专利名称：合成环戊烯/己烯-1-硼酸频哪醇酯的工艺方法
技术领域：
本发明涉及化学品合成技术领域，具体涉及一种合成环戊烯/己烯-1-硼酸频哪醇酯的工艺方法。
背景技术：
在药物活性分子中，环戊烯基、环己烯基做为一个通常的结构单元越来越普遍，并且经常作为一个取代基被引入用来考察构效关系。近些年来，环戊烯硼酸频哪醇酯和环己烯硼酸频哪醇酯与相应的氯代、溴代或碘代的杂环和芳香环化合物进行Suzuki偶联，已成为引入环己烯基或环己烯基普通采用的方法[参考文献:(a) Patent; lllig, CarlR.;Ballentine, Shelley.; Chen,jinsheng;DesJarlais, ReneeLouise;Meegalla, Sannath.;Wall, Mark;Wilson, Kenneth(2007)/ (Al)English.(b)Billingsley,Kelcin.;Barder, TimothyE.;Buchwaid, StephenL.;AngewandteChemle.1nternationEdi tion; Vol.46;nb.28; (2007); p.5359-5363 \AngewandteChemie; Vol.119;nb.28 (2007);P.5455-5459 ]。因此，环戊烯硼酸频哪醇酯做为偶联反应的重要原料之一，其合成方法文献报道很多。已有的文献7； AM.CHEM.SOC.VOL.130.N0.2008 8481-8490 合成路线如下:
权利要求
1.一种合成环戊烯/己烯-1-硼酸频哪醇酯的工艺方法，其特征是:具体步骤为: a)Rl酮对甲苯磺酰腙合成:在对甲苯磺酰肼的乙醇溶剂中滴加Rl酮，回流反应，得到Rl酮对甲苯磺酰腙，Rl为环戊基或环己基； b)R2锂合成:将a)步的Rl酮对甲苯磺酰腙转移至溶剂溶液中，同时加入四甲基乙二胺，Rl为环戊基或环己基，在-70 -78°C温度条件下，滴加正丁基锂，得到R2锂，R2为环戊烯基，环己烯基； Cl) R2硼酸频哪醇酯的制备，将步骤b)得到的R2锂降至-78 _70°C，滴加BR3，将温度控制在_78°C以下，滴毕2h后，淬灭，萃取，浓缩有机层，减压蒸馏得到R2硼酸频哪醇酯，R3为甲氧基频哪醇酯或异丙氧基频哪醇酯，R2为环戊烯基或环己烯基。
2.根据权利要求1所述的合成环戊烯/己烯-1-硼酸频哪醇酯的工艺方法，其特征在于所述步骤Cl)替换为步骤C2)，所述步骤C2)为: C2)R2硼酸频哪醇酯的制备，将步骤b)得到的R2降至-70 _78°C，滴加BR4，滴毕2h后，淬灭，萃取，得R2硼酸，再加入频哪醇，浓缩蒸馏，R2为环戊烯基或环己烯基，R4为三甲酯或三异丙酯。
3.根据权利要求1所述的合成环戊烯/己烯-1-硼酸频哪醇酯的工艺方法，其特征在于所述步骤Cl)中BR3的加入量与所述步骤b)中正丁基锂的加入量摩尔比为0.7 1:1 1.6。
4.根据权利要求2所述的合成环戊烯/己烯-1-硼酸频哪醇酯的工艺方法，其特征在于所述步骤C2)中在萃取前，先进行酸化处理。
5.根据权利要求4所述的合成环戊烯/己烯-1-硼酸频哪醇酯的工艺方法，其特征在于所述酸化采用的酸为盐酸、磷 酸、硫酸、硝酸等。
6.根据权利要求2所述的合成环戊烯/己烯-1-硼酸频哪醇酯的工艺方法，其特征在于所述步骤C2)中BR4的加入量与所述步骤b)中正丁基锂的加入量摩尔比为0.6 1:1 1.8，所述频哪醇与R2硼酸的摩尔比为1.05 ~ 1.2:1.00 - 0.80。
7.根据权利要求1或2所述的合成环戊烯/己烯-1-硼酸频哪醇酯的工艺方法，其特征在于所述步骤a)中，Rl为环己基时，环己酮与对甲苯磺酰肼摩尔比为1: 1.0 1.2:1.0，在无水乙醇溶剂中，加热回流反应2-5小时，生成环己酮对甲苯磺酰腙；所述步骤b)中环己酮对甲苯磺酰腙:四甲基乙二胺:正丁基锂摩尔比为I 1.2:4 6:4 5。
8.根据权利要求2所述的合成环戊烯/己烯-1-硼酸频哪醇酯的工艺方法，其特征在于所述步骤C2)中萃取溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚或乙酸乙酯。
9.根据权利要求1或2所述的合成环戊烯/己烯-1-硼酸频哪醇酯的工艺方法，其特征在于所述步骤b)中所述溶剂为苯、甲苯、四氢呋喃、正己烷或环己烷。
10.根据权利要求1或2所述的合成环戊烯/己烯-1-硼酸频哪醇酯的工艺方法，其特征在于所述合成和制备在惰性气体保护下进行。
全文摘要
本发明公开了一种合成环戊烯/己烯-1-硼酸频哪醇酯的工艺方法，具体步骤为a)R1酮对甲苯磺酰腙合成；b)R2锂合成将a)步的R1酮对甲苯磺酰腙转移至溶剂溶液中，同时加入四甲基乙二胺，滴加正丁基锂，得到R2锂；c)R2硼酸频哪醇酯的制备，将步骤b)得到的R2锂降至-78～-70℃，滴加BR3，将温度控制在-78℃以下，滴毕2h后，淬灭，萃取，浓缩有机层，减压蒸馏得到R2硼酸频哪醇酯。本发明采用不同的硼试剂，降低成本的同时，得到多条硼化路线。本发明提供一种合成环戊烯/己烯-1-硼酸频哪醇酯的新方法，工艺稳定性好，产率高，易于工业化生产。
文档编号C07F5/02GK103145746SQ20121055803
公开日2013年6月12日 申请日期2012年12月20日 优先权日2012年12月20日
发明者王丽杰, 刘启宾, 于双 申请人:大连联化化学有限公司