吡啶-SR和由安慰剂治疗的亚组之 间的TWR率的差异与人口统计(性别、年龄、身体质量指数(BMI))、疾病过程类型(复发缓 解、继发进展、原发进展、进展复发)、基线EDSS评分(范围1. 5-7. 0)或疾病持续时间(范 围0. 1-45. 6年)无关。4-氨基吡啶-SR TffRs的比例也与用普通的免疫调制剂药物的治疗没有关系，所 述免疫调制剂药物包括干扰素(36. 8% )、醋酸格拉默(37. 1% )或那他珠单抗(27. 3%), 相比于不使用免疫调制剂的人的39. 8%。与用或不用伴随的免疫调制剂治疗相比，各免疫 调制剂亚组之间的安全性信号没有值得注意的差异。因此，没有由于4-氨基吡啶-SR和免 疫调制剂的伴随给予所产生的安全性问题。4-氨基吡啶-SR治疗为有效的，如通过TWR状况所示的，并且效力不随着多发性硬 化症的疾病特征、性别、年龄、BMI或用免疫调制剂药物的伴随治疗的改变而改变。实施例5在患有多发性硬化症的患者中持续释放4-氨基吡啶IOmg b. i. d.的三个用安慰 剂作为对照的研究中观察到的步行速度改善的特征
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本实施例进一步表征跨氨吡啶-SR(4-氨基吡啶-SR) IOmg b. i. d.的三个双盲、用 安慰剂作为对照的研究的患有多发性硬化症(MS)的患者中计时步行响应者(TWR)状况的
主要终点。设计/方法所有来自MS-F202、MS-F203和MS-F204的患者都被包括在汇总的 分析中。患有临床上确定的多发性硬化症的患者被随机分配至4-氨基吡啶-SR IOmg b. i.d.或安慰剂，进行直至14周。主要效力变量被定义为计时25英尺步行(T25FW)的针 对4次双盲效力访问的至少3次的比5次非治疗访问的任一最大步行速度更快的步行速 度，并且预期地确定用于MS-F203和MS-F204以及回顾性地用于MS-F202。结果本研究群体包括631位多发性硬化症患者。跨三个研究的TWR率，在4-氨 基吡啶-SR组中为37. 3%，相比于安慰剂中的8. 9% (针对汇总的和针对单独的MS-F203/ F204 为 ρ < 0. 001 ；针对 MS-F202 为 ρ < 0. 01)。4-氨基吡啶-SR TffRs 显示出 25. 3% 的 平均改善(范围3. 9% -110. 4%)0由4-氨基吡啶-SR治疗的TW非响应者组经历了与安 慰剂相似的从基线的变化(分别为6. 29%和5. 76% )，这表明TWR准则有效地分离治疗效 果和无关的变化。使用百分比改善的设置阈值进行替换的响应者分析。如下的这些分析还显示出， 与安慰剂相比，显著地较多数目的4-氨基吡啶-SR患者具有至少10%、20%、30%或40% 的步行速度的从基线的平均增加(P值< 0. 05)，虽然针对治疗效果，简单的阈值准则与TWR 相比具有较低的特异性。TWR被显示对于分离响应者和非响应者是有效的。此外，TWR被显示对于分离治疗 效果和与疾病相关的变化是有效的。此外，在用4-氨基吡啶-SR IOmg b. i. d.治疗方面，这种治疗引起步行速度从基 线的25%的平均改善。实施例6在患有多发性硬化症的患者中持续释放4-氨基吡啶的开放性扩展研究的暂时的 分析本实施例提供在参加正在进行的、开放性扩展研究的患有多发性硬化症(MS)的 患者中对持续释放4-氨基吡啶(氨吡啶-SR，F-SR)的效力和安全性的暂时的评估。在多发性硬化症患者中4-氨基吡啶-SR的使用计时25英尺步行的两个第3阶段 双盲研究(MS-F203/MS-F204)展示了步行速度(WS)的改善。这些改善在开放性扩展研究 (MS-F203EXT/MS-F204EXT)中被跟踪。设计/方法在MS-F203EXT/MS-F204EXT中，患者被用IOmg b. i. d.长期地治疗， 并且从开放性疗法的初始起的2、14、26周和之后的每6个月在临床上被评价。在双盲研究 中用4-氨基吡啶-SR治疗的患者被分类，所述分类基于所述患者是否是双盲计时步行响应 者(Double-Blind Timed Walk Responder, DBTWR)。DBTWR 被定义为在 4 次双盲效力访问 的至少3次中其WS比5次非治疗访问的任一最大WS更快的患者。结果在212位在MS-F203中用4_氨基吡啶-SR治疗的患者中，197位进入扩展 研究并且接受至少一次WS测量；在113位在MS-F204中用4-氨基吡啶-SR治疗的患者中， 109位进入MS-F204EXT并且接受至少一次WS测量。对于MS-F203EXT，在双盲研究中观察到的WS的改善在4_氨基吡啶-SR中止后失
75去，但是在第一次扩展研究效力访问时重新出现。在登记参加MS-F203起的第2.5年，针对 DBTffRs的从基线的平均变化保持在大于最初的基线，而非DBTWRs已经下降至低于最初的基线。以登记参加MS-F204起的第1. 2年为数据截止日期，针对MS-F204/MS-F204EXT进 行的类似的分析产生相似的结果。在任何一个扩展研究中没有发现DBTWRs和非DBTWRs之间的耐受性的值得注意的 差异，并且未识别新的安全性信号。用4-氨基吡啶-SR治疗的多发性硬化症患者的子集显示出步行速度的改善，所述 步行速度的改善在直至2. 5年的开放性治疗期间持续大于基线。没有出现新的安全性信 号。实施例74-氨基吡啶改善多发性硬化症患者的步行，如来自三个临床试验的汇总的数据所 示本实施例评估氨吡啶-SR (4-氨基吡啶延长释放片剂，D-ER，AMPYRA )患有多发性 硬化症(MS)的患者的步行的改善，所述改善如步行速度(WS)所确定的，使用来自三个随机 的、用安慰剂作为对照的、多中心试验(MS-F202、MS-F203和MS-F204)的汇总的分析的数 据，从而增加统计的可信度。方法在三个随机的使用对照的试验(MS-F202、MS-F203和MS-F204)中，针对接 收4-氨基吡啶-SR IOmg b. i. d.的治疗剂量的患者的数据被汇总(η = 394)，并且与安慰 剂(ri = 237)比较。比较性的分析使用计时25英尺步行，基于WS的从基线的百分比变化。 为了这些计算，“基线”值被定义为四次治疗前访问的平均值，并且“治疗”值被定义为在双 盲访问中的平均值。在每次双盲访问针对汇总的群体的WS的百分比变化依据时间间隔被 评估，以将研究时间表的不同(第1-21天、第22-49天、第50-77天和第78天至双盲阶段 的结尾)考虑在内。百分比变化用方差分析进行分析，具有针对治疗组、研究和治疗中的地 点的效果。结果对于安慰剂和治疗组，人口统计和临床特征为相似的。在4-氨基吡啶-SR 组中WS的总体百分比变化相对于基线值显著地改善了 13. 4% (95% CI 11.6% -15. 1%), 相比于安慰剂的5. 8% (95% CI 3.6% 8.0% ) (ρ < .001)，所述基线值在4-氨基吡啶-SR 和安慰剂中为相似的(4-氨基吡啶-SR平均(SD) 2. 05(0. 76) ft/sec ；安慰剂2. 09(0. 74) ft/sec) 0这些结果与单独的研究为一致的。在4-氨基吡啶-SR组中显著地较大的比例的患者具有WS的从其各自的基线的改 善，所述改善是大于10% (4-氨基吡啶-SR 54. 1%;安慰剂32. 5%，p<.001)、20% (4-氨 基吡啶-SR 31.5% ；安慰剂13. 1%，ρ < .001)、30% (4-氨基吡啶-SR 15. 5%;安慰剂 3. 8%, ρ < . 001)和 40% (4-氨基吡啶-SR 6. 6% ；安慰剂 2. 5%, ρ < . 027)。对于每个双盲的时间间隔，4-氨基吡啶-SR的WS的百分比改善相对于安慰剂为显 著地较大的(P < · 05)，表明一致的治疗效果。结论汇总的结果展示了患有MS的患者的WS的从基线的改善。汇总的结果还支 持展示4-氨基吡啶-SR对患有MS的患者的WS从基线的改善的效力的单独的试验数据。实施例8
