一种合成异丙烯基硼酸酯的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种合成异丙烯基硼酸酯的方法，属于药物中间体合成领域。
【背景技术】
[0002] 异丙烯基官能团在有机合成和药物合成中都非常普遍，常用的增加异丙烯基到芳 环上的方法就是通过异丙烯基硼化合物进行Suzuki偶联，例如：异丙烯基硼酸频哪醇酯可 以用来合成治疗中枢神经系统紊乱的嘧啶酮酰胺类磷酸二酯酶2抑制剂（参考： W02015096651A1)〇
[0003] 异丙烯基硼酸酯的合成目前主要采用：2-溴丙烯制备成格氏试剂，与硼酸三甲酯 反应，生成相应的异丙烯基硼酸，随后再与频哪醇反应后得到(参考：J. Am. Chem. Soc.， 2006，128，16384)。该合成方法中，格氏试剂浓度超过1M时会有析出，同时需要先得到异 丙烯基硼酸，该硼酸稳定性差，容易聚合，同时自身脱水蒸馏过程中变坏。
【发明内容】
[0004] 为了克服上述缺陷，本发明公开了一种合成异丙烯基硼酸酯的方法。以丙酮为原 料，与水合肼反应生成腙，接着在NXS和有机碱存在下生成异丙烯基卤，随后与金属锂和双 (二异丙胺）卤化硼一锅法反应，接着加入二醇和阻聚剂回流反应得到异丙烯基硼酸酯，收 率65-69%。
[0005] -种合成异丙烯基硼酸酯的方法，其特征在于包括以下步骤： 第一步:将丙酮、水合肼、无水硫酸镁和甲醇混合后，室温搅拌反应完毕过滤，蒸干溶 剂，加入二氯甲烷和有机碱，控温-10°C至0°C，滴加 NXS溶解在二氯甲烷中的溶液，检测反应 完全后，加入盐酸水溶液淬灭后，分出有机层，加入环丁砜，常压精馏后得到异丙烯基卤，GC 含量99%以上，收率70-75%; 第二步:控温-l〇°C至0°C，将异丙烯基卤滴加至双(二异丙胺）卤化硼、金属锂和无水醚 溶剂中，随后升温到20°C至80°C反应;反应结束，加入二醇和阻聚剂，回流反应;反应结束， 加入环丁砜，减压蒸馏得到异丙烯基硼酸酯，GC含量99%以上，长时间保存需要额外加入产 品重量比0.2-1%的阻聚剂。
[0006] 进一步地，在上述技术方案中，第一步中，有机碱选自吡啶、DMAP、三乙胺、二异丙 基乙基胺或四甲基胍。
[0007] 进一步地，在上述技术方案中，第一步中，NXS选自NCS、NBS或NIS，对应生成的异丙 烯基卤分别为异丙烯氯、异丙烯溴或异丙烯碘。
[0008] 进一步地，在上述技术方案中，第一步中，丙酮、水合肼、无水硫酸镁、有机碱与NXS 当量比为 1:1-5:1-5:2-6:1-3。
[0009] 进一步地，在上述技术方案中，第二步中，无水醚溶剂选自四氢呋喃或2-甲基四氢 呋喃。
[0010] 进一步地，在上述技术方案中，第二步中，双(二异丙胺)卤化硼选自双(二异丙胺） 氯化硼或双(二异丙胺)溴化硼。
[0011] 进一步地，在上述技术方案中，第二步中，二醇选自频哪醇或新戊二醇。
[0012] 进一步地，在上述技术方案中，第二步中，异丙稀卤、双(二异丙胺)卤化硼、金属锂 与二醇当量比为 1:1-1.3:2-2.5:1-1.5。
[0013] 进一步地，在上述技术方案中，第二步中，阻聚剂选自吩噻嗪或2，6-二叔丁基-4- 甲基苯酚。
[0014] 发明的有益效果 本发明具有以下优点： 1)合成路线简单合理，所用原料廉价易得，产品纯度高，适合工业化放大生产。
[0015] 2)在异丙基卤与金属锂形成锂试剂后立即就可以被卤硼试剂捕获，降低了锂试剂 半衰期的影响，提高了收率;同时避免了采用镁试剂制备异丙烯基格氏试剂浓度过大，格氏 试剂析出的问题。
[0016] 3)生成的异丙烯基双(二异丙胺)硼由于位阻大，稳定性远远高于异丙烯基硼酸频 哪醇酯，通过加入环丁砜等大极性高沸点溶剂，方便了放大的操作和减少了反应后处理，进 一步降低了中间产品的损失。
[0017] 4)中间体产品可以与不同的二醇反应，加入阻聚剂后，将二异丙胺置换后，就可以 得到纯品，操作非常方便。 具体实施方案
[0018] 实施例1 异丙烯基硼酸频哪醇酯的合成：
第一步:将丙酮（58g, lmol)、75%水合肼(200g, 3mol)、无水硫酸镁(360g, 3mol)和 650mL甲醇混合后，室温搅拌反应完毕，过滤，再用30mL甲醇洗涤固体，蒸干溶剂，加入 1200mL二氯甲烷和吡啶（312g，4mol)，控温-10°C至0°C，滴加 NBS(356g，2mol)溶解在 550mL二氯甲烷中的溶液。GC检测反应完全后，加入加入10%盐酸调PH=3-4，分出有机层，加 入50mL环丁砜，常压精馏分出二氯甲烷后，接收46-50°C馏分，得到89.5g浅黄色液体异丙烯 基溴，GC :99.2%，收率 74%; 第二步：将异丙烯基溴（89.58,0.74111〇1)溶解在75011^四氢呋喃中，滴加入双(二异丙 胺)氯化硼（183g，0.74mol)、金属锂（10.4g，1.5mol)和110mL四氢呋喃中，滴加过程控制 反应温度在-l〇°C至0°C。滴加完毕维持该温度反应1小时，随后升至25°C继续反应5小时。反 应结束后，加入频哪醇(98 8,0.83111〇1)、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(4.58)和1201^四氢呋喃 后，升温回流反应，反应结束加入90mL环丁砜，减压蒸馏得到无色透明液体异丙烯基硼酸频 哪醇酯82. lg，收率66%，GC: 99.7%，长期保存需加入2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚(0.45g)。
