专利名称：一种合成4-三氟甲基-4-烯-3-酮甾体化合物的方法
技术领域：
本发明涉及一种合成4-三氟甲基-4-烯-3-酮甾体化合物的方法，它通过4-溴甾 体化合物与反应得到，并且可以通过简单的真空升华操作除去副产物CF3S(^CH = CHNMe2， 达到纯化的目的。本方法操作简便，产率高，适合工业化的生产。
背景技术：
氟元素具有独特的性质，在甾体中引入氟可引起生理活性的显著变化。由于三氟 甲基有很高的电负性、稳定性和亲酯性，因此通常在甾体中引入三氟甲基生物活性变化更 明显。例如4-三氟甲基-17-甲酰胺甾体化合物就比治疗前列腺增生症的药物Finasteride 的生物活性要高(Bio. Med. Chem. Let, 1997，P3113)。但是在甾体上引入三氟甲基方法的报 道比较少，1996年，我们小组发表专利报道了以4-溴-4-烯_3-酮甾体化合物为原料，进行 三氟甲基化得到4-三氟甲基-4-烯-3-酮甾体化合物(中国专利CN96116595. 2)。此方法 操作简便，产率高。但是缺点就是反应溶剂，六甲基磷酰胺沸点高，需要在高温下回收，但是 高温导致副产物的生成，后处理不方便，难以用于工业化生产，并且致癌。而沸点相对较低 的N， N-二甲基甲酰胺，虽然不需要在高温下才能回收，但是仍然有大量三氟甲基试剂与溶 剂反应生成的CF3S02CH = CHNMe2副产物产生，在小量反应实验中，可以通过柱层析除去副 产物，但是在工业化生产中，柱层析方法就无法再使用，本发明的目的就是在此基础上，提 供一种操作方便，能有效的除去副产物的合成方法，为今后进行工业化生产得到三氟甲基 甾体化合物作基础。
发明内容
本发明的目的是提供一种合成4-三氟甲基-4-烯-3-酮甾体化合物的方法。 本发明的合成路线如下<formula>formula see original document page 3</formula> 其中，R为羰基、C0CH3、 C0NHt-Bu或<formula>formula see original document page 3</formula>
具体步骤如下 在N， N- 二甲基甲酰胺中，化合物1与Cul、 FS02CF2C02Me在8(TC下反应20小时， 减压蒸出N， N-二甲基甲酰胺后，加入溶剂乙酸乙酯，过滤，母液活性碳脱色，乙酸乙酯和环己烷重结晶得到化合物2和CF3S02CH = CHNMe2的混合物，碾碎真空升华，残留物即为纯的 化合物2 ;化合物1与Cul及FS02CF2C02Me的摩尔比为1 : 1. 2 : 7. 9。其中真空升华的温 度为60 IO(TC，压力为0. 1 0. 3mmHg，时间为4 6小时。
具体实施方法 通过以下具体实施方法将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
本发明的化合物1参照文献的方法合成(J. Chem. Soc. perkinl， 1998， p1139)。
实施例1化合物2a的合成
N2气保护下，在250ml干燥的舒伦克管中加入3. 65g(10mmo1)化合物la， 2. 3g (12,1) Cul和8ml (63,1) FS02CF2C02Me，用lOOmlDMF溶解，在80 °C下搅拌10小 时，然后冷却至室温，再注射入2ml(16mmol)，然后在8(TC下继续搅拌10小时。通过核磁 检测原料全部反应完，减压蒸去溶剂，然后加入100ml乙酸乙酯，过滤除去不溶物，母液活 性碳脱色，浓縮溶剂得到4. 1克粗产物。用乙酸乙酯和环己烷重接近得到3. lg化合物2a 和副产物CF3S02CH = CHNMe2的混合物，母液过短柱层析得到0. 4g化合物，合并化合物在 80°C /0. 2mmHg下升华4小时，得到2. 74g纯的化合物2a，产率为77%。
实施例2化合物2b的合成