来自4-氨基吡啶-SR在患有行走残疾的多发性硬化症患者中的开放性扩展研究 的效力测量的暂时的分析1.实施例8的背景已经有三个已完成的随机的、使用安慰剂作为对照的临床试验(MS-F202、MS_F203 和MS-F204)，所述临床试验评价在治疗的直至三个月的时期内4-氨基吡啶-SR在患有多发 性硬化症(MS)的受试者中的安全性和效力。为了评估4-氨基吡啶-SR的更长期的安全性和耐受性，本文描述了本发明的开放 性扩展研究(MS-F202EXT、MS-F203EXT和MS-F204EXT)；这些研究是针对来自三个双盲“源” 研究的有资格的患者。本数据呈现对直至临床数据截止日期2008年11月30日从这些开 放性扩展研究得到的有限效力数据的暂时的分析。所述数据引入了来自连同相应的源研究 MS-F202、MS-F203和MS-F204的相同的患者的有关数据一起的那些研究的数据。本数据集中于MS-F203EXT和MS-F204EXT研究；MS-F202EXT数据被认为是支持性 的；所有三个扩展研究被概括。方法针对本报告的数据的集中以检验，例如，计时25英尺步行、受试者总体印象 (SGI)和临床医生总体印象(CGI)，的数据，作为在三个研究的正在进行的、开放性扩展阶 段期间对4-氨基吡啶-SR治疗的被保持的响应的证据。患者数目(计划的和被分析的)在MS-F202EXT中，188位患者被筛选，并且177 位患者登记参加；在本暂时的报告中134位患者被分析。在MS-F203EXT中，272位患者被 筛选，并且269位患者登记参加；在本暂时的报告中265位患者被分析。在MS-F204EXT中， 219位患者被筛选，并且214位患者登记参加；在本暂时的报告中213位患者被分析。针对纳入的诊断和主要准则所述研究群体由参加研究MS-F202EXT、MS-F203EXT 或MS-F204EXT的患者组成，所述患者以前分别登记参加双盲源研究，MS-F202、MS-F203或 MS-F204。在三个扩展研究中的一个具有至少一个基线后(post-baseline)效力步行速度 测量的患者被包括在效力分析中。测试产物、给予的剂量和模式、批次号以椭圆形的、白色的、持续释放的骨架片供 应4-氨基吡啶-SR。非活性成分为羟丙基甲基纤维素USP、微晶纤维素USP、胶体二氧化 硅NF、硬脂酸镁USP和欧巴代白(片剂薄膜包衣)。治疗的持续时间在研究MS-F202中有四个剂量组安慰剂，10、15和20mg b. i. d. 4_氨基吡啶_SR。 在两周的单盲安慰剂准备之后，患者被随机分配至四个治疗组中的一个并且经历两周的剂 量增加阶段，然后是12周的以随机剂量的双盲治疗、一周的减药滴定(down-titration)时 期和两周的非治疗随访。在源研究完成后的几个月后开始征募患者的MS-F202EXT研究中，患者被要求在 开放性4-氨基吡啶-SR的配药之前经历筛选访问。本研究以向上滴定剂量直至最大的 20mgb. i. d.的潜在可能开始，伴随1周间隔的滴定访问。许多对方案的修正将最大剂量减 少至15mg b. i. d.然后减少至IOmg b. i. d.，并且改变计划的访问间隔，但是在目前的修正 的方案中，剂量(IOmg b. i. d.)和各访问之间的间隔(26周)与MS-F203EXT 一致。MS-F203的研究设计由以下组成两周的单盲安慰剂准备阶段，然后是以固定剂 量IOmg b. i. d. 4-氨基吡啶-SR或安慰剂的14周的双盲治疗阶段，以及四周的非治疗随访。
在允许患者直接从源研究MS-F203登记参加的MS-F203EXT研究，开放性4_氨基 吡啶-SR IOmg b. i. d.在访问0被分配(分离的筛选访问仅在本筛选访问不能与MS-F203 的最终访问相组合的情况下需要)。访问1被排程在访问0的两周以后发生，访问2在访 问1的12周以后发生，访问3在访问2的12周以后发生。在后续的各访问之间所计划的 间隔为26周。因此，在访问4，患者应该已经接受4-氨基吡啶-SR治疗约一年。研究MS-F204由以下组成两周的单盲安慰剂准备，然后是以固定剂量IOmg b. i. d. 4-氨基吡啶-SR的九周的双盲治疗，和两周的非治疗随访。在允许患者直接从源研究MS-F204参加的MS-F204EXT研究中，开放性4_氨基吡 啶-SR IOmg b. i. d.在访问0被配药(分开的筛选访问仅在本筛选访问不能与MS-F204的 最终访问相组合的情况下需要)。访问1被排程在筛选访问(或访问0)的两周后发生，访 问2在访问1的12周后发生，访问3在访问2的12周后发生。在后续的各访问之间所计 划的间隔为26周。因此，在访问4，患者应该已经接受4-氨基吡啶-SR治疗大致一年。基准疗法、给予的剂量和模式、批次号在研究MS-F202、MS_F203和MS-F204中，以 片剂提供安慰剂，所述片剂的外观与研究中的活性药物相同。针对评估/效力的标准本实施例考虑从三个正在进行的开放性扩展研究(MS-F202EXT、MS-F203EXT、 MS-F204EXT)收集的效力数据。主要集中于计时25英尺步行，所述计时25英尺步行以与在 源双盲研究中对其评估的一致的方式被评价。这包括使用与在源研究中使用的计时步行响 应准则等效的准则来决定对治疗的响应。扩展计时步行响应者被定义为，在活跃扩展研究 治疗的第一年期间，针对大多数用药治疗访问达到比以前在源研究或扩展研究的任何一个 中的任一非药物访问期间所测量到的最大步行速度更快的步行速度的患者。这个准则的临 床意义按照在扩展研究期间记录的受试者总体印象和临床医生总体印象评分进行评估。统计方法效力评估包括所有具有在扩展研究MS-F202EXT、MS-F203EXT或 MS-F204EXT中被记录的至少一个效力计时25英尺步行测量，并且还参加源双盲研究 MS-F202、MS-F203或MS-F204的患者。数据和结果通过研究对(源研究和扩展研究)呈现。效力评价由以下组成(1)针对扩展研究的每一个。概括在所述扩展研究中的扩展计时步行响应者的频 率和与源研究中的计时步行响应者的关系。(2)在访问时期方面，计时25英尺步行中的步行速度的平均百分比变化通过源研 究和扩展研究二者中的响应者组和响应状况以图的形式呈现。(3)在访问时期方面，计时25英尺步行中的步行速度的平均百分比变化通过在源 研究中被随机分配至安慰剂治疗的患者在扩展研究中的响应状况显示。(4)作为评估观察到的扩展计时步行响应比例的临床相关性的一种方法，比较对 于每个扩展研究的扩展计时步行响应者和非响应者之间的受试者总体印象和临床医生总 体印象衡量的平均评分。(5)比较扩展计时步行响应者和非响应者之间的扩展残疾状况衡量评分的从基线 的变化，当可用时(在MS-F203EXT和MS-F204EXT研究中每两年评估一次EDSS)。(6)0. 05的双侧(two-sided)显著性水平被用于当发生正式的统计测试时的评 价。不进行对多重测试的校正或调整。
