一种利用连续流反应合成五氟苯酚的方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种五氣苯酪的合成方法，特别设及一种利用连续流多溫区反应合成 五氣苯酪的方法。
【背景技术】
[0002] 五氣苯酪，全名是2, 3, 4, 5, 6-五氣苯酪，分子式是CeHFgO,分子量184. 06,白色固 体，烙点35°C，沸点143°C，闪点72°C。
[0003] 五氣苯酪目前在市场上主要用于医药及液晶材料的中间体，是制备高性能的0L邸 显示材料和制备抗丙肝药物索菲布韦的关键中间体；还是植物生长调节剂；在多肤合成等 方面有着很重要的应用。其市场需求越来越大，而且质量要求越来越高。
[0004] 目前国内关于五氣苯酪制备的方法有所报道，一种方法W五氣漠苯为原料，经过 高压催化、水解、酸化制备五氣苯酪，虽然步骤较少，但反应周期很长，同时高溫、高压给工 业生产带来很大的安全隐患。一种方法W五氣漠苯为物料，与儀粉反应制备格氏试剂，再 与棚酸醋反应得到苯棚酸，最后再氧化得到五氣苯酪。其中第一步格氏试剂的制备，瞬间 放出大量的热，生产上有很大的安全隐患；第二步格氏试剂与棚酸醋的反应液，需严格控 制低溫度才能保证不产生连续杂质，能耗较高。一种方法将五氣苯经过裡化、醋化、水解、 氧化一锅法制备五氣苯酪，该方法的缺点是裡化及后续的醋化反应都需要极低的反应溫度 (-60°C~-80°C)，工业生产能耗较高且不易实现。五氣苯酪制备的工艺一般采用常规的蓋 式反应器，蓋氏反应器为避免放热效应只能选择较低的溫度下缓慢滴加，否则溫度过高很 容易产生格氏试剂之间的偶联反应，工业生产中运种方法明显周期长，能耗高，五氣苯棚酸 的制备在蓋氏反应器中加料同样需要缓慢滴加，在蓋氏反应器中很难避免的一个问题就是 局部浓度过大，而该步反应若有局部浓度过大就会生成连续杂质，产物的纯度和收率会大 受影响，反应在蓋式反应器中都存在对空气中的水分和氧气比较敏感的问题，产物遇水和 氧气容易分解，W上运些缺点在工业生产中都存在不可预知的安全隐患。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的是克服上述现有技术的不足，提供了一种操作简单、反应速度快、生 产周期短、成本低同时产品纯度高的利用连续流多溫区反应合成五氣苯酪的方法。
[0006] 一种利用连续流反应合成五氣苯酪的方法，按照如下步骤进行：
[0007] (1)五氣苯棚酸的连续制备
[0008] 此步物料1、物料2和物料3，Ξ种物料分别经过预热；在两个溫区反应，分别经两 块和Ξ块反应模块完成反应。
[0009]W五氣漠苯为原料在微通道反应器内经过格氏交换与棚酸醋反应直接合成五氣 苯棚酸，在I和II两个不同溫区借助微通道反应器高效的传质传热作用，避免反应放出的 大量热量，无须在低溫下操作，在接近室溫的溫和的条件下操作。同时微通道反应器由于持 液量小、热效应可控，通过调整计量累的流量能实现格氏试剂与棚酸醋理论量的混合反应， 从根本上能够抑制连续杂质的生成，反应的转化率和收率能够大为提高。该合成方法的技 术方案如下：
[0010] 将第一微通道反应器加热干燥，随后用氮气置换，将五氣漠苯溶解于酸类溶剂中 配置成均相混合溶液，制成物料1，五氣漠苯与酸类溶剂的质量比为1:1~1:10 ;将格氏试 剂用酸类溶剂稀释至浓度为0. 5mol/L~2mol/l，制成物料2;将棚酸醋溶解于酸类溶剂中 配置成均相混合溶液，制成物料3,棚酸醋与酸类溶剂的质量比为1:1~1:10 ;配置10%的 盐酸直接进入泽灭模块。
[0011] 物料1经计量累1进入预热模块1，预热溫度与溫区I相同；物料2经计量累2进 入预热模块2,预热溫度与溫区I相同；经过预热后的物料1和物料2同时进入反应模块1， 经过反应模块1和反应模块2 ;反应后进入预热模块3预热，预热溫度与溫区II相同；物料 3经计量累3进入预热模块4,预热溫度与溫区II相同；物料1和物料2反应液经预热模块 3预热后与经预热模块4预热后的物料3,同时进入反应模块3,经过反应模块3、反应模块 4和反应模块5反应后，反应物与经计量累4的10%稀盐酸同时进入泽灭模块，泽灭模块 溫度与溫区II相同。泽灭后反应物流出反应器，经过萃取、旋蒸后得到五氣苯棚酸粗品，结 晶得到五氣苯棚酸；
