一种合成3,6-二氢-2h-吡(噻)喃-4-硼酸酯的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种合成3,6_二氢-2H-吡（噻）喃-4-硼酸酯的方法，属于药物中间体 合成领域。
【背景技术】
[0002] 环烯基结构广泛存在于新研发或已上市药物中，例如:3，6-二氢-2H-吡(噻)喃-4-硼酸酯作为通用的合成中间体，经过Suzuki偶联后可以用于天然产物和抗癌、抗HIV药物的 合成。
[0003] 3,6_二氢-2H-吡（噻）喃-4-硼酸酯的合成目前主要为:从四氢吡（噻）喃-4-酮在强 碱条件下，超低温与PhNTf 2反应生成烯基三氟磺酸酯，或者与水合肼反应成腙，接着在 CUBr2/Et3N/Me0H体系溴代，DBU消除后得到烯基溴，随后在金属钯条件下Suzuki偶联后得 到产品。
[0004] 在上述方法中，反应需要超低温，使用大过量金属铜盐，成本相对较高贵金属钯催 化偶联，柱层析纯化等不利因素，这些直接影响了放大生产效率。
【发明内容】
[0005] 为了克服上述缺陷，本发明公开了一种合成3,6_二氢-2H-吡（噻）喃-4-硼酸酯的 方法。以四氢吡（噻）喃-4-酮为原料，与对甲苯磺酰肼生成腙，再与NBS/有机碱反应生成烯 基溴，接着与金属镁形成格氏试剂后，加入硼试剂反应得到3，6-二氢-2H-吡(噻）喃-4-硼酸 酯。
[0006] 一种合成3，6-二氢-2H-吡(噻)喃-4-硼酸酯的方法，其特征在于包括以下步骤： 第一步:将四氢吡(噻)喃-4-酮、对甲苯磺酰肼和乙醇混合后，加热回流反应，反应完毕 蒸干溶剂，加入有机碱和二氯甲烷，滴加 NBS溶液，检测反应完全后，加入盐酸水溶液淬灭， 分出有机层，常压蒸干溶剂，加入环丁砜，减压蒸馏得到烯基溴中间体，GC含量98%以上，收 率73-78%; 第二步:加入金属镁和无水醚溶剂，滴入碘甲烷引发后开始滴加烯基溴，加毕回流反应 得到格氏试剂，接着滴加入硼酸三甲酯中，反应完全后，加入盐酸水溶液淬灭，有机层加入 乙酸乙酯和二醇，室温搅拌至反应完全，有机层饱和食盐水洗，蒸干溶剂，加入正庚烷，冷却 至-10°C，过滤后得到固体3，6_二氢-2H-吡（噻）喃-4-硼酸酯，GC和HNMR含量98%以上，收率 62-66%〇
[0007] 进一步地，在上述技术方案中，第一步中，有机碱选自二异丙基乙基胺、吡啶、4-甲 基吡啶、3-甲基吡啶、DBU或四甲基胍。
[0008] 进一步地，在上述技术方案中，第一步中，四氢吡（噻）喃-4-酮、对甲苯磺酰肼、有 机碱和NBS的当量比为：1: 1-1.2: 1-3: 1-3。
[0009] 进一步地，在上述技术方案中，第二步中，无水醚溶剂选自四氢呋喃或2-甲基四氢 呋喃。
[0010] 进一步地，在上述技术方案中，第二步中，烯基溴、金属镁、硼酸三甲酯和二醇的摩 尔比为:1: 1-1.2: 1.2-1.5: 1.0-2.0。
[0011] 进一步地，在上述技术方案中，第二步中，二醇选自频哪醇或新戊二醇。
[0012] 发明的有益效果 本发明方法避免了文献方法中的超低温、柱层析和钯催化偶联，原料易得，成本低廉， 条件温和，具有潜在的工业放大应用前景。 具体实施方案 [0013] 实施例1 3，6_二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯的合成：