例如，图31显示来自登记参加MS-F203和MS-F203EXT试验的患者的计时25英尺 步行数据。这仅包括来自完成双盲研究MS-F203并且进入开放性扩展研究MS-F203EXT的 患者的数据。从基线的步行速度的平均变化在纵轴上显示，相对于针对双盲研究结果的基 线测量。来自双盲研究的由4-氨基吡啶治疗的计时步行响应者(FR)与由4-氨基吡啶治 疗的计时步行非响应者的比较被显示出。这显示出在双盲研究时期针对计时步行响应者的 步行速度的被标记的增加，以及在两个研究之间的非治疗时期期间该增加的损失。当治疗 在开放性研究(MS-F203EXT)中重新开始时改善被极大地恢复。在接下来的两年响应者和 非响应者都显示出步行速度的逐渐下降，如根据疾病的进展性质而被预料的，但是所述下 降在两个组之间为相似的。两年以后，计时步行响应者仍然有比最初的基线更快的平均步 行。
图32显示出来自MS-F204和MS-F204EXT研究的数据，所述数据与例如图31所示 的来自较早的研究但是覆盖了较短的时期的数据等效，从针对双盲研究的最初的基线测量 起延伸直至68周。来自这些研究的结论为相同的计时步行响应者在本研究的持续时间 (在数据截止日期的时间)继续显示步行速度上的益处。2.研究目标本暂时分析的目标是分析来自4-氨基吡啶-SR的三个开放性扩展研究(MS-F202， MS-F203和MS-F204)的在被诊断患有多发性硬化症的患者中的治疗的效力测量，以确定这 些数据是否与来源于较早的双盲研究的结论一致。那些研究显示出用4-氨基吡啶-SR的治疗导致在相当大的比例的患者(“计时步 行响应者”)中的与安慰剂相比的步行能力的增加；现在的发现显示是随着时间的推移被保 持并且是临床上显著的。3.调查研究计划3. 1.研究信息和设计MS-F202为来自在美国和加拿大的24个中心进行的第2阶段、双盲、用安慰剂作为 对照的、平行组、20周的研究。本研究被设计以比较10、15和20mg b. i. d.的剂量与安慰 剂，并且以确定在较早的第2阶段研究(MS-F201)中观察到的在步行速度和腿部力量上的 效果。在初始的一周的筛选后和然后的两周的单盲安慰剂准备阶段之后，患者进入两周的 剂量增加时期，然后是12周的安慰剂、10mg、15mg或20mg4-氨基吡啶-SR b. i. d.的固定剂 量，然后是一周的减药和两周的非治疗时期。总数为206位的患者被随机分配至四个治疗 组的一个(47位接收安慰剂，52位接收IOmg b. i. d.、50位接收15mg b. i. d.以及57位接 收20mg b. i. d.)。总数为195位的患者(94. 7% )完成本研究。MS-F202EXT是针对患有MS的患者的4_氨基吡啶-SR的继续治疗的长期、多中心、 开放性的扩展研究。本研究评估4-氨基吡啶-SR在患有多发性硬化症并且以前已经参加 MS-F202、MS-F203和MS-F204的患者中的长期的安全性、耐受性和活性。基于监控报告，截 止2008年11月30日，总数为93位的患者(52. 5% )保持活跃。本报告包括参加MS-F202EXT 的患者，所述患者也参加了 MS-F202。MS-F203为第3阶段、双盲、用安慰剂作为对照的、平行组、21周的研究，被设计以 调查研究IOmg b.i.d. 4-氨基吡啶-SR的安全性和效力。治疗时期由以下组成一周的筛 选后(post-screening)和两周的单盲安慰剂准备，然后是14周的以IOmg b. i. d. 4-氨基
79吡啶-SR的固定剂量的双盲治疗、和四周的非治疗随访期。来自在美国和加拿大的33个 中心的总数为301位的患者被以3 1的比率随机分配至两个治疗组的一个(229位接收 IOmgb. i.d.和72位接收安慰剂)。在所述301位随机分配的患者中，一位患者没有接收药 物，并且四位患者因为没有基线后评估被从ITT群体排除。所述随机分配的患者中的总数 为283位(94% )的患者完成了本研究。MS-F203EXT为针对患有MS的患者的用IOmg b. i. d. 4_氨基吡啶-SR的继续治疗 的长期的、多中心、开放性的扩展研究。本研究评估4-氨基吡啶-SR在患有多发性硬化症 并且以前已经参加MS-F203的患者中的长期的安全性、耐受性和活性。总数为272位的患 者被筛选，并且269位患者登记参加；基于监控报告，截止2008年11月30日，总数为187 位的患者(69.7% )保持活跃。MS-F204为第3阶段、双盲、用安慰剂作为对照的、平行组、14周的研究，被设计以 调查研究IOmg b. i.d. 4-氨基吡啶-SR的安全性和效力。治疗时期由以下组成一周的筛 选后和两周的单盲安慰剂准备，然后是九周的以IOmg b. i. d. 4-氨基吡啶-SR的固定剂量 的双盲治疗、和两周的非治疗随访期。来自在美国和加拿大的39个中心的总数为239位的 患者被以1 1的比率随机分配至两个治疗组的一个，所述两个治疗组为IOmg b. i.d. 4-氨 基吡啶-SR(n = 120)或安慰剂(η = 119)。在效力方面的治疗组比较是基于双盲治疗的 前八周；剂量给药间隔活动的结束在双盲治疗的最后一周进行评估。总数为227位(95%) 的患者完成本研究。MS-F204EXT是针对患有临床上确定的多发性硬化症的患者的用4_氨基吡啶-SR 的继续治疗的长期的、多中心、开放性的扩展研究。本研究被设计以允许完成MS-F204研究 的患者继续用IOmg b. i.d.的剂量的4-氨基吡啶-SR治疗。无论患者在他们参与MS-F204 研究期间接收的是活性药物还是安慰剂，只要患者完成了参与，他们即为符合条件的。总数 为219位的患者被筛选，并且214位患者登记参加；基于正在进行的监控，截止2008年11 月30日，总数为184位的患者(86.0% )保持活跃。3. 2.效力评估计时25英尺步行(T25FW)测试为步行功能的定量测量，被多发性硬化症专家广泛 地使用以评价所述疾病的总体影响和在患者的身体残疾上的进程。在每个T25FW被测量的 访问，进行两个评估，完成每个评估的时间使用为本研究提供的秒表以秒记录并且四舍五 入至最接近的十分之一秒。对于单独的评估，步行速度(以英尺每秒为单位)通过用25英 尺或以英尺为单位的实际步行距离除以完成步行所需要的时间(以秒为单位)得出。对于 每位患者，针对特别的研究访问的步行速度被计算，作为两个评估的步行速度的平均值。如 果任何一个评估被遗漏，则未遗漏的评估的步行速度被用作平均值的估计值。如果两个评 估都未进行或遗漏步行时间数据，针对那次访问的步行速度被视为遗漏。基线步行速度被定义为在双盲源研究中在服用双盲药物之前所有可用的步行速 度测量的平均值。