专利名称：一种阿立哌唑中间体的纯化方法
技术领域：
本发明属于药物化学技术领域。本发明提供了一种纯化阿立哌唑中间体的方法。
背景技术：
阿立哌唑(aripiprazole)，化学名为7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]丁氧基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮，结构式如式(VII)所示，
它是属于非典型抗精神病药，用于治疗各种急性和慢性精神分裂症和分裂情感障碍。
文献报道的阿立哌唑的合成方法，主要路线如下所示
上式中X和Y均可选自Cl、Br，Cl、Cl或者Br、Br。
原始化合物专利US5006528提供了一种阿立哌唑的制备方法，其反应路线如下
根据US5006528专利所述的方法，阿立哌唑合成路线包含两个步骤。其中第一个步骤为3，4-二氢-7-羟基-2(1H)-喹啉酮(简称7-HQ)与1，4-二溴丁烷反应得到4-二氢-7-(4-溴丁氧基)-2(1H)-喹啉酮(简称7-BBQ)。反应过程中使用碳酸钾、7-HQ和三倍量的1，4-二溴丁烷在水中回流3小时。反应结束后，用二氯甲烷萃取，硫酸镁干燥，然后蒸馏除去溶剂。蒸馏底物用硅胶柱(流动相二氯甲烷)进行过柱纯化。过柱后除去溶剂，再用乙醇和正己烷溶剂重结晶得到7-BBQ，收率为75.5％。
US20060079689A1指出通过重复US5006528中的7-BBQ的制备方法，发现在过柱前产物中含有下列式(II)所示的杂质(简称BQB)约为10％，不能通过重结晶的方法除去杂质，只有通过过柱的方法。
US20060079689A1提供了一条制备较纯的3，4-二氢-7-(4-氯丁氧基)-2(1H)-喹啉酮(简称7-CBQ)方法。该发明人通过使用3，4-二氢-7-羟基-2(1H)-喹啉酮(简称7-HQ)与1-溴-4-氯丁烷在碱和异丙醇溶液进行反应，反应结束后除去溶剂，再在异丙醇和氢氧化钠的混合溶液中析出7-CBQ，此时收率为91.3％，但纯度在98.5％甚至更低，产物需进一步重结晶。该专利中没有报道重结晶后的收率。
本发明人通过重复US20060079689A1合成路线，制备得到的7-CBQ中，正如US20060079689A1所报道的，仍不可避免地会产生至少1.5％的BQB的杂质，而这个杂质带入到成品中会导致阿立哌唑成品难以做到符合药典的要求。而且这个BQB杂质很难用溶剂进行重结晶除去，多次重结晶产品损失也很大。在原始专利中采用过柱的方法除去杂质BQB，但是过柱需要消耗大量的溶剂，而且过柱很难应用于大规模工业化生产。
WO200814156A1提出使用硅胶在溶剂中进行处理以降低7-BBQ中含有的杂质BQB，但该方法收率仅为49.2％。
发明内容
本发明的目的在于提供一种纯化式(I)所示的7-(4-氯丁氧基)-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮(7-CBQ)的方法，使式(II)所示的杂质BQB的含量能降低到可以接受的范围，并且收率令人满意，又能在工业上大规模地应用。
更具体而言，本发明提供了一种纯化7-CBQ的方法，其中7-CBQ由3，4-二氢-7-羟基-2(1H)-喹啉酮(简称7-HQ)与1-溴-4-氯丁烷反应得到，然后在溶剂中用氧化铝进行处理，得到的产物中含杂质BQB少于0.5％。
上述纯化处理的过程的溶剂可以为下列溶剂中的至少一种芳香烃，如甲苯、二甲苯；氯代烃，如二氯甲烷、三氯甲烷；C1-C4的羧酸酯，如乙酸乙酯；酮，如甲基乙基酮；醚，如乙醚、异丙醚；醇，如甲醇，乙醇，异丙醇。
