一种合成乙烯基硼酸酯的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种合成乙烯基硼酸酯的方法，属于药物中间体合成领域。
【背景技术】
[0002] 乙烯基官能团在有机合成和药物合成中都非常普遍，常用的增加乙烯基到芳环上 的方法就是通过乙烯基硼化合物进行Suzuki偶联。
[0003] 乙烯基硼化合物由于自身结构的特殊性，目前主要有四种形式：乙烯基硼酸三聚 体吡啶络合物，乙烯基硼酸频哪醇酯，乙烯基三氟硼酸钾和乙烯基硼酸甲基亚氨基二乙酸 酯，考虑到分子的利用率、稳定性以及合成的难度，目前已有文献资料和专利中以乙烯基硼 酸频哪醇酯和乙烯基三氟硼酸钾最为普遍。
[0004]乙烯基硼酸频哪醇酯的合成目前已有方法主要为：从乙烯基氯或乙烯基溴为原 料，制备成乙烯格氏试剂，然后在超低温下与硼酸三甲酯反应，水解后再接着与频哪醇反应 后蒸馏得到，或是上述制备的乙烯基格氏试剂室温下滴加入1-取代硼酸频哪醇酯中进行反 应（CNl〇 3〇44472A)。
[0005]以上合成方法存在以下缺点： 1)乙烯基氯为气体，制备格氏试剂过程中不可避免的会损失掉一部分。
[0006] 2)乙烯基硼酸频哪醇酯自身不稳定，在蒸馏过程中会有部分产物发生聚合变坏。
[0007] 3)需要超低温条件进行或是格氏浓度过低(如乙烯溴化镁浓度仅仅为1M)。
【发明内容】
[0008] 本发明公开了一种合成乙烯基硼酸酯的方法。以氯乙烯为原料，与金属镁和双(二 异丙胺)卤化硼一锅法反应，将中间体蒸馏出来后，接着加入二醇和阻聚剂回流反应得到乙 烯基硼酸酯，收率79-86%，产品需要加入阻聚剂保存。
[0009] -种合成乙烯基硼酸酯的方法，其特征在于包括以下操作：
将氯乙烯溶解在无水四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃中，维持反应温度在30_50°C，滴加入 含有引发剂1，2_二溴乙烷、双(二异丙胺）卤化硼和金属镁中，滴加完毕维持该温度反应1-2 小时，随后升温至回流继续反应3-5小时。反应结束后，常压蒸干溶剂后，加入环丁砜直接减 压将中间体蒸出，检测GC含量99%以上，随后控温85-90°C将该中间体加入二醇和阻聚剂中 反应，反应过程中将产生的二异丙胺分离，反应结束后降温得到乙烯基硼酸酯。
[0010] 进一步地，在上述技术方案中，氯乙烯可以是以气体形式通入或以液态形式直接 加入四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃中。
[0011] 进一步地，在上述技术方案中，双(二异丙胺）卤化硼选自双(二异丙胺)氯化硼或 双(二异丙胺)溴化硼。
[0012] 进一步地，在上述技术方案中，二醇选自频哪醇或新戊二醇。
[0013] 进一步地，在上述技术方案中，氯乙烯、金属镁和双（二异丙胺）卤化硼的摩尔比 为：（1-1.3):1: (1-1.1)，二醇与中间体的摩尔比为1:1。 进一步地，在上述技术方案中，阻聚剂选自吩噻嗪或2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚。
[0014] 发明的有益效果 本发明采用一锅法工艺，具有以下优点： 1)在氯乙烯与金属镁形成格氏试剂后立即就可以被卤硼试剂捕获，提高了收率。
[0015] 2)生成的乙烯基双(二异丙胺)硼推测由于位阻原因，稳定性远远高于乙烯基硼酸 频哪醇酯，通过加入环丁砜等大极性高沸点溶剂，方便了放大的操作和减少了反应后处理， 进一步降低了中间产品的损失。
[0016] 3)中间体产品可以与不同的二醇反应，加入阻聚剂后，将二异丙胺置换后，就可以 得到纯品，操作非常方便。
[0017] 4)整个工艺过程中，无水溶剂四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃可以重复使用。 具体实施方案
[0018] 实施例1
氮气保护下，在3L反应瓶内，将氯乙烯144克溶解在1050毫升无水2-甲基四氢呋喃中， 随后分批转移入滴液漏斗内，维持反应温度在45-50°C，将上述反应液滴加入含有1，2-二溴 乙烷2毫升、双（二异丙胺）氯化硼493克和金属镁48.2克中，滴加入约50毫升，待反应引发 后，继续将剩余的氯乙烯溶液滴加完毕，接着维持该温度反应1-2小时，随后升温至回流继 续反应3-5小时。反应结束后，常压蒸干溶剂后，加入160毫升环丁砜减压将中间体精馏后蒸 出，得到无色液体390克，GC含量99.4%; 氮气保护下，在1L反应瓶内，加入频那醇193克和2,6_二叔丁基-4-甲基苯酚14克，升温 至85-90°C，待频哪醇完全融化后，缓慢滴入上述中间体反应，注意控制滴加速度，接常压蒸 馏装置，将反应产生的二异丙胺分出，反应结束后降温得到无色透明液体乙烯基硼酸频哪 醇酯252克，GC:99.1%(扣除阻聚剂）。