在源研究中，任一被排程的访问的从基线的变化通过在基线后步行速度 中减去基线步行速度得到。从基线的百分比变化通过用从基线的变化除以基线步行速度并 且乘以100计算。因此，正值表明行走功能的改善。在随机的、双盲研究MS-F203和MS-F204中，计时步行响应者被预期地定义为在双 盲治疗时期期间的四次访问的至少三次在T25FW中具有比针对四次治疗前访问和第一次治疗后访问(即五次非药物测量)的任一最大步行速度更快的步行速度的患者；所有其他 患者被归类为计时步行非响应者。本研究的主要终点为在治疗组(4-氨基吡啶-SR和安慰 剂)内的计时步行响应者的比例。这种计时步行响应分析在来自MS-F202研究的回顾性分 析的过程中提出。在扩展研究中，扩展计时步行响应者被定义为在本研究第一年期间的大多数用药 治疗访问(对于MS-F203EXT和MS-F204EXT是访问1_4)中，在T25FW中达到比以前针对源 研究或扩展研究的任何一个中的任一非药物访问期间所测量的最大步行速度更快的步行 速度的患者。3. 3.研究时间表研究MS-F202/MS-F203/MS-F204 和研究 MS-F202EXT/MS-F203EXT/MS-F204EXT 的 访问的时间表分别在表18和表19中示出，在所述研究中测量计时25英尺步行。表58 双盲研究MS-F202、MS-F203和MS-F204的被排程的访问 注意双盲天与第一次双盲治疗的天有关。双盲访问以灰色的阴影显示。a仅MS-F202中的访问3和10为安全性访问。bMS-F202中的访问5和6为基于电话的安全性访谈。表19 扩展研究中T25FW测量的被排程的访问 注意在研究MS-F202EXT中，具有剂量向上滴定至最大的20mg b. i. d.的初始阶 段(访问1-3)，在所述初始阶段期间没有收集步行速度数据。根据后续的对方案的修正，最 大剂量被首先限制在15mg b. i. d.，然后限制在IOmg b. i. d.，并且继续访问的时间表从初 始的每12周计划从访问6起被修正为延长的每26周的时间表。这意为，单独的患者访问 时间表与初始的征募失去同步性，并且在某种程度上难以比较来自MS-F202EXT研究的数 据与来自MS-F203EXT和MS-F204EXT研究的数据，在MS-F203EXT和MS-F204EXT研究中，剂 量(IOmg b. i. d.)和访问时间表自始至终为一致的；相反地，4-氨基吡啶的线性的药物动 力学促进比较。3.4.统计和分析计划对效力的分析基于所有参加三个双盲研究中的一个，并且在相应的扩展研究中接 受至少一个基线后步行速度测量的患者。结果通过研究对(即源研究和扩展研究)呈现。进行以下分析1.在扩展研究的每一个中，概括在所述扩展研究中的扩展计时步行响应的频率和 与源研究中的计时步行响应的关系。2.在访问时期方面，计时25英尺步行的步行速度的平均百分比变化通过依据源 研究和扩展研究二者的响应者分析组以图的形式呈现。3.在访问时期方面，计时25英尺步行的步行速度的平均百分比变化依据源研究 和扩展研究二者中的各种响应状态(即双盲非响应者至扩展非响应者、双盲非响应者至扩 展响应者、双盲响应者至扩展非响应者以及双盲响应者至扩展响应者)和依据在源研究中 由安慰剂治疗的和在扩展研究中的扩展响应者(即安慰剂向扩展非响应者和安慰剂向扩 展响应者)之间的关系被进一步显示。4.扩展计时步行响应准则的临床意义通过比较针对每个扩展研究的扩展计时 步行响应者和扩展计时步行非响应者之间的受试者总体印象(SGI)和临床医生总体印象 (CGI)的平均评分进行评价。5.在扩展计时步行响应者和非响应者之间比较扩展残疾状况衡量(EDSS)评分的 从基线的变化，当可用时。在扩展研究中EDSS评分每2年被测量一次，并且因此在距现在 最近的研究MS-F204EXT中为不可用的。4.研究患者4. 1.对患者的处置跨三组研究的对患者的处置在以下表20中概括。在取得所述暂时的数据时，研究 群体由以下组成a)登记参加扩展研究并且以前登记参加双盲源研究的患者，以及b)还在 三个扩展研究的一个中接受至少一个基线后效力步行速度测量的患者。
表20 研究 MS-F202/MS-F202EXT、MS-F203/MS-F203EXT 和 MS-F204/MS-F204EXT
中的患者处置 注意*这些数目没有包括来自MS-F202以外的研究并且登记参加MS-F202EXT的 患者，所述患者中的18位截止2008年11月30日保持活跃。4.2.患者保留以下的Kaplan-Meier作图通过扩展计时步行响应者相对于扩展计时步行非响应 者显示出在三个扩展研究中随着时间的推移患者的保留。在研究MS-F202EXT中，在六个月和一年之间的期间扩展计时步行响应者中具有 较高的中途退出的比率，如图33所示。这些中途退出的许多发生在本研究中的最大剂量减 少的时间，所述减少首先从20mg b. i. d.至15mg b. i. d.，然后至IOmg b. i. d.。在最经常 的情况下，这些患者从本研究退出而不是以减少的剂量继续，他们感到较低的剂量将导致 减少的治疗益处。然而，在剂量被保持固定在IOmg b. i. d.之后，在扩展计时步行响应者组 中的患者保留保持恒定(为约70%)，而扩展计时步行非响应者中的中途退出率逐渐地增 加。大致36个月后，扩展计时步行非响应者的中途退出率超过扩展计时步行响应者中观察 到的中途退出率。注意存活曲线轮廓的平滑性的不同是由于两个响应组的分母的不同。在研究MS-F203EXT中，在约第三个月观察到扩展计时步行响应者的微小的总体 中止率(图34)，然后所述扩展计时步行响应者的总体中止率在本研究的持续时间内保持 几乎恒定。与之相反，从本研究的开始观察到非响应者的逐渐地增加的中止率。在暴露间 隔的结尾，扩展计时步行非响应者的中止率为响应者的中止率的近两倍。
在研究MS-F204EXT中，如图35所示，保留看起来是追踪(tracking)接近于较早 的研究结果，特别是在暴露的第一个6个月期间。效力评价5.1.患者数目MS-F202/MS-F202EXT中的效力分析基于134位参加源研究和扩展研究二者并且 在MS-F202EXT中接受至少一个基线后效力步行速度测量的患者。在MS-F203/MS-F203EXT中，效力分析基于265位参加源研究和扩展研究二者并且 在MS-F203EXT中接受至少一个基线后效力步行速度测量的患者。在MS-F204/MS-F204EXT中，效力分析基于213位参加源研究和扩展研究二者并且 还在MS-F204中EXT中接受至少一个基线后效力步行速度测量的患者。5.2.人口统计和其他基线特征针对包括在本实施例内的研究MS-F202EXT中的134位患者，86位(64. 2% )为女 性并且48位(35.8%)为男性。所述患者的大多数为白种人129位(96. 3% )，随后是黑种 人2位(1. 5% )、美籍拉丁美洲人2位(1. 5% )和被归类为“其他”的1位(0. 7% )。所述 患者的平均年龄、平均重量和平均高度分别为50. 0岁(范围28-67岁)、75. 29千克(范 围41. 4-145. 5千克)和168. 96厘米(范围144. 8-200. 7厘米)。