取代的四环素化合物的制作方法

专利名称：取代的四环素化合物的制作方法
本申请为分案申请，原申请的申请日为2003年3月18日，申请号为03810965.4(PCT/US03/08324)，发明名称为“取代的四环素化合物”。
相关申请
本申请要求以下专利申请的优先权于2003年1月14日申请的美国临时专利申请顺序号60/440,305，题为“取代的四环素化合物”；于2002年7月12日申请的美国临时专利申请顺序号60/395,468，题为“取代的四环素化合物”；于2002年3月21日申请的美国临时专利申请顺序号60/367,045，题为“7-取代四环素化合物”；于2002年3月21日申请的美国临时专利申请顺序号60/366,915，题为“7，9-取代四环素化合物”；于2002年3月21日申请的美国临时专利申请顺序号60/367,048，题为“9-取代二甲胺四环素化合物”。上述各专利申请的全部内容都通过引用整体结合到本文中。
背景技术：
系统筛选从世界各地收集的土壤样品以寻找微生物能够产生杀菌和/或抑菌组合物的证据，直接导致了四环素类抗生素的发展。这些新化合物中的第1个化合物是1948年的金霉素化合物。两年后出现了土霉素。在1952年对这些化合物化学结构的阐明，证实了它们的相似性并且提供了生产此类化合物的第三种四环素化合物的分析基础。四环素化合物新系列没有早期四环素连接环的甲基，它在1957年制备，1967年开始公开使用；二甲胺四环素在1972年投入使用。
最近，研究工作关注于开发在各种治疗条件和给药途径下有效的新四环素抗生素组合物。还研究了新四环素类似物，证实其效果可能等于或大于最初的四环素化合物。实例包括美国专利号2,980,584、2,990,331、3,062,717、3,165,531、3,454,697、3,557,280、3,674,859、3,957,980、4,018,889、4,024,272和4,126,680。这些专利代表一系列药物活性四环素和四环素类似物组合物。
过去，在其最初开发和采用后不久，发现四环素对立克次氏体、许多革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌、以及性病性淋巴肉芽肿病原体、包涵体结膜炎病原体和鹦鹉热病原体有很好的药理学效应。因此，四环素成为众所周知的“广谱”抗生素。随着后来对其体外抗微生物活性、对实验性感染的疗效及药理学性质的确定，四环素作为一类抗生素被迅速广泛地用于治疗目的。然而，对主要和次要病症及疾病广泛使用四环素则直接导致出现对这些抗生素的耐药性，甚至出现在高度敏感的共生菌及致病菌(例如肺炎球菌和沙门氏菌属)中。四环素耐药性生物的增加导致四环素和四环素类似物组合物作为所选抗生素在使用中全面减少。
发明概述 在一个实施方案中，本发明至少部分涉及式I的取代四环素化合物及其药学上可接受盐、酯、对映体和前体药物
其中 X为CHC(R13Y’Y)、CR6’R6、C＝CR6’R6、S、NR6或O； R2、R2’、R4’和R4”各自独立为氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基、芳基烷基、芳基、杂环基、杂芳基或前体药物部分； R4为NR4’R4”、烷基、烯基、炔基、芳基、羟基、卤素或氢； R2’、R3、R10、R11和R12各自为氢或前体药物部分； R5为羟基、氢、巯基、烷酰基、芳酰基、烷芳酰基、芳基、杂芳基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基、芳基烷基、烷基羰氧基或芳基羰氧基； R6和R6’各自独立为氢、亚甲基、不存在、羟基、卤素、巯基、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基； R7为硼酸(boronic acid)部分、异噁唑基、磺酸杂环基、羰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基烯基、芳基炔基或-(CH2)0-3NR7cC(＝W’)WR7a； R9为氢、硝基、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基烷基、氨基、芳基烯基、芳基炔基、硫代亚硝基(例如-N＝S)或-(CH2)0-3NR9cC(＝Z’)ZR9a； Z为CR9dR9e、S、NR9b或O； Z’为O、S或NR9f； W为CR7dR7e、S、NR7b或O； W’为O、NR7fS； R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R9a、R9b、R9c、R9d和R9e各自独立为氢、酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基、芳基烷基、芳基、杂环基、杂芳基或前体药物部分； R8为氢、羟基、卤素、巯基、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基； R13为氢、羟基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基；且 Y’和Y各自独立为氢、卤素、羟基、氰基、巯基、氨基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基。
在一个实施方案中，本发明涉及式II的7，9-取代四环素化合物及其药学上可接受盐、对映体、前体药物和酰胺
其中 X为CHC(R13Y’Y)、CR6’R6、S、NR6或O； R2、R2’、R4’和R4”各自独立为氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基、芳基烷基、芳基、杂环基、杂芳基或前体药物部分； R4为NR4’R4”、烷基、烯基、炔基、羟基、卤素或氢； R2’、R3、R10、R11和R12各自为氢或前体药物部分； R5为羟基、氢、巯基、烷酰基、芳酰基、烷芳酰基、芳基、杂芳基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基、芳基烷基、烷基羰氧基或芳基羰氧基； R6和R6’各自独立为氢、亚甲基、不存在、羟基、卤素、巯基、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基； R7为-CH2NR7aR7b、卤素、-CH2OR7a、取代的烯基呋喃基、吡嗪基、吡啶基、烷基、酰基、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基烷基、氨基、芳基烯基、芳基炔基或-(CH2)0-3NR7cC(＝W’)WR7a； R8为氢、羟基、卤素、巯基、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基； R9为-CH2SR9a、-CH2S(＝O)R9a、-CH2S(＝O)2R9a、-CH2NR9aR9b、SO3H、氨基烷基、呋喃基、取代烷基、-(CH2)0-3(NR9c)0-1C(＝Z’)(Z)0-1R9a、硝基、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基烷基、氨基、芳基烯基、芳基炔基、硫代亚硝基或-(CH2)0-3(NR9c)0-1C(＝Z’)(Z)0-1R9a； Z为CR9dR9e、S、NR9b或O； Z’为O、S或NR9f； W为CR7dR7e、S、NR7b或O； W’为O、NR7fS； R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R9a、R9b、R9c、R9d和R9e各自独立为氢、酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基、芳基烷基、芳基、杂环基、杂芳基或前体药物部分； R13为氢、羟基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基；且 Y’和Y各自独立为氢、卤素、羟基、氰基、巯基、氨基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基；条件是R7和R9不同时为未取代的苯基。
本发明至少部分涉及式III的二甲胺四环素化合物及其药学上可接受盐、酰胺、对映体、酯和前体药物
其中 X为CHC(R13Y’Y)、CR6’R6、S、NR6或O； R2、R4’、R4”、R7’和R7”各自为氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基、芳基烷基、芳基、杂环基、杂芳基或前体药物部分； R4为NR4’R4”、烷基、烯基、炔基、芳基、羟基、卤素或氢； R2’、R3、R10、R11和R12各自为氢或前体药物部分； R5为羟基、氢、巯基、烷酰基、芳酰基、烷芳酰基、芳基、杂芳基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基、芳基烷基、烷基羰氧基或芳