一种毒芹提取物(S)-Virol A的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于天然产物化学合成技术领域，具体设及一种关于毒芹提取物 (巧-VirolA的不对称合成方法。
【背景技术】
[0002] 植物次生代谢产物一般在植物体内会起到防御病虫害等有害生物入侵的作用，毒 芹（伞形科，水芹属）中包含一类C17聚烘类化合物，具有强烈的细胞毒性。1986年，人们 在毒芹提取物中发现（巧-VirolAQournalofEconomicE；ntomologyl986, 79, 596)，如式 α)所示，经过研究表明运类化合物通常是一种强效，非竞争性的丫-氨基下酸（GABA)受体 括抗剂度rainresea;rch2001, 889, 174)。
[0003]
[0004] 由于毒芹素提取物往往是一种含有手性醇径基的聚烘类化合物，在空气中暴露 或者见光均导致其分解变质，通过提取和合成方法获得均较为困难。目前仅有1篇报道 了（巧-VirolA合成的文献，在2009年通过使用手性源合成，利用手性烘醇构件合成得到 (巧-VirolA巧ur.J.Org.Chem. 2009, 2009 (8)，1136-1138)。还有一篇文献报道，在 2005 年 通过使用棚烧对酬进行不对称还原的方法合成了ee值为84% (S)-脱径基VirolACTetra hed;ron2005, 61, 4551-4556)。
【发明内容】
阳0化]本发明提供了一种毒芹提取物（巧-VirolA的不对称合成方法。
[0006] 本发明设及一种关于毒芹提取物（巧-VirolA的不对称合成方法，本发明提供 的毒芹提取物（巧-VirolA的不对称合成方法，其制备方法如W下步骤：首先在二乙基 锋和手性配体的催化下，丙烘酸醋对己醒进行不对称加成反应得到手性中间体（S)-4-径 基-2-烘壬酸甲醋，在经过脱醋基成烘，与二氯乙締偶联，选择性还原，最终与4, 6-二 烘-1-庚醇偶联得到（巧-VirolA。本发明路线简单易行，对环境友好。合成路线如下。
[0007]
[0008] 一种毒芹提取物（巧-VirolA的合成方法，它的步骤如下：氮气保护下，在配有 磁力揽拌器的史莱克瓶中，依次加入舰化亚铜，四Ξ苯基麟钮，（S，1E，3E)-1-氯-1，3-二 締-5-癸醇（II)和溶剂，再加入4,6-二烘-1-庚醇（III)和Ξ乙胺，在-20°C~25°C的条 件下反应，反应结束后用饱和氯化锭泽灭反应，用乙酸萃取水相，干燥后减压蒸馈得到粗产 物，最后使用硅胶柱层析纯化，得到毒芹提取物（巧-VirolA(I)。
[0009] 所述的毒芹提取物（巧-VirolA的合成方法，所述溶剂为苯、甲苯、正己烧、四氨巧 喃、二氯甲烧中的一种；所述舰化亚铜与（S，1E，3E)-1-氯-1,3-二締-5-癸醇（II)的物质 的量之比为1~3 :10。
[0010] 所述（S，1E，3E)-1-氯-1，3-二締-5-癸醇（II)的合成步骤如下：
[0011] (1)在氮气保护下，于史莱克瓶中，依次加入手性配体（IX)，丙烘酸甲醋（V)和溶 剂，缓慢滴加二甲基锋溶液，低溫下缓慢加入己醒（IV)，滴加完毕后，薄层色谱检测至反应 完毕，加水泽灭，用乙酸乙醋萃取，有机相用氯化钢洗涂，无水硫酸钢干燥，脱溶，经柱层析 纯化得到（S)-4-径基-2-烘壬酸甲醋（VI); 阳〇1引 似在250mlS口瓶中，加入做-4-径基-2-烘壬酸甲醋（VU和溶剂，缓慢加 入氨氧化裡，室溫反应结束后，向体系中加入硫酸氨钢溶液，分液，乙酸乙醋萃取，有机相经 过无水硫酸钢干燥，脱溶，将所得油状物溶于乙腊中，加入氯化亚铜，室溫反应，加入乙酸， 有机相用盐水洗涂，无水硫酸钢干燥，脱溶，经柱层析纯化，得到淡黄油状液体（S) -1-辛 烘-3-醇（VII);
[0013] (3)氮气保护下，在配有磁力揽拌器的10血史莱克管中，加入舰化亚铜，四Ξ苯 基麟钮，反式-1,2-二氯乙締和溶剂，揽拌均匀，再加入（S)-l-辛烘-3-醇（VII)和Ξ乙 胺，室溫下反应，结束后，加入饱和氯化锭溶液泽灭反应，用乙酸萃取水相，得到的有机相用 无水硫酸钢进行干燥处理，减压蒸馈得到粗产物，最后使用硅胶柱层析纯化，得淡黄色液体 (S，E)-1-氯-1-締-3-烘-5-癸醇（VIII);
[0014] (4)氮气保护下，在10血史莱克瓶中，加入二氨双（2-甲氧乙氧基）侣酸钢和溶 剂，低溫下缓慢滴加（S，E)-1-氯-1-締-3-烘-5-癸醇（VIII)，反应结束后，加入饱和氯化 锭溶液泽灭反应，分液，有机相用无水硫酸钢干燥，减压蒸馈得粗产物。最后用硅胶柱层析 法纯化，得淡黄色液体（S, 1E, 3E) -1-氯-1, 3-二締-5-癸醇（II)。
[0015] 所述步骤（1)中滴加二甲基锋溶液的溫度为-20°c~25°C;反应溫度为-40°c~ 25°C;溶剂为甲苯、正己烧、四氨巧喃、二氯甲烧中的一种溶剂；（R，R)-Trost配体（I讶与原 料丙烘酸甲醋的物质的量之比为1~20% ;添加剂Ξ苯基氧麟与原料丙烘酸甲醋的物质的 量之比为5%~40%，二甲基锋溶液为浓度为1. 2mol/L甲苯溶液；反应时间为5-12小时。