[0019] 实施例2
氮气保护下，在2L反应瓶内，将氯乙烯67克溶解在650毫升无水四氢呋喃中，随后分批 转移入滴液漏斗内，维持反应温度在40_45°C，将上述反应液滴加入含有1，2-二溴乙烷1.5 毫升、双(二异丙胺)溴化硼291克和金属镁24.1克中，滴加入约30毫升，待反应引发后，继续 将剩余的氯乙烯溶液滴加完毕，接着维持该温度反应1-2小时，随后升温至回流继续反应5 小时。反应结束后，常压蒸干溶剂后，加入120毫升环丁砜减压将中间体精馏后蒸出，得到无 色液体190克，GC含量99.3%; 氮气保护下，在1L反应瓶内，加入频那醇94克和吩噻嗪10克，升温至85-90°C，待频哪醇 完全融化后，缓慢滴入上述中间体反应，注意控制滴加速度，接常压蒸馏装置，将反应产生 的二异丙胺分出，反应结束后降温得到灰绿色液体乙烯基硼酸频哪醇酯123克，GC:99.1% (扣除阻聚剂）。
[0020] 实施例3
氮气保护下，在2L反应瓶内，将氯乙烯67克溶解在650毫升无水四氢呋喃中，随后分批 转移入滴液漏斗内，维持反应温度在40_45°C，将上述反应液滴加入含有1，2-二溴乙烷1.5 毫升、双(二异丙胺)氯化硼246克和金属镁24.1克中，滴加入约30毫升，待反应引发后，继续 将剩余的氯乙烯溶液滴加完毕，接着维持该温度反应1-2小时，随后升温至回流继续反应4-5小时。反应结束后，常压蒸干溶剂后，加入100毫升环丁砜减压将中间体精馏后蒸出，得到 无色液体195克，GC含量99.5%; 氮气保护下，在1L反应瓶内，加入新戊二醇85克和2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚6.5克，升 温至85-90°C，待频哪醇完全融化后，缓慢滴入上述中间体反应，注意控制滴加速度，接常压 蒸馏装置，将反应产生的二异丙胺分出，反应结束后降温得到无色透明液体乙烯基硼酸新 戊二醇酯115克，GC: 99.2%(扣除阻聚剂）。
【主权项】
1. 一种合成乙烯基硼酸酯的方法，其特征在于:将氯乙烯溶解在无水四氢呋喃或2-甲 基四氢呋喃中，维持反应温度在30-50°C，滴加入含有引发剂1，2-二溴乙烷、双(二异丙胺） 卤化硼和金属镁中，滴加完毕维持该温度反应1-2小时，随后升温至回流反应，常压蒸干溶 剂后，加入环丁砜直接减压将中间体蒸出，检测GC含量99%以上，随后控温85-90°C将该中间 体加入二醇和阻聚剂中反应，反应过程中将产生的二异丙胺分离，反应结束后降温得到乙 烯基硼酸酯，收率79-86%。2. 根据权利要求1所述一种合成乙烯基硼酸酯的方法，其特征在于:氯乙烯可以是以气 体形式通入或以液态形式直接加入四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃中。3. 根据权利要求1所述一种合成乙烯基硼酸酯的方法，其特征在于:双(二异丙胺）卤化 硼选自双(二异丙胺)氯化硼或双(二异丙胺)溴化硼。4. 根据权利要求1所述一种合成乙烯基硼酸酯的方法，其特征在于:二醇选自频哪醇或 新戊二醇。5. 根据权利要求1所述一种合成乙烯基硼酸酯的方法，其特征在于：氯乙烯、金属镁和 双(二异丙胺)卤化硼的摩尔比为：（1-1.3):1: (1-1.1)，二醇与中间体的摩尔比为1:1。6. 根据权利要求1所述一种合成乙烯基硼酸酯的方法，其特征在于:阻聚剂选自吩噻嗪 或2,6_二叔丁基-4-甲基苯酚。
【专利摘要】本发明公开了一种合成乙烯基硼酸酯的方法。以氯乙烯为原料，与金属镁和双(二异丙胺)卤化硼一锅法反应，将中间体蒸馏出来后，接着加入二醇和阻聚剂回流反应得到乙烯基硼酸酯，收率79-86%，产品需要加入阻聚剂保存。该方法操作简便，中间体不易聚合，纯化方便，收率高，无需超低温反应，适合工业化放大生产。
【IPC分类】C07F5/04
【公开号】CN105503926
【申请号】CN201610011090
【发明人】冷延国, 冯学民, 于伟东
【申请人】沧州普瑞东方科技有限公司
【公开日】2016年4月20日
【申请日】2016年1月10日