上述纯化处理的过程的温度可以选自在室温到溶剂的回流温度之间。实验研究表明，温度越低，氧化铝的吸附效果越差，因此杂质BQB的含量相对会偏高；温度越高，氧化铝的吸附效果越好，杂质BQB的含量相对会较低，但是同时也会造成产物7-CBQ的收率也降低。
上述纯化处理的过程使用的溶剂优选为甲苯。
当纯化使用的溶剂为甲苯时，纯化处理过程的温度优选控制在60～70℃。
本发明的纯化过程中，其中相对于3，4-二氢-7-羟基-2(1H)-喹啉酮，氧化铝优选以1∶1-6∶1的重量比使用。
本发明的纯化过程中，其中相对于3，4-二氢-7-羟基-2(1H)-喹啉酮，氧化铝优选以4∶1的重量比使用。
根据本发明提供的纯化方法得到的7-(4-氯丁氧基)-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮，可进一步与如式(VI)所示的1-(2，3-二氯苯基)哌嗪或其盐反应得到阿立哌唑。
本发明提供的使用氧化铝处理7-(4-氯丁氧基)-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮的可以有效地使杂质BQB的含量降低到0.5％以下，在提高收率方面相对于使用硅胶处理的方法取得了意料不到的效果，大大降低了产品的生产成本，而且操作简单，适用于在工业上大规模地应用。
具体实施例方式 实施例1 (A)3，4-二氢-7-(4-氯丁氧基)-2(1H)-喹啉酮的合成 向反应瓶中加入四氢呋喃250ml，3，4-二氢-7-羟基-2(1H)-喹啉酮50g，1-溴-4-氯丁烷105g，碳酸钾85g，室温下搅拌24小时。向反应液中加入500ml的甲苯、500ml的水，搅拌，分层。有机层用500ml的水洗，硫酸镁干燥，过滤，滤液中加入氧化铝200g，加热到60～70℃，搅拌30分钟，过滤，母液蒸干，得到粗品，向其中加入500ml正己烷，搅拌1小时，过滤得到3，4-二氢-7-(4-氯丁氧基)-2(1H)-喹啉酮56.4g，收率为72.5％(HPLC纯度97.84％，其中含杂质BQB为0.11％)。
(B)阿立哌唑的合成 向反应瓶加入步骤(A)得到的3，4-二氢-7-(4-氯丁氧基)-2(1H)-喹啉酮40g，1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐46.4g，碳酸钾24g，乙腈400ml，碘化钠9.6g加热回流，TLC跟踪，反应完全后停止加热，蒸出溶剂。往剩余物中加入400ml水，搅拌1小时后过滤，滤饼用适量水洗涤。滤饼转移到另外一个反应瓶中，加入无水乙醇400ml，活性炭3.2g，加热回流30分钟，趁热过滤，滤液冷却至0～5℃，过滤，再用400ml乙醇加热溶清，冷却至0～5℃，过滤，烘干，得到阿立哌唑，HPLC纯度为99.9％。
实施例2 向反应瓶中加入四氢呋喃250ml，3，4-二氢-7-羟基-2(1H)-喹啉酮50g，1-溴-4-氯丁烷105g，碳酸钾85g，室温下搅拌24小时。向反应液中加入500ml的甲苯、500ml的水，搅拌，分层。有机层用500ml的水洗，硫酸镁干燥，过滤，加入氧化铝50g，加热到60～70℃，搅拌30分钟，过滤，母液蒸干，得到粗品，向其中加入500ml正己烷，搅拌1小时，过滤得到3，4-二氢-7-(4-氯丁氧基)-2(1H)-喹啉酮60.6g，收率77.9％(HPLC纯度为96.35％，其中含杂质BQB为0.24％)。