[0016] 所述步骤似中手性配体（I讶的化学式如下：
[0017]
[001引其中：R代表甲基，乙基，丙基，下基，叔下基，异丙基中的一种。
[0019] 所述步骤（2)中反应溫度为-40°c~25°C;溶剂为甲苯、正己烧、四氨巧喃、乙酸、 二氯甲烧中的一种溶剂；LiOH的浓度为lmol/1，Na服〇4的浓度为Imol/L;溶解油状物的溶 剂为乙酸乙醋，乙酸，二氯甲烧，乙腊中的一种；反应时间为6-24小时。
[0020] 所述步骤（3)中反应溫度为-40°c~0°C;溶剂为甲苯、正己烧、四氨巧喃、乙酸、二 氯甲烧中的一种；反应时间为12-24小时。
[0021] 所述步骤（4)中反应溫度为(TC~40。溶剂为甲苯、苯、正己烧、四氨巧喃、乙酸、 二氯甲烧中的一种；反应时间为6-24小时。
[0022] 本发明的有益效果是：本发明提出一种关于毒芹提取物（巧-VirolA的合成方 法，采用不对称加成反应W及后续偶联、还原的方法制备毒芹提取物（巧-VirolA的重要中 间体（S，1E，3E)-1-氯-1，3-二締-5-癸醇（II)，使合成路线更为简单，降低了成本；本路 线避免使用已报道的文献方法中剧毒的棚烧，简化了反应操作，从而绿色、高效的制备毒芹 提取物做-VirolA。
[0023] 本发明合成过程中不需要手性源试剂；由于采用了不对称加成的方法获得高光学 活性的重要中间体，降低了成本并简化了反应操作和合成路线，使制备过程更加高效和环 保。
【具体实施方式】
[0024] W下实施例进一步说明本发明的内容，但不应理解为对本发明的限制。 阳〇2引 实施例1
[0026] 做-VirolA讯的合成：
[0027] 氮气保护下，在配有磁力揽拌器的lOmL史莱克管中，依次加入舰化亚铜巧7mg， 0. 3mmol)，四Ξ苯基麟钮（86mg，0. 75mmol)，4, 6-二烘-1-庚醇（III) (282mg，1. 5mmol) 和3血苯，揽拌均匀。室溫反应3min后，再依次加入（S，1E，3E)-1-氯-1，3-二締-5-癸 醇（II) (283. 5mg, 1. 5mmol)和Ξ乙胺（2血，15mmol)，室溫下反应过夜。加入3血的饱 和氯化锭溶液泽灭反应。用乙酸萃取水相，得到的有机相用无水硫酸钢进行干燥处理， 减压蒸馈得到粗产物。最后使用硅胶柱层析（石油酸/乙酸乙醋=10/1)纯化，得到 332mg无色液体，产率为 85%。[α]〇2°=+15. 1.l，Me0H).古NMR(300MHz，CDCl3) δ6. 78 - 6. 55 (m, 1田，6. 38 - 6. 05 (m, 1田，5. 82 (dd,J= 15. 2, 6. 5Hz, 1田，5. 59 (d,J= 15. 4Hz,IH)，4. 26 - 4. 11 (m,IH)，3. 73 (t,J=6. 2Hz, 2H)，2. 46 (t,J= 7.OHz, 2H)，1. 78 (m, 2H), 1. 69 (s, 2H), 1. 61 - 1. 10 (m,8H), 0. 87 (t,J=6. 7Hz, 3H). 阳02引实施例2:
[0029] (S)-4-?基-2-烘壬酸甲醋（VI)的合成： W30] 在氮气保护下的100ml史莱克瓶中，依次加入Trost配体1.2777g(2mmol， 20 %equiv)，Ξ苯基氧麟1. 1131g(4mmol，40 %equiv)。冷却至0°C，先后加入丙烘酸 甲醋0. 90ml(1Ommol. 1.Oequiv)，无水甲苯15ml，缓慢滴加二甲基锋溶液25ml(1. 2mol/ l，30mmol，3equiv)，滴加完毕后，继续反应30min。将反应体系降至-20°C，用注射累于 Ξ个小时内缓慢加入己醒4.8ml(40mmol，4.Oequiv)溶于15ml甲苯中，滴加完毕后，继 续反应化，薄层色谱检测。反应完毕，加入10ml水，抽滤，乙酸乙醋萃取，氯化钢洗涂， 无水硫酸钢干燥，脱溶，经柱层析纯化（乙酸乙醋/石油酸=20/1)得到无色油状液 体1.492g，产率81%，光学纯度99%ee。Ee值由手性HPLC法测定值acielChiralcel 0D-H柱，流动相为正己烧：异丙醇=99: 1，1. 0血/min, 220nm).保留时间：tm。胃= 35. 31min,tmin〇r= 28. 25min.古NMR(300MHz,CDC!3)δ4. 4^q, 1H)，3. 76(S,3H)，2.66(d,J =4. 7Hz,IH)，1. 80 - 1. 67 (m, 2H)，1. 52 - 1. 38 (m, 2H)，1. 35 - 1. 25 (m, 4H)，0.88(t,J= 6. 7Hz，3H). 口CNMR(75MHz，CDCl3)δ153. 57,88. 19,77. 11,76. 68,76. 26,75. 78,61. 71,52. 40, 36. 46,