专利名称：一种西他列汀中间体、西他列汀或其盐的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种西他列汀中间体、西他列汀或其磷酸盐的制备方法。
背景技术：
西他列汀磷酸盐(Sitagliptin phosphate)是2006年FDA批准上市的第一个 肽基肽酶-IV(DPP_4)抑制剂，其化学结构如化学式(I)所示
权利要求
1.一种西他列汀中间体的制备方法，其特征在于，所述方法包括下列步骤
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式(IV)和式(V)化合物中的R1 取代基为甲基甲酰基、乙基甲酰基、叔丁基甲酰基、苄基甲酰基、9-芴甲基甲酰基或苄基，优 选叔丁基甲酰基泯取代基为甲基、乙基、丙基或异丙基，优选甲基。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤1)中，式(II) 化合物与镁屑的摩尔当量比典型的为1 1至1 2。优选比例为1 1.1;反应温度范围 为-10°C 160°C，优选温度范围为0°C 100°C，让反应继续进行直至完成，优选为1 5 小时。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤幻中的硼酸三酯为硼酸三 烷基酯，所述烷基为C1-C6的直链或者支链烷基；所述硼酸三烷基酯优选硼酸三甲酯或硼酸 三乙酯；催化剂为单质碘、三甲基氯硅烷；有机溶剂为C1-C6单卤或多卤烷烃、乙腈、四氢呋 喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环或乙醚、或它们的任意组合物。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤幻中格式试剂 与硼酸三酯的摩尔当量比为0.9 1至1 2;优选比例为1 1 ；反应温度范围为-100°C 100°C，优选温度范围为-78°C 50°C ；让反应继续进行直至完成，优选为1 5小时。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤幻中所述过渡金属催化剂为 Pd/C、Pd (OAc)2, PdCl2, PdCl2 (PPh3) 2> PdCl2 (dppe)、Pd2 (dba) 3、Pd (PPh3) 4 或 Ni (cod) 2 ；碱选 自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、C1-C6脂肪 醇钠、C1-CJg肪醇钾、碱吡啶、取代基吡啶、哌啶，或C1-C4脂肪氨；溶剂选自水、四氢呋喃、丙 酮、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二乙氧基乙烷(DME)、DMF、DMA、DMSO或1，4_ 二氧六环、或它们 的任意混合溶剂；反应温度为-10°C 160°C。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤；3)中式(IV)的 化合物与式(III)的化合物的摩尔当量比为1.5 1至1 2，优选为1 1.2;式(IV)的 化合物与碱的摩尔当量比为1.5 1至1 10，优选为1 3 ；式(IV)的化合物与过渡金 属催化剂的摩尔当量比为1000 1至1 1，优选为50 1。反应温度范围为-100°C 100°C，优选温度范围为25°C 80°C，让反应继续进行直至完成，优选为1 20小时。
8.—种西他列汀或其盐的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述步骤4)中的碱为氢氧化锂、氢氧 化钠或者氢氧化钾。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤4)中，式(V) 的化合物与碱的摩尔当量比为1 1至1 10;优选比例为1 1.8;反应的温度范围 为-10°c 100°C，优选温度范围为0°C 50°C ；让反应继续进行直至完成，优选为1 20 小时。
11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述步骤幻包括将式(VI)化合 物与式(VII)化合物在0°C，于有机溶剂中，并加入HOBT和EDC ·Ηα，然后滴加三乙胺进行 反应，然后对产物进行洗涤、干燥、过滤、浓缩即得。
12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤幻中， (VI) (VII) HOBT EDCI · HCl 碱的摩尔当量比为 1 (0. 5 2) (0. 5 2) (0.5 2) (0.5 3)；优选比例为1 :1:1:1: 1. 5 ；反应的温度范围为-10°C 100°C，优选温度范围为0°C 50°C ；让反应继续进行直至完成，优选为1 36小时。
13.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，所述步骤6)中的酸为盐酸、三氟乙 酸、硫酸或磷酸；优选为盐酸。
14.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤6)中，反应的 温度范围为-10°C 100°C，优选温度范围为0°C 50°C;让反应继续进行直至完成，优选为 1 20小时。
15.权利要求1-14任一所述方法中的式(IV)化物，其特征在于，所述R1取代基为甲基 甲酰基、乙基甲酰基、叔丁基甲酰基、苄基甲酰基、9-芴甲基甲酰基或苄基，优选叔丁基甲酰 基出2取代基为甲基、乙基、丙基或异丙基，优选甲基；优选所述式(IV)化合物为(310-3叔 丁氧羰基胺基-4-溴-丁酸甲酯。
全文摘要
本发明公开了一种西他列汀中间体、西他列汀或其盐的制备方法，所述方法包括1)将式(II)化合物2，4，5-三氟溴苯制成格式试剂；2)在催化剂作用下，格式试剂与硼酸三酯于有机溶剂中反应，制得式(III)化合物2，4，5-三氟苯硼酸；3)式(IV)化合物(3R)-3-取代胺基-4-溴-丁酸酯与式(III)2，4，5-三氟苯硼酸于溶剂中，在过渡金属催化剂和碱的作用下，制得式(V)化合物(3R)-3-取代胺基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸酯。本发明提高了合成效率、降低了成本。
文档编号C07D487/04GK102093245SQ20091024627
公开日2011年6月15日 申请日期2009年12月14日 优先权日2009年12月14日
发明者张群辉, 潘仙华 申请人:浙江海翔药业股份有限公司