稍微小于所述患者的 一半的63位患者(47.0%)具有继发进展型多发性硬化症的疾病过程类型，其余的患者，几 乎相等地分为37位(27. 6% )具有复发缓解型的疾病过程类型并且34位具有原发进展型 MS (25. 4% )的疾病过程类型。疾病的平均持续时间为11. 38年(范围0. 1-34. 5年)，并 且在筛选时平均扩展残疾状况衡量(EDSS)评分为5. 72 (范围3. 0-6. 5)。平均基线步行速 度为2. 010英尺/sec (范围0. 35-6. 25)。在所有的基线人口统计和疾病特征变量方面，来 自源研究中的治疗和安慰剂组为可比较的。在被考虑进行MS-F203EXT的265位患者中，有180位(67. 9% )女性和85位 (32.1%)男性。所述患者的大多数为白种人248位(93.5%)，随后是黑种人11位 (4.2%)、亚洲/太平洋岛民4位(1.5%)和美籍拉丁美洲人2位(0.8%)。所述患者 的平均年龄、平均重量和平均高度分别为52. 1岁(范围26-71岁)、75. 38千克(范围 39. 1-145. 8千克)和168. 58厘米(范围:137· 2-198. 1厘米)。稍微大于所述患者的一半 的139位患者(52. 5% )具有继发进展型多发性硬化症的疾病过程类型，其余的患者，被归 类为复发缓解型76位(28. 7%),原发进展型39位(14. 7 % )和进展复发型11位(4. 2 % )。 疾病的平均持续时间为13. 58年(范围0. 4-41. 7年)，并且在筛选时平均扩展残疾状况 衡量(EDSS)评分为5. 76 (范围2. 5-7. 0)。平均基线步行速度为2. 129英尺/sec (范围 0. 49-3. 55)。在所有的基线人口统计和疾病特征变量方面，源双盲研究中的治疗和安慰剂 组为可比较的。对于MS-F204EXT，包括在本报告中的213位患者由143位(67. 1% )女性和70 位(32.9%)男性组成。所述患者的大多数为白种人199位(93.4%)，随后是黑种人7位 (3. 3% )、美籍拉丁美洲人6位(2. 8% )，和其他种族群体1位(0. 5% )。所述患者的平均 年龄、平均重量和平均高度分别为51. 8岁(范围24-70) ,77. 35千克(范围41. 1-151. 3 千克)和168. 43厘米(范围139. 7-198. 1厘米)。所述患者的约一半的108位患者具 有继发进展型多发性硬化症的疾病过程类型，其余的患者被定义为具有复发缓解型73位(34.3%)、原发进展型25位(11.7%)或进展复发型MS 7位(3. 3% )。疾病的平均持续时 间为14. 25年(范围0. 1-45. 6年)，并且在筛选时平均扩展残疾状况衡量(EDSS)评分为 5. 69 (范围1. 5-7.0)。基线步行速度的平均值为2. 179英尺/sec (范围0. 51-3.41)。在 所有的基线人口统计和疾病特征变量方面，源双盲研究中的治疗和安慰剂组为可比较的。5.3.效力结果5.4.响应者分析-MS-F202EXT5. 4. 1. 1.响应率在MS-F202EXT中，总数为23位(17. 2% )的患者被归类为扩展计时步行响应者； 来自源研究(MS-F202)的由4-氨基吡啶-SR治疗的计时步行响应者中的11位(25. 6% ) 继续作为扩展计时步行响应者，来自源研究的由4-氨基吡啶-SR治疗的计时步行非响应者 中的7位(11.1%)和由安慰剂治疗的患者中的5位(17.9%)也得到作为扩展计时步行 响应者的资格(表21)。表21 :MS_F202EXT中扩展计时步行响应者的频率以及其与MS-F202中计时步行响
应者的关系 注意仅包括参见双盲和扩展研究两者的患者。5. 4. 1. 2.步行速度的从基线的平均百分比变化针对源研究以及扩展研究的前两年二者的时期，研究MS-F202/MS-F202EXT中扩 展计时步行响应者组的步行速度的从基线的平均百分比变化在图36中示出。图36中的数 据显示出扩展计时步行响应者，作为一组，呈现跨整个剂量给药间隔的随着时间的推移步 行速度的更大的改善的趋势。与之相反，扩展计时步行非响应者，作为一组，显示出在扩展 阶段期间步行速度的减少的微小的趋势。针对扩展计时步行响应者，在前三次访问(访问2、4和6)的步行速度平均以大 于40%的程度比双盲研究的基线步行速度更快，并且在访问10和12略微地减少至大致的 32-35 %，并且在访问14增加至38 %。与之相反，针对扩展计时步行非响应者的速度的平均百分比变化显示出在头三次 访问的从基线的大致10%的减少以及在接下来三次访问的从基线的20%的减少。在源研 究的第2个月至第4个月非响应者中的步行速度的表观的提高虽然不能被容易地阐明，但 相对于显示出单调的增加的步行速度的响应者来说，针对非响应者的步行速度在第4个月 之后显示出单调的下降。为了进一步图解源研究和扩展研究之间显示4-氨基吡啶-SR治疗的响应状况的 步行速度的变化，在两种研究中的步行速度的从基线的平均百分比变化通过响应者状况显
85示，如图37所示。在源研究和扩展研究中具有四个不同类型的对治疗的响应1)双盲非响 应者至扩展响应者；2)双盲响应者至扩展非响应者；3)双盲非响应者至扩展非响应者；以 及4)双盲响应者至扩展响应者；也得到扩展计时步行响应者的资格的双盲研究中的计时步行非响应者，作为一 组，在双盲研究的过程中显示出步行速度的轻微增加的趋势。这种趋势在扩展研究中继续， 导致在扩展治疗时期期间步行速度的平均大于30%的改善。相反地，没有获得扩展计时步行响应者的资格的双盲研究中的计时步行响应者， 作为一组，在双盲研究期间显示出步行速度的大致20%的增加，但是在扩展治疗时期期间 表现出从基线的约10%的减少。为观察在源研究中用安慰剂治疗然后在扩展研究中用4-氨基吡啶-SR治疗的患 者的长期的效果，步行速度的从基线的平均百分比变化在图38中通过在源研究中由安慰 剂治疗的与在扩展研究中作为扩展计时步行响应者的之间的关系被图示。在双盲研究中用安慰剂治疗的扩展计时步行响应者，作为一组，显示出在双盲研 究的过程中步行速度增加的很大的趋势。这种趋势在扩展研究中继续，导致以大于30%地 超出最初的基线步行速度的步行速度的平均改善，即便在双盲和扩展研究的过程中有步行 速度的相当大的波动，考虑到患者的小的数目。在双盲研究中用安慰剂治疗的扩展研究中 的扩展计时步行非响应者，作为一组，在双盲研究期间显示出从基线的小的减少，所述减少 在扩展研究期间继续，通常和来自在双盲研究中被随机分配至4-氨基吡啶的患者的全局 情况(larger picture) 一至文。5. 4. 1. 3. SGI 和 CGI 分析为了进一步评价扩展计时步行响应准则的临床意义，比较扩展计时步行响应者和 扩展计时步行非响应者之间的平均受试者总体印象(SGI)评分(表24)和平均临床医生总 体印象(CGI)评分(表27)。双侧的ρ值从以扩展计时步行响应者组和中心作为主要效果 的方差分析(ANOVA)模型获得。表24 扩展响应者分析组的平均SGI (MS-F202EXT) 1分析样本包括在源研究和扩展研究中具有至少一个在扩展研究中的基线后步行 速度测量的患者。2p值从已针对中心控制的ANOVA模型获得。3对于SGI，较高的评分表明对研究药物的所察觉到的效果的较大的满意度。