步骤一:将四氢吡喃-4-酮（10.0克，0 . lmol)、对甲苯磺酰肼（18.6克，0 . lmol)和乙醇 120毫升混合后，加热回流反应，反应完毕后蒸干溶剂，直接加入吡啶（11.9克，0.15mol)和 二氯甲烷150毫升中，随后滴加 NBS(26.7克，0.15mo 1)溶解在40毫升二氯甲烷中的溶液，反 应完全后，加入10%盐酸调PH=2-3，分出有机层，常压蒸干溶剂后，加入20毫升环丁砜，减压 蒸馏得到11.9克浅黄色液体:3，6-二氢-2H-吡喃-4-溴，GC: 98.2%，收率73%; 步骤二:加入金属镁(1.9克，78_〇1)和10毫升四氢呋喃，加入2-3滴碘甲烷引发后开始 滴加11.9克3，6_二氢-2H-吡喃-4-溴溶解在60毫升四氢呋喃的溶液，加毕回流反应制备成 格氏试剂，接着滴加入硼酸三甲酯(9.1克，87mmol)中，反应完全后，加入15%盐酸溶液调PH= 3-4,有机层加入90毫升乙酸乙酯和频哪醇（10.3克，87mmol)，室温搅拌至反应完全。分层 后，有机层饱和食盐水洗，蒸干溶剂后，加入正庚烷，冷却至_l〇°C，过滤后得到9.7克白色固 体:3，6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯，GC: 99.2%，HNMR>98%，收率63%。
[0014] 实施例2 3，6_二氢-2H-吡喃-4-硼酸新戊二醇酯的合成：
步骤一:将四氢吡喃-4-酮（10.0克，0 . lmol )、对甲苯磺酰肼（18.6克，0 . lmol)和乙醇 120毫升混合后，加热回流反应，反应完毕后蒸干溶剂，直接加入DBU( 22.8克，0.15mol)和二 氯甲烷150毫升中，随后滴加 NBS(26.7克，0.15mo 1)溶解在40毫升二氯甲烷中的溶液，反应 完全后，加入10%盐酸调PH=4-5，分出有机层，常压蒸干溶剂后，加入20毫升环丁砜，减压蒸 馏得到12.2克浅黄色液体:3，6-二氢-2H-吡喃-4-溴，GC: 98.4%，收率75%; 步骤二:加入金属镁(1.9克，78_〇1)和10毫升四氢呋喃，加入2-3滴碘甲烷引发后开始 滴加12.2克3，6_二氢-2H-吡喃-4-溴溶解在60毫升四氢呋喃的溶液，加毕回流反应制备成 格氏试剂，接着滴加入硼酸三甲酯(9.1克，87mmol)中，反应完全后，加入15%盐酸溶液调PH= 3-4,有机层加入90毫升乙酸乙酯和新戊二醇(9.0克，87mmol)，室温搅拌至反应完全。分层 后，有机层饱和食盐水洗，蒸干溶剂后，加入正庚烷，冷却至_l〇°C，过滤后得到9.4克白色固 体:3，6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸新戊二醇酯，GC: 99.0%，HNMR>98%，收率 64%。
[0015] 实施例3 3，6_二氢-2H-噻喃-4-硼酸频哪醇酯的合成：
步骤一：将四氢噻喃-4-酮（10.0克，O.lmol)、对甲苯磺酰肼（18.6克，0.1111〇1)和乙醇 120毫升混合后，加热回流反应，反应完毕后蒸干溶剂，直接加入吡啶（17.2克，0.22mol)和 二氯甲烷150毫升中，随后滴加 NBS(35.6克，0.20mol)溶解在40毫升二氯甲烷中的溶液，反 应完全后，加入10%盐酸调PH=2-3，分出有机层，常压蒸干溶剂后，加入20毫升环丁砜，减压 蒸馏得到13.8克浅黄色液体:3，6-二氢-2H-噻喃-4-溴，GC: 98.7%，收率77%; 步骤二:加入金属镁(2.2克，92_〇1)和10毫升四氢呋喃，加入2-3滴碘甲烷引发后开始 滴加13.8克3，6_二氢-2H-吡喃-4-溴溶解在60毫升四氢呋喃的溶液，加毕回流反应制备成 格氏试剂，接着滴加入硼酸三甲酯（11.4克，0.1 lmol)中，反应完全后，加入10%盐酸溶液调 PH=3-4，有机层加入110毫升乙酸乙酯和频哪醇(9.4克，80mmol)，室温搅拌至反应完全。分 层后，有机层饱和食盐水洗，蒸干溶剂后，加入正庚烷，冷却至-l〇°C，过滤后得到10.8克类 白色固体:3，6-二氢-2H-噻喃-4-硼酸频哪醇酯，GC: 99.0%，HNMR>98%，收率62%。
[0016] 实施例4 3，6_二氢-2H-噻喃-4-硼酸新戊二醇酯的合成：