N2气保护下，在250ml干燥的舒伦克管中加入3. 93g(10mmo1)化合物lb， 2. 3g(12mmol)CuI和8ml (63mmol) FS02CF2C02Me，用lOOmlDMF溶解，在80。C下搅拌10小时， 然后冷却至室温，再注射入2ml (16mmo1)，然后在8(TC下继续搅拌10小时。通过核磁检测 原料全部反应完，减压蒸去溶剂，然后加入100ml乙酸乙酯，过滤除去不溶物，母液活性碳 脱色，浓縮溶剂得到4. 2克粗产物。用乙酸乙酯和环己烷重接近得到3. 5g化合物2b和副 产物CF3S02CH = CHNMe2的混合物，在IO(TC /0. 3mmHg下升华5小时，得到2. 8g纯的化合物 2b，产率为73%。 实施例3化合物2c的合
化 2c N2气保护下，在250ml干燥的舒伦克管中加入4. 63g (lOmmol)化合物lc， 2. 3g(12mmol)CuI和8ml (63mmol) FS02CF2C02Me，用lOOmlDMF溶解，在80。C下搅拌10小时， 然后冷却至室温，再注射入2ml (16mmo1)，然后在8(TC下继续搅拌10小时。通过核磁检测 原料全部反应完，减压蒸去溶剂，然后加入100ml乙酸乙酯，过滤除去不溶物，母液活性碳 脱色，浓縮溶剂得到5. 1克粗产物。用乙酸乙酯和环己烷重接近得到4. 4g化合物2c和副 产物CF3S02CH = CHNMe2的混合物，在60°C /0. lmmHg下升华6小时，得到3. 4g纯的化合物 2c，产率为78%。 实施例4化合物2d的合成
<formula>formula see original document page 5</formula> N2气保护下，在250ml干燥的舒伦克管中加入4. 5g (lOmmol)化合物ld， 2. 3g(12mmol)CuI和8ml (63mmol) FS02CF2C02Me，用100mlDMF溶解，在80。C下搅拌10小时， 然后冷却至室温，再注射入2ml (16mmo1)，然后在8(TC下继续搅拌10小时。通过核磁检测 原料全部反应完，减压蒸去溶剂，然后加入100ml乙酸乙酯，过滤除去不溶物，母液活性碳 脱色，浓縮溶剂得到5. 0克粗产物。用乙酸乙酯和环己烷重接近得到4. 5g化合物2d和副 产物CF3S02CH = CHNMe2的混合物，在80°C /0. 2mmHg下升华5小时，得到3. 9g纯的化合物 2d，产率为90%。
权利要求
一种合成4-三氟甲基-4-烯-3-酮甾体化合物的方法，其特征是通过如下步骤获得在N，N-二甲基甲酰胺中，化合物1与CuI、FSO2CF2CO2Me在80℃下反应20小时，减压蒸出N，N-二甲基甲酰胺后，加入溶剂乙酸乙酯，过滤，母液活性碳脱色，乙酸乙酯和环己烷重结晶得到化合物2和CF3SO2CH＝CHNMe2的混合物，碾碎后真空升华，残留物即为纯的化合物2；化合物1与CuI及的摩尔比为1∶1.2∶7.9；上述反应中，化合物1和2结构为其中，R为羰基、COCH3、CONHt-Bu或F2009102475663C00011.tif,F2009102475663C00012.tif
2.如权利要求1所述的4-三氟甲基-4-烯-3， 17- 二酮甾体化合物的方法，其特征是 所述的真空升华的温度为60 IO(TC，压力为0. 1 0. 3mmHg，时间为4 6小时。Br其中，R为羰基、C0CH3、 C0NHt-Bu或
全文摘要
本发明涉及一种合成4-三氟甲基-4-烯-3-酮甾体化合物的方法，以4-溴甾体化合物为原料，进行三氟甲基化反应，并且通过简单的真空升华操作除去反应中产生的副产物CF3SO2CH＝CHNMe2，达到纯化的目的。，本方法操作简便，产率高，并且改进了以往只能通过柱层析方法除去副产物的方法，更适合用于工业化的生产。
文档编号C07J1/00GK101775055SQ20091024756
公开日2010年7月14日 申请日期2009年12月30日 优先权日2009年12月30日
发明者丁凯, 汪昀, 田伟生 申请人:中国科学院上海有机化学研究所