表27 扩展响应者分析组的平均CGI (MS-F202EXT) 1分析样本包括在源研究和扩展研究中具有至少一个在扩展研究中的基线后步行 速度测量的患者。2p值从已针对中心控制的ANOVA模型获得。3对于CGI，较低的评分表明患者的神经学病况的较大的改善。在MS-F202EXT中，在扩展时期期间的平均SGI对于扩展计时步行响应者为4. 86 单位，相比于对于扩展计时步行非响应者的4. 66单位，其中较大的值表明积极的患者评 价。在扩展时期期间的CGI对于扩展计时步行响应者为3. 44单位，相比于对于扩展计时步 行非响应者的3. 69单位，其中较小的值表明积极的临床评价。结果显示出，在这两个响应 者组之间，针对SGI和CGI都有统计学上显著的不同(对于每个，ρ < 0. 001)，所述不同有 利于扩展计时步行响应者。此外，步行速度的平均百分比变化的数据表明，扩展计时步行响 应者，作为一组，显示出与扩展计时步行非响应者相比步行速度的大于30%的改善。这些观 察与以前公开的研究一致，所述以前公开的研究已经表明计时25英尺步行中的20%的变 化为具有临床意义的，并且表明所观察到的这样的变化与和治疗的临床益处相关联的由患 者和临床医生报告的成果为相应的。5. 4. 1. 4.扩展残疾状况衡量(EDSS)评分的从基线的变化在MS-F202EXT中，在开放性治疗时期期间EDSS评分的从基线的平均变化对于扩 展计时步行响应者为-0. 23，相比于对于扩展计时步行非响应者的0. 45 (表30)，其中负值 表明残疾状况的改善。所述结果显示出在这两个响应者组之间具有统计学上显著的不同(P < 0. 018)，所述不同有利于扩展计时步行响应者。此外，扩展计时步行响应者的EDSS评分 的负的变化还表明从最初的双盲研究中的基线评估的改善。表30 扩展响应者分析组的EDSS的从基线的平均变化(MS-F202EXT) 1分析样本包括在源研究和扩展研究中具有至少一个在扩展研究中的基线后步行 速度测量的患者。2使用来自双盲研究的基线。EDSS评分每两年被评估一次。3p值从已针对中心控制的弗里德曼测试获得。
4对于EDSS，较低的评分表明较少的残疾。5. 4. 2.响应者分析-MS-F203EXT5. 4. 2. 1.响应率在研究MS-F203EXT中，总数为66位(24. 9% )的患者被归类为扩展计时步行响应 者；来自源研究的由4-氨基吡啶-SR治疗的计时步行响应者中的30位(42.9%)继续作 为扩展计时步行响应者，来自源研究的由4-氨基吡啶-SR治疗的计时步行非响应者中的25 位(19. 7% )和由安慰剂治疗的患者中的11位(16. 2% )得到作为扩展计时步行响应者的 资格(表22)。表22 :MS-F203EXT中扩展计时步行响应者的频率以及其与MS-F203中计时步行响 应者的关系 注意仅包括参加双盲和扩展研究两者的患者。5. 4. 2. 2.步行速度的从基线的平均百分比变化在源研究和扩展研究的前两年的全部时期，在研究MS-F203/MS-F203EXT中扩展 计时步行响应者组的步行速度的从基线的平均百分比变化在图39中示出。所述观察显示出，在扩展研究的第一年期间在每个扩展研究访问扩展计时步行响 应者平均步行速度以稍大于30%地比来自双盲研究的基线步行速度更快，并且在之后的两 次访问(访问5和6)少量地减少至约23%。与之相反，扩展计时步行非响应者在第一和第 二年的结尾具有从基线步行速度的轻微的减少，但是在第一个两周治疗后在访问1显示出 微小的增加。此外，图39中的数据还示出，扩展计时步行响应者，作为一组，在双盲研究的 未治疗的部分中随着时间的推移经历针对步行速度的改善的趋势，所述趋势与在双盲时期 期间与治疗相关的步行速度的较大的增加相重叠。跨两种研究的步行速度从基线的平均百分比变化在图40中通过响应者状况呈 现。如本文所描述的，具有四种不同类型的对治疗的响应。也获得扩展计时步行响应者资格的双盲研究中的计时步行非响应者，作为一组， 显示出在双盲研究的过程中步行速度的增加的趋势。这种趋势在扩展研究中增加，导致超 出最初的基线的步行速度的平均大于30%的改善并且所述改善在访问3达到约40%。与之相反，没有获得扩展计时步行响应者的资格的双盲研究中的计时步行响应 者，作为一组，在双盲研究期间显示出步行速度的约20%的增加，但是在扩展治疗时期的两 年内显示出步行速度的减少的趋势。在源研究中用安慰剂治疗的患者在扩展研究期间步行速度的从基线的平均百分 比变化在图41中显示；所述图显示，由安慰剂治疗的患者中的扩展计时步行响应者呈现在双盲研究期间的随访访问的改善相似的趋势，相比于扩展计时步行非响应者。所述图还显 示，扩展计时步行响应者，作为一组，在治疗时期期间显示出相比于扩展计时步行非响应者 的改善的趋势，但是这种改善在程度上远小于在这组中对稍后的开放性治疗的响应。扩展 研究中的总体改善与在图39中观察到的扩展计时步行响应者的改善相似。最初用安慰剂 治疗的患者中的扩展计时步行非响应者显示出步行速度几乎没有从基线的变化，除了在治 疗的前两周(访问1)之后的微小的增加。5. 4. 2. 3. SGI 和 CGI 分析在扩展计时步行响应者和非响应者之间比较平均受试者总体印象(SGI)评分(表 25)和平均临床医生总体印象(CGI)评分(表28)。如8. 4. 1. 3所描述的，ρ值从以扩展计 时步行响应者组和中心作为主要效果的方差分析(ANOVA)模型获得。表25 扩展响应者分析组的平均SGI (MS-F203EXT) 1分析样本包括在源研究和扩展研究中具有至少一个在扩展研究中的基线后步行 速度测量的患者。2ρ值从已针对中心控制的ANOVA模型获得。3对于SGI，较高的评分表明对研究药物的所察觉到的效果的较大的满意度。表28 扩展响应者分析组的平均CGI (MS-F203EXT) 1分析样本包括在源研究和扩展研究中具有至少一个在扩展研究中的基线后步行 速度测量的患者。2ρ值从已针对中心控制的ANOVA模型获得。3对于CGI，较低的评分表明患者的神经学病况的较大的改善。在MS-F203EXT中，在扩展时期期间的平均SGI对于扩展计时步行响应者为5. 28 单位，相比于对于扩展计时步行非响应者的4. 74单位，并且在扩展时期期间的平均CGI对 于扩展计时步行响应者为3. 24单位，相比对于扩展计时步行非响应者的3. 68单位。所 述结果显示出在这两个响应者组之间SGI和CGI都有统计学上显著的不同(对于每个，ρ < 0. 001)，所述不同有利于扩展计时步行响应者。本观察与在MS-F202EXT研究中观察到的相似，并且支持扩展响应准则的临床意义。5. 4. 2. 4.扩展残疾状况衡量(EDSS)评分从基线的变化在MS-F203EXT中，在开放性治疗时期期间EDSS评分的从基线的平均变化对于扩 展计时步行响应者为-0. 06，相比于对于扩展计时步行非响应者的0. 35 (表31)。所述结果 显示出在这两个响应者组之间具有统计学上显著的不同(P < 0.001)，所述不同有利于扩 展计时步行响应者。表31 扩展响应者分析组的EDSS的从基线的平均变化(MS-F203EXT)
