一种2,3,5,6-四氟苯酚的合成方法
【技术领域】：
[0001] 本发明属于化学合成技术领域，具体地说，涉及一种2, 3, 5, 6-四氟苯酚的合成方 法。
【背景技术】：
[0002] 2, 3, 5, 6-四氟苯酚是一种重要的含氟中间体，在药物合成与新材料制备方面具有 广泛的用途。例如以2, 3, 5, 6-四氟苯酚为原料，合成含有2, 3, 5, 6-四氟苯氧基结构的肽 类化合物，可用于抑制天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶，起到治疗介导细胞凋亡及各类炎 症的作用，又如，以2, 3, 5, 6-四氟苯酚为原料，合成用于治疗关节炎的药物罗本考昔等。
[0003] 目前，已公开的2, 3, 5, 6-四氟苯酚的合成方法很少，仅见以五氟苯系列化合物为 原料的合成路线，如以五氟苯为原料，在碱作用下发生3位羟基化反应，得到2, 3, 5, 6-四氟 苯酚，或者以五氟苯甲酸为原料，经4位羟基化后，再经脱羧反应得到2, 3, 5, 6-四氟苯酚。 由于五氟苯系列化合物价格昂贵且不易得，使得2, 3, 5, 6-四氟苯酚的工业化生产受到很 大的限制。
【发明内容】
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[0004] 为了克服2, 3, 5, 6-四氟苯酚现有合成技术的不足，本发明的目的在于提供一种 原料易得、合成步骤短、反应收率高的2, 3, 5, 6-四氟苯酚的合成方法。
[0005] 本发明采用的技术方案如下：
[0006] -种2, 3, 5, 6-四氟苯酚的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
[0007] (1)、1，2, 4, 5-四氟苯⑴在惰性溶剂中，于低温下，与有机锂试剂反应，得到芳基 锂中间体；所得的芳基锂中间体，于低温下，与硼酸酯反应，经酸水淬灭，得到2, 3, 5, 6-四 氟苯硼酸及2, 3, 5, 6-四氟苯硼酸酯（II);
[0008](2)、步骤⑴的2, 3, 5, 6-四氟苯硼酸及2, 3, 5, 6-四氟苯硼酸酯（II)，在酸性含 水体系中，与过氧化氢反应，得到2, 3, 5, 6-四氟苯酚（III)。
[0009] 本发明采用的合成路线可用如下反应式表示：
[0010]
[0011] 进一步设置如下：
[0012] 本发明所述的一种2, 3, 5, 6-四氟苯酚（III)的合成方法，在步骤（1)中，所述的 惰性溶剂，选自以下一种或几种：乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、 2-甲基四氢呋喃等醚类溶剂，正戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷等烷烃类溶剂，甲苯、乙苯等 芳烃类溶剂。溶剂的用量为化合物（I)质量的1~15倍。
[0013] 本发明所述的一种2, 3, 5, 6-四氟苯酚（III)的合成方法，在步骤（1)中，所述的 有机锂试剂，选自以下一种或几种：正丁基锂、异丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、正丙基锂、异 丙基锂、二异丙胺基锂（LDA)、六甲基二硅基胺基锂（LHMDS)。所述的有机锂试剂通常是以 正己烷、正庚烷或四氢呋喃为溶剂的一定浓度的溶液，有机锂试剂的浓度可以根据实际需 要在一定的浓度范围内变动。有机锂试剂可以自制，亦可选用市售标准规格商品。有机锂 试剂与化合物（I)的物质的量之比为：1:1~1. 5:1。
[0014] 本发明所述的一种2, 3, 5, 6-四氟苯酚（III)的合成方法，在步骤（1)中，所述的 硼酸酯，选自以下一种或几种：硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三正丙酯、硼酸三正丁酯。硼 酸酯与化合物（I)的物质的量之比为：1:1~2:1。
[0015] 本发明所述的一种2, 3, 5, 6-四氟苯酚（III)的合成方法，在步骤（1)中，所述的 低温是指温度范围为：_80~_20°C。不同的反应阶段，对反应温度的要求有所不同，在本反 应过程中，申请人通过实验发现，在上述优选的温度范围内，可以有效地减少副反应的发生 与原料残留，提高反应收率及产物纯度。