[0012] 该方案使用的微通道反应系统由多块模块和两个溫区组成。模块的材质为特种玻 璃、涂有耐腐蚀层的不诱钢金属、聚四氣乙締等。反应系统可抗腐蚀，反应的最大安全压力 为15~18bar。模块类型为屯、型结构与直行结构，直行结构用于物料的预热，屯、形结构分为 单进单出与两进一出两种类型，两进一出用于物料预热后的混合反应，而单进单出用于延 长反应的停留时间，反应模块的多少具体由反应的停留时间决定。
[0013] 似五氣苯酪的制备
[0014] 该步反应将上步得到的五氣苯棚酸加入双氧水氧化而得到五氣苯酪，蓋氏操作中 该步反应周期长，反应条件苛刻。工业生产中大量的双氧水加热分解产生的氧气能够强烈 的助燃，与有机物接触可能有燃后爆炸的危险，存在较大的安全隐患。使用微通道反应器实 现该步反应，由于微通道反应器传质传热效率高，反应速度快，同时由于持液量很小，极少 量双氧水加热大大降低了危险性。该步反应的技术方案为：
[0015] 将得到的五氣苯棚酸加入有机溶剂中，五氣苯棚酸与有机溶剂的质量比为1:1~ 1:10,制成物料4 ;取双氧水为物料5。
[0016] 物料4经计量累5进入第二微通道反应器的预热模块5,预热溫度与反应溫度相 同；物料5经计量累6进入预热模块6,预热溫度与反应溫度相同；物料4和物料5分别经 预热模块5和预热模块6预热后，同时进入反应模块6,再经过1-8个反应模块完成反应，得 到反应物加入到过量的10%亚硫酸氨钢溶液中，萃取，干燥后减压精馈得到五氣苯酪。
[0017] 所述的酸类溶剂为四氨巧喃、乙酸或2-甲基四氨巧喃，优选四氨巧喃。
[0018] 所述棚酸醋为棚酸Ξ甲醋、棚酸Ξ异丙醋、棚酸Ξ乙醋或棚酸Ξ下醋，优选棚酸Ξ 甲醋。
[0019] 所述有机溶剂为甲醇、乙醇、乙酸、甲酸、二氯甲烧或Ξ氯甲烧，优选乙醇。
[0020] 所述格氏试剂为乙基漠化儀、丙基漠化儀、异丙基漠化儀中的任意一种，优选乙基 漠化儀。
[0021] 步骤（1)中通过控制计量累的流量来调节物料1与物料2的摩尔比为1:1~ 1:1. 5,调节物料1与物料3的摩尔比为1:1~1:3,溫区I反应溫度为-15°c~40°C，停留 时间为15s~60s，溫区II反应溫度为-30°C~15°C，停留时间为30s~120s，反应压力 0 ~lObar。
[0022] 步骤（2)中通过控制计量累的流量来调节物料4与物料5的摩尔比为1:1~1: 3， 该步反应过程在微通道反应器内的停留时间为1~5min，反应溫度为20°C~60°C，反应压 力为0~lObar。
[0023] 所述的反应模块为单进料单出料模块或两进料一出料模块；反应模块类型为屯、型 结构。
[0024] 所述的预热模块为直行换热模块。
[00巧]与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：本发明的方法采用两个微通道反应 器合成五氣苯酪，反应时间短，大大缩短了生产周期，传质效率是蓋式反应器的10到100倍 W上，独立的换热层，使得单位面积的换热效率是普通蓋式反应器的1000倍W上，可W精 确控制反应的溫度，投料方式采用的是流体驱动技术，压力累控制流体的流速也就控制了 物料之间不同的物料比，物料在一定浓度的基础上调整累的流速就可W改变不同物料的比 例；本发明的方法利用微通道反应器的特有设计，能够在中间体不经过分离的情况下实现 两步反应的连续生产，同时每步反应都有独立的溫度控制，可W实现在蓋式反应器中无法 达到的多溫区反应；并且无需中试和试生产，直接由小试到大生产的无缝对接，实现连续稳 态生产和本质安全。本发明阐述的合成五氣苯酪的方法可有效提高转化率，减少了副反应， 降低了生产成本；操作工艺较为简单，而且工艺稳定，污染小，安全性高，产品纯度高，更适 合于工业大规模生产