实施例3 向反应瓶中加入四氢呋喃250ml，3，4-二氢-7-羟基-2(1H)-喹啉酮50g，1-溴-4-氯丁烷105g，碳酸钾85g，室温下搅拌24小时。向反应液中加入500ml乙酸乙酯、500ml的水，搅拌，分层。有机层用500ml的水洗，硫酸镁干燥，过滤，加入氧化铝200g，加热到60～70℃，搅拌30分钟，过滤，母液蒸干，得到粗品，向其中加入500ml正己烷，搅拌1小时，过滤得到3，4-二氢-7-(4-氯丁氧基)-2(1H)-喹啉酮56.6g，收率72.8％(HPLC纯度为96.30％，其中含杂质BQB为0.21％)。
实施例4 向反应瓶中加入四氢呋喃250ml，3，4-二氢-7-羟基-2(1H)-喹啉酮50g，1-溴-4-氯丁烷105g，碳酸钾85g，室温下搅拌24小时。向反应液中加入500ml的甲苯、500ml的水，搅拌，分层。有机层用500ml的水洗，硫酸镁干燥，过滤，加入氧化铝200g，加热到40～50℃，搅拌30分钟，过滤，母液蒸干，得到粗品，向其中加入500ml正己烷，搅拌1小时，过滤得到3，4-二氢-7-(4-氯丁氧基)-2(1H)-喹啉酮71.7g，收率92.95％(HPLC纯度为97.61％，其中含杂质BQB为0.38％)。
对比实施例1 向反应瓶中加入四氢呋喃250ml，3，4-二氢-7-羟基-2(1H)-喹啉酮50g，1-溴-4-氯丁烷105g，碳酸钾85g，室温下搅拌24小时。向反应液中加入500ml的甲苯、500ml的水，搅拌，分层。有机层用500ml的水洗，硫酸镁干燥，过滤，加入硅胶200g，加热到60～70℃，搅拌30分钟，过滤，母液蒸干，得到粗品，向其中加入500ml正己烷，搅拌1小时，过滤得到3，4-二氢-7-(4-氯丁氧基)-2(1H)-喹啉酮31.1g，收率40％(HPLC纯度为97.05％，其中含杂质BQB为0.18％)。
权利要求
1.一种纯化式(I)所示的7-(4-氯丁氧基)-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮的方法，其中式(I)所示的化合物由3，4-二氢-7-羟基-2(1H)-喹啉酮与1-溴-4-氯丁烷反应得到，然后在溶剂中用氧化铝进行处理，得到的产物中含式(II)所示的杂质含量少于0.5％。
2.根据权利要求1的方法，所述溶剂为芳香烃、氯代烃、C1-C4的羧酸酯、酮、醚或醇中的至少一种。
3.根据权利要求2的方法，所述纯化过程的溶剂为甲苯，二甲苯，二氯甲烷，三氯甲烷，乙酸乙酯，丙酮、乙醚、异丙醚，甲醇，乙醇，异丙醇中的至少一种。
4.根据权利要求3方法，所述纯化过程的温度为室温到所述溶剂的回流温度之间。
5.根据权利要求3的方法，所述纯化过程的溶剂为甲苯。
6.根据权利要求5的方法，所述纯化过程的温度为60～70℃。
7.根据权利要求1的方法，其中相对于3，4-二氢-7-羟基-2(1H)-喹啉酮，所述氧化铝以1∶1-6∶1的重量比使用。
8.根据权利要求7的方法，其中相对于3，4-二氢-7-羟基-2(1H)-喹啉酮，所述氧化铝以4∶1的重量比使用。
9.一种制备阿立哌唑的方法，包含权利要求1至8任一项所述的方法。
全文摘要
本发明提供了一种如式(I)所示的阿立哌唑中间体，即7-(4-氯丁氧基)-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮(简称7-CBQ)的纯化方法，纯化后得到的产物中含式(II)所示杂质含量少于0.5％。本发明提供的纯化方法收率高，操作简单，适用于在工业上大规模地应用。
文档编号C07D215/227GK101768113SQ20091024715
公开日2010年7月7日 申请日期2009年11月24日 优先权日2009年11月24日
发明者潘领庆, 蹇锋 申请人:浙江华海药业股份有限公司