P值 1分析样本包括在源研究和扩展研究中具有至少一个在扩展研究中的基线后步行 速度测量的患者。2用来自双盲研究的基线。EDSS评分被每两年评估一次。3p值从已针对中心控制的弗里德曼测试获得。4对于EDSS，较低的评分表明较少的残疾。5. 4. 3.响应者分析-MS-F204EXT5. 4. 3. 1.响应率在研究MS-F204EXT中，总数为99位(46. 5% )的患者被归类为扩展计时步行响应 者。在他们中，来自源研究的由4-氨基吡啶-SR治疗的计时步行响应者中的34位(69. 4%) 继续得到作为扩展计时步行响应者的资格；来自源研究的15位(25.0%)由4-氨基吡 啶-SR治疗的计时步行非响应者和50位(48. 1%)由安慰剂治疗的患者得到作为扩展计时 步行响应者的资格(表23)。在暂时的数据截止日期(2008年11月30日)，几乎没有超过一年的暴露的可用的 数据点。与MS-F203EXT中呈现的一年暴露结果相比，表26显示来自源MS-F204研究的安 慰剂响应者中的响应的较大的增加。4-氨基吡啶-SR源研究响应者和非响应者两者都显示 出在MS-F204EXT中比在MS-F203EXT的第一年中观察到的响应率更大的响应率。表23 :MS-F204EXT中扩展计时步行响应者的频率以及其与MS-F204中计时步行响 应者的关系 注意仅包括参加双盲和扩展研究二者的患者。5. 4. 3. 2.步行速度的从基线的平均百分比变化在源研究和扩展研究中扩展响应组的步行速度的从基线的平均百分比变化在图 42中显示。与MS-F203EXT的结果相似，扩展计时步行响应者组的步行速度的平均增加以稍 大于30%地超出来自双盲研究的基线步行速度。扩展计时步行非响应者呈现出几乎没有步 行速度的从基线的变化，除了在治疗的前两周(访问1)之后的微小的增加。如在研究MS-F202/MS-F202EXT和MS-F203/MS-F203EXT中所观察到的，扩展计时 步行响应者，作为一组，在双盲研究期间显示出与扩展计时步行非响应者相比步行速度的 较大的改善。对于扩展计时步行响应者，作为一组，还具有显示在双盲研究的未治疗的部 分中随着时间的推移的改善的趋势，所述改善与和治疗有关的步行速度的较大的增加重叠 (即某些改善在治疗两周后的随访访问被保持)。扩展计时步行非响应者，作为一组，在随 访访问呈现平均步行速度的从基线的少量的减少。跨两种研究的步行速度的从基线的平均百分比变化在图42中通过源研究和扩展 研究响应者状况呈现。如在研究MS-F202/MS-F202EXT和MS-F203/MS-F203EXT中所描述的， 当扩展计时步行响应者组以这种方式中断时，步行速度的变化更加可辨别。依据在源研究中用安慰剂治疗的患者中的扩展研究响应状况的步行速度的从基 线的平均百分比变化在图43中图解说明。所述观察显示，在双盲研究中由安慰剂治疗的患 者中的扩展计时步行响应者呈现出与扩展计时步行非响应者的步行速度的改善相似的趋 势。扩展研究中的总体改善遵循与MS-F203/MS-F203EXT中的响应形式相似的响应形式。5. 4. 3. 3. SGI 和 CGI 分析在扩展计时步行响应者和非响应者之间比较平均受试者总体印象(SGI)评分(表 26)和平均临床医生总体印象(CGI)评分(表29)。ρ值从以扩展计时步行响应者组和中心 作为主要效果的方差分析(ANOVA)模型获得。表26 扩展响应者分析组的平均SGI (MS-F204EXT) 1分析样本包括在源研究和扩展研究中具有至少一个在扩展研究中的基线后步行 速度测量的患者。2p值从已针对对中心控制的ANOVA模型获得。3对于SGI，较高的评分表明对研究药物的所察觉到的效果的较大的满意度。表29 扩展响应者分析组的平均CGI (MS-F204EXT) 1分析样本包括在源研究和扩展研究中具有至少一个在扩展研究中的基线后步行 速度测量的患者。2p值从已针对中心控制的ANOVA模型获得。3对于CGI，较低的评分表明患者的神经学病况的较大的改善。在MS-F204EXT中，在扩展时期期间的平均SGI对于扩展计时步行响应者为4. 98 单位，相比于对于扩展计时步行非响应者的4. 56单位，并且在扩展时期期间的平均CGI 对于扩展计时步行响应者为3. 14单位，相比于对于扩展计时步行非响应者的3. 60单位。 所述结果显示出在这两个响应者组之间SGI和CGI都有统计学上显著的不同(对于每 个，ρ < 0.001)，所述不同有利于扩展计时步行响应者。这种观察与在MS-F202EXT中和 MS-F203EXT中观察到的那些相似。5. 4. 3. 4.扩展残疾状况衡量(EDSS)评分的从基线的变化针对研究MS-F204EXT的基线后EDSS测量进行两年，进入开放性研究。6.讨论和总体结论对于本实施例中所述的暂时的数据，对来自三个正在进行的开放性研究 (MS-F202EXT、MS-F203EXT 和 MS-F204EXT)和相应的双盲研究(MS-F202、MS-F203 和 MS-F204)的数据进行了许多效力评估。分析集中于从固定剂量的IOmg b. i.d.4_氨基吡 啶-SR获得的结果。发现得到以下的发现1)在双盲研究中观察到的计时步行响应者的相当大的比例继续作为扩展研究中 的响应者。2)扩展计时步行响应者的平均步行速度以大于30%地超出(代表改善)在双盲 研究中最初观察到的基线。3)在扩展研究中得到作为扩展计时步行响应者的资格的患者，在双盲研究中是计 时步行响应者的可能性是在双盲研究中是计时步行非响应者的可能性的大致两倍。4)在扩展研究中用4-氨基吡啶-SR的长期的治疗导致许多在双盲研究中没有被 归类为计时步行响应者的患者成为扩展计时步行响应者。
5)在扩展计时步行响应者组之间SGI和CGI都有统计学上显著的不同(对于每 个，ρ < 0. 001)，所述不同有利于扩展计时步行响应者。使用与双盲、用安慰剂作为对照的源研究MS-F202、MS-F203和MS-F204中使 用的主要终点，即计时步行响应，相类似的手段，在三个长期的扩展研究MS-F202EXT、 MS-F203EXT和MS-F204EXT中观察到相当大的比例的患者的步行速度的一致的改善。那些识别为扩展计时步行响应者的患者至少在开放性治疗的整个第一年表现出 步行速度的超过初始的双盲研究基线的大致30%的平均改善，这显示出用4-氨基吡啶-SR 的继续的长期的治疗导致在增加的步行功能方面更明显的效力。扩展计时步行响应者还 显示出比扩展计时步行非响应者显著地更好的平均受试者总体印象、临床医生总体印象和 EDSS评分的从基线的平均变化。效力结果在研究MS-F202EXT中，总数为23位(17. 2% )的患者被归类为扩展计时步行响应 者。来自源研究(MS-F202)的由4-氨基吡啶-SR治疗的计时步行响应者中的总数为11位 (25. 6% )继续作为扩展计时步行响应者；来自源研究的由4-氨基吡啶-SR治疗的计时步 行非响应者中的7位(11. 1%)成为扩展计时步行响应者，并且来自源研究的由安慰剂治疗 的患者的5位(17. 9% )得到作为扩展计时步行响应者的资格。在研究MS-F203EXT中，总数为66位(24. 9% )的患者被归类为扩展计时步行响应 者。