[0019] 实施例2 异丙烯基硼酸新戊二醇酯的合成：
第一步:将丙酮（58g, lmol)、75%水合肼(200g, 3mol)、无水硫酸镁(360g, 3mol)和 650mL甲醇混合后，室温搅拌反应完毕，过滤，再用30mL甲醇洗涤固体，蒸干溶剂，加入 1200mL二氯甲烷和三乙胺(506g，5mol)，控温-10°C至0°C，滴加 NCS(334g，2.5mol)溶解在 420mL二氯甲烷中的溶液。GC检测反应完全后，加入加入10%盐酸调PH=3-4，分出有机层，加 入20mL环丁砜，常压精馏接收20-23°C馏分，得到54.3g无色液体异丙烯基氯，GC: 99.5%，收 率71%; 第二步:将异丙烯基氯(54.3g，0.7lmo 1)溶解在450mL2-甲基四氢呋喃中，滴加入双(二 异丙胺)溴化硼(206g，0.71mol)、金属锂（10.4g，1.5mol)和200mL2-甲基四氢呋喃中，滴 加过程控制反应温度在-l〇°C至0°C。滴加完毕维持该温度反应2小时，随后升至40°C继续反 应3小时。反应结束后，加入新戊二醇(78g，0.75mo 1)、吩噻嗪(8.5g)和110mL2-甲基四氢呋 喃后，升温回流反应，反应结束加入80mL环丁砜，减压蒸馏得到无色透明液体异丙烯基硼酸 频哪醇酯67.8g，收率62%，GC:99.4%，长期保存需加入吩噻嗪(0.67g)。
【主权项】
1. 一种合成异丙烯基硼酸酯的方法，其特征在于包括以下步骤： 第一步：将丙酮、水合肼、无水硫酸镁和甲醇混合后，室温搅拌反应完毕过滤，蒸干溶 剂，加入二氯甲烷和有机碱，控温-10°c至0°C，滴加 NXS溶解在二氯甲烷中的溶液，检测反应 完全后，加入盐酸水溶液淬灭，分出有机层，加入环丁砜，常压精馏后得到异丙烯基卤，GO# 量99%以上，收率70-75%; 第二步:控温-l〇°C至0°C，将异丙烯基卤滴加至双(二异丙胺）卤化硼、金属锂和无水醚 溶剂中，随后升温到20°C至80°C反应;反应结束，加入二醇和阻聚剂，回流反应;反应结束， 加入环丁砜，减压蒸馏得到异丙烯基硼酸酯，GC含量99%以上，长时间保存需要额外加入产 品重量比0.2-1%的阻聚剂。2. 根据权利要求1所述一种合成异丙烯基硼酸酯的方法，其特征在于:第一步中，有机 碱选自吡啶、DMAP、三乙胺、二异丙基乙基胺或四甲基胍。3. 根据权利要求1所述一种合成异丙烯基硼酸酯的方法，其特征在于:第一步中，NXS选 自NC、NBS或NIS，对应生成的异丙烯基卤分别为异丙烯氯、异丙烯溴或异丙烯碘。4. 根据权利要求1所述一种合成异丙烯基硼酸酯的方法，其特征在于:第一步中，丙酮、 水合肼、无水硫酸镁、有机碱与NXS当量比为1:1-5:1-5:2-6:1-3。5. 根据权利要求1所述一种合成异丙烯基硼酸酯的方法，其特征在于:第二步中，无水 醚溶剂选自四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。6. 根据权利要求1所述一种合成异丙烯基硼酸酯的方法，其特征在于:第二步中，双(二 异丙胺)卤化硼选自双(二异丙胺)氯化硼或双(二异丙胺)溴化硼。7. 根据权利要求1所述一种合成异丙烯基硼酸酯的方法，其特征在于:第二步中，二醇 选自频哪醇或新戊二醇。8. 根据权利要求1所述一种合成异丙烯基硼酸酯的方法，其特征在于:第二步中，异丙 烯卤、双(二异丙胺）卤化硼、金属锂与二醇当量比为1:1-1.3:2-2.5:1-1.5。9. 根据权利要求1所述一种合成异丙烯基硼酸酯的方法，其特征在于:第二步中，阻聚 剂选自吩噻嗪或2,6_二叔丁基-4-甲基苯酚。
【专利摘要】本发明公开了一种合成异丙烯基硼酸酯的方法。以丙酮为原料，与水合肼反应生成腙，接着在NXS和有机碱存在下生成异丙烯基卤，随后与金属锂和双(二异丙胺)卤化硼一锅法反应，接着加入二醇和阻聚剂回流反应得到异丙烯基硼酸酯，收率65-69%。该方法操作简单，纯化方便，收率高，无需超低温反应，适合工业化放大生产。
【IPC分类】C07F5/02
【公开号】CN105503923
【申请号】CN201610011092
【发明人】冷延国, 刘金洲, 冯学民
【申请人】沧州普瑞东方科技有限公司
【公开日】2016年4月20日
【申请日】2016年1月10日