[0016] 本发明所述的一种2, 3, 5, 6-四氟苯酚（III)的合成方法，在步骤（1)中，在反应 结束后，需进行淬灭处理，淬灭用试剂优选为适当浓度的酸的水溶液，酸的种类选自以下一 种或几中：盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、三氟醋酸。酸的用量以保证淬灭后的体系呈酸性，过多的 酸用量会造成酸的消耗增加、废水量增加及成本的上升，水的用量以保证淬灭后的体系具 有良好的搅拌状况即可，过多的水的用量会导致废水量的增加。
[0017] 淬灭后的体系，产物构成可能包括2, 3, 5, 6-四氟苯硼酸、2, 3, 5, 6-四氟苯硼酸 单酯、2, 3, 5, 6-四氟苯硼酸二酯中的一种或几种，三者组成比例随着淬灭用酸的种类与 用量、淬灭速度、淬灭温度等不同而不同。2, 3, 5, 6-四氟苯硼酸、2, 3, 5, 6-四氟苯硼酸 单酯、2,3, 5, 6-四氟苯硼酸二酯均能发生步骤（2)的反应。当然，为了获得单一结构的 2, 3, 5, 6-四氟苯硼酸，可以将淬灭后的体系，进行再处理，如延长搅拌时间、升高体系温度 等方式，使其中的2, 3, 5, 6-四氟苯硼酸单酯、2, 3, 5, 6-四氟苯硼酸二酯发生水解，得到 2, 3, 5, 6-四氟苯硼酸。
[0018] 本发明所述的一种2, 3, 5, 6-四氟苯酚（III)的合成方法，在步骤（1)中，在反应 结束并经淬灭后，可以直接进行步骤（2)的反应，或者将体系脱除有机溶剂后再进行步骤 (2)的反应，当然亦可以通过适当的纯化方法，分离出2, 3, 5, 6-四氟苯硼酸及2, 3, 5, 6-四 氟苯硼酸酯（II)再进行步骤（2)的反应。
[0019] 本发明所述的一种2, 3, 5, 6-四氟苯酚（III)的合成方法，在步骤（2)中，所述的 过氧化氢，为一定浓度的过氧化氢的水溶液，过氧化氢的浓度和用量对反应的速度和收率 具有影响，经申请人反复实验：过稀的过氧化氢溶液，将导致氧化速度变慢，反应时间延长， 废水量增加，本发明优选的过氧化氢的质量浓度为5%~35%，过氧化氢与化合物（I)的物 质的量之比为1:1~4:1，可以获得良好的反应速度的同时，并有效提高反应收率。
[0020] 本发明所述的一种2, 3, 5, 6-四氟苯酚（III)的合成方法，在步骤⑵中，反应过 程中体系的pH值应小于5，pH过高，将导致化合物（II)的分解，使副产物增加，反应收率降 低，pH值为3-4. 5时，反应收率为最佳。
[0021] 本发明所述的一种2,3,5,6_四氟苯酚（III)的合成方法，在步骤2中，反应温度 为O~70°C，优选的反应温度为20~70°C。
[0022] 本发明所述的一种2, 3, 5, 6-四氟苯酚（III)的合成方法，在步骤2中，待反应结 束后，可选择适当的还原剂处理反应体系，以破坏可能存在的过氧化氢。可用的还原剂选自 以下一种或几种：亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、连二亚硫酸钠、硫代硫酸钠，还原剂用量根据体系 中过氧化氢残留量确定。
[0023] 本发明所述的一种2, 3, 5, 6-四氟苯酚（III)的合成方法，在步骤2中，反应结束 后，所得的2, 3, 5, 6-四氟苯酚（III)粗品，通过精馏或重结晶的方法加以纯化，可获得纯度 大于99. 0 %的产品。
[0024] 与现有技术相比，本发明的技术方案具有以下优点：
[0025] 1、原料价廉易得：1，2, 4, 5-四氟苯（I)的市场价格较五氟苯系列中间体更低，市 场供应较五氟苯系列中间体更充足，因此原料更价廉易得；
[0026] 2、反应步骤短：以1，2, 4, 5-四氟苯（I)为原料，经两步反应合成2, 3, 5, 6-四氟苯 酚（III)，反应步骤短，适合工业化应用；
[0027] 3、反应收率高，产品纯度好：两步反应总收率80%以上，产品纯度99.0%以上。
[0028] 以下结合【具体实施方式】对本发明作进一步说明。
【具体实施方式】：
[0029] 实施例一：
[0030] 500毫升干燥的反应瓶，用氮气置换气体，加入化合物（1)22. 5克，无水乙醚90克， 在氮气保护下，搅拌冷却至-70~-