步骤一：将四氢噻喃-4-酮（10.0克，0. lmol)、对甲苯磺酰肼（18.6克，0. lmol)和乙醇 120毫升混合后，加热回流反应，反应完毕后蒸干溶剂，直接加入三乙胺（25.2克，0.25mol) 和二氯甲烷150毫升中，随后滴加 NBS(35.6克，0.20mol)溶解在40毫升二氯甲烷中的溶液， 反应完全后，加入10%盐酸调PH=4-5，分出有机层，常压蒸干溶剂后，加入20毫升环丁砜，减 压蒸馏得到13.2克浅黄色液体:3，6-二氢-2H-噻喃-4-溴，GC: 98.7%，收率74%; 步骤二:加入金属镁(2.2克，92_〇1)和10毫升四氢呋喃，加入2-3滴碘甲烷引发后开始 滴加13.2克3，6_二氢-2H-吡喃-4-溴溶解在60毫升四氢呋喃的溶液，加毕回流反应制备成 格氏试剂，接着滴加入硼酸三甲酯（11.4克，0.1 lmol)中，反应完全后，加入10%盐酸溶液调 PH=3-4，有机层加入110毫升乙酸乙酯和新戊二醇（10.0克，96mmol)，室温搅拌至反应完全。 分层后，有机层饱和食盐水洗，蒸干溶剂后，加入正庚烷，冷却至-10°c，过滤后得到10.0克 类白色固体:3，6-二氢-2Η-噻喃-4-硼酸新戊二醇酯，GC: 99.7%，HNMR>98%，收率64%。
【主权项】
1. 一种合成3，6-二氢-2H-吡(噻）喃-4-硼酸酯的方法，其特征在于包括以下步骤： 第一步:将四氢吡(噻)喃-4-酮、对甲苯磺酰肼和乙醇混合后，加热回流反应，反应完毕 蒸干溶剂，加入有机碱和二氯甲烷，滴加 NBS溶液，检测反应完全后，加入盐酸水溶液淬灭， 分出有机层，常压蒸干溶剂，加入环丁砜，减压蒸馏得到烯基溴中间体，GC含量98%以上，收 率73-78%; 第二步:加入金属镁和无水醚溶剂，滴入碘甲烷引发后开始滴加烯基溴，加毕回流反应 得到格氏试剂，接着滴加入硼酸三甲酯中，反应完全后，加入盐酸水溶液淬灭，有机层加入 乙酸乙酯和二醇，室温搅拌至反应完全，有机层饱和食盐水洗，蒸干溶剂，加入正庚烷，冷却 至-10°C，过滤后得到固体3，6_二氢-2H-吡（噻）喃-4-硼酸酯，GC和HNMR含量98%以上，收率 62-66%〇2. 根据权利要求1所述一种合成3,6_二氢-2H-吡（噻）喃-4-硼酸酯的方法，其特征在 于：第一步中，有机碱选自二异丙基乙基胺、吡啶、4-甲基吡啶、3-甲基吡啶、DBU或四甲基 狐。3. 根据权利要求1所述一种合成3,6_二氢-2H-吡（噻）喃-4-硼酸酯的方法，其特征在 于:第一步中，四氢吡(噻)喃-4-酮、对甲苯磺酰肼、有机碱和NBS的当量比为：1: 1-1.2: 1-3: 1-3〇4. 根据权利要求1所述一种合成3,6_二氢-2H-吡（噻）喃-4-硼酸酯的方法，其特征在 于:第二步中，无水醚溶剂选自四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。5. 根据权利要求1所述一种合成3,6_二氢-2H-吡（噻）喃-4-硼酸酯的方法，其特征在 于:第二步中，烯基溴、金属镁、硼酸三甲酯和二醇的摩尔比为1-1.2: 1.2-1.5: 1.0-2.0〇6. 根据权利要求1所述一种合成3,6_二氢-2H-吡（噻）喃-4-硼酸酯的方法，其特征在 于:第二步中，二醇选自频哪醇或新戊二醇。
【专利摘要】本发明公开了一种合成3,6-二氢-2H-吡(噻)喃-4-硼酸酯的方法。以四氢吡(噻)喃-4-酮为原料，与对甲苯磺酰肼生成腙，再与NBS/有机碱反应生成烯基溴，接着与金属镁形成格氏试剂后，加入硼试剂反应得到3,6-二氢-2H-吡(噻)喃-4-硼酸酯。该方法避免了文献方法中的超低温、柱层析和钯催化偶联，原料易得，成本低廉，条件温和，具有潜在的工业放大应用前景。
【IPC分类】C07F5/04
【公开号】CN105503927
【申请号】CN201610014647
【发明人】冷延国, 田利国, 桂迁
【申请人】沧州普瑞东方科技有限公司
【公开日】2016年4月20日
【申请日】2016年1月11日