在他们中，来自源研究(MS-F203EXT)的由4-氨基吡啶-SR治疗的计时步行响应者中 的30位(42.9%)继续作为扩展计时步行响应者，来自源研究的由4-氨基吡啶-SR治疗的 计时步行非响应者中的25位(19.7%)和由安慰剂治疗的患者的11位(16.2%)得到作 为扩展计时步行响应者的资格。在研究MS-F204EXT中，总数为99位(46. 5% )的患者被归类为扩展计时步行响应 者。在他们中，来自源研究的由4-氨基吡啶-SR治疗的计时步行响应者中的34位(69. 4%) 继续得到作为扩展计时步行响应者的资格；来自源研究的由4-氨基吡啶-SR治疗的计时步 行非响应者中的15位(25. 0% )和由安慰剂治疗的患者的50位(48. 1% )得到作为扩展 计时步行响应者的资格。在针对MS-F202/202EXT, MS-F203/203EXT 和 MS-F204/204EXT 研究对的研究访问 中的扩展计时步行响应者组的步行速度的平均百分比变化以图的方式显示。步行速度的平 均百分比变化分别通过双盲计时步行响应者组和扩展计时步行响应者组的亚组响应状况 (即双盲非响应者至扩展非响应者；双盲非响应者至扩展响应者；双盲响应者至扩展非响 应者；和双盲响应者至扩展响应者)以及通过源研究中由安慰剂治疗的和在扩展研究中扩 展计时步行响应者的关系进一步显示。使用与来自双盲、用安慰剂作为对照的源研究MS-F202、MS-F203和MS-F204的主 要终点，即计时步行响应，相类似的手段，在三个长期的扩展研究MS-F202EXT、MS-F203EXT 和MS-F204EXT中，在显著比例的患者中观察到步行速度的一致的改善。如果一位患者在开放性扩展研究的第一年期间的大多数用药治疗访问中，在 T25FW上达到与以前在源研究或扩展研究中任一非药物(非双盲治疗)访问期间所测量到 的最大步行速度相比更快的步行速度，所述患者被定义为扩展计时步行响应者。登记参加 扩展研究并且在扩展研究中被治疗的患者得到作为扩展计时步行响应者的资格的比例针对 MS-F202EXT、MS-F203EXT 和 MS-F204EXT 分别为 17. 2%、24. 9%和 46. 5%。MS-F203EXT 和MS-F204EXT中的扩展计时步行响应率与在两个源研究的由4-氨基吡啶-SR治疗的组中 观察到的计时步行响应率(分别为34. 8和42. 9% )仅有很小的不同。考虎到在开放件研究的整个多年的时期都观察到响应者中步行谏度的超出基线 的改善,这㈣响应为显著的，虽然所沭疾病有讲展的件质，如在多年的观察中非响应者中行 走残疾的讲稈所反映的。被识别为扩展计时步行响应者的单独的患者在双盲研究中曾经是计时步行响应 者的可能性是曾经是计时步行非响应者的可能性的大致两倍。来自这些扩展研究的数据表明，在任一给定的时间，针对单独的患者都有功能性 衰退、稳定性或改善的特别的轨迹，并且这些轨迹可以反映基本的炎性疾病过程。作为一组，那些识别为扩展计时步行响应者的患者在开放性治疗的整个第一年内 显示出步行速度的超过初始的双盲研究基线的大致30%的被保持的平均改善，并且即使在 第二年也没有下降到低于20%的改善。此外，扩展计时步行响应者还显示出比扩展计时步 行非响应者显著地更好的平均警试者总体印象和临床医牛总体印象评分。这讲一步确定在
的ιΗ确件。用基于数据截止日期2009年8月31日更新的数据，以下信息是在尽量多天数的 暴露后被发现的。
因此，与这些天的暴露(最长1924天，即5年3个月)相关地，患者显示出步行速 度的改善。因此，多发性硬化症的治疗成果(例如，步行速度改善)在以下的每个时间点显 示，并且在比以下的时间点的每一个更长的时间显示:7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、 18、19、20、21、22、23或24周；2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、 22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、3536、42、48、54、60 和 63 个月；0. 5、1、1· 5、2、 2. 5、3、3· 5、4、4· 5、5、5· 5、6 和 6. 5 年。还必须注意的是，如本文和所附的权利要求书所用的，单数形式“一”、“一个/ 一 种” ("a", "an")和“所述” (the)包括复数的参考，除非内容明确地表明不是这样。因此， 例如，对“神经元”的参考是对一种或更多种“神经元”和本领域的技术人员所知的其等效
的参考，等等。虽然本发明已经参照其某些优选的实施方案进行了非常详细的描述，但是其他的 形式为可能的。因此，所附的权利要求书的精神和范围不应该被限制于本说明书和本说明 书所包含的优选的形式之内。
9权利要求
一种在患者中治疗多发性硬化症的方法，包括向所述患者给予治疗有效量的4 氨基吡啶，由此获得至少11、12、13、14、15、16、17、18、19或20ng/mL的Cminss。
2.如权利要求1的在患者中治疗多发性硬化症的方法，包括向所述患者给予治疗有效量的4-氨基吡啶，由此获得在12ng/mL至20ng/mL范围内的r^minss °
3.如权利要求1的在患者中治疗多发性硬化症的方法，包括向所述患者给予治疗有效量的4-氨基吡啶，由此获得在至少12ng/mL至15ng/mL范围内的 Cminss。
4.如权利要求1的在患者中治疗多发性硬化症的方法，包括向所述患者给予治疗有效量的4-氨基吡啶，由此获得在至少13ng/mL至15ng/mL范围内的 Cminss。
5.如权利要求1的方法，其中所述治疗有效量的4-氨基吡啶被每天一次地给予。
6.如权利要求1的方法，其中所述治疗有效量的4-氨基吡啶被每天两次地给予。
7.如权利要求1的方法，其中所述治疗有效量的4-氨基吡啶被每天三次地给予。
8.如权利要求6所述的方法，其中所述治疗有效量的4-氨基吡啶是在被配制为被每天 两次给予的持续释放组合物中的10毫克。
9.一种基本上如本文所描述的组合物。
10.一种基本上如本文所描述的方法。
11.一种基本上如本文所描述的增加步行能力的方法。
12.—种基本上如本文所描述的治疗多发性硬化症的症状的方法。
13.如权利要求1的在患者中治疗多发性硬化症的方法，包括向所述患者给予治疗有效量的4-氨基吡啶，由此获得在20ng/mL的范围内的Cminss。
14.如权利要求1的在患者中治疗多发性硬化症的方法，包括向所述患者给予治疗有效量的4-氨基吡啶，由此获得在20ng/mL的范围内的平均r^minss °
15.一种在患者中治疗多发性硬化症的方法，包括向所述患者给予治疗有效量的4-氨基吡啶，由此获得至少11、12、13、14、15、16、17、 18、19 或 20ng/mL 的平均 Cminss。
全文摘要
本文公开了涉及诸如4-氨基吡啶的氨基吡啶的应用的方法和组合物，所述方法和组合物以治疗有效方式用于患有诸如多发性硬化症的脱髓鞘症状的患者。
文档编号A61K31/505GK101896182SQ201080000862
公开日2010年11月24日 申请日期2010年2月11日 优先权日2009年2月11日
发明者A·R·布莱特, R·科恩 申请人:阿索尔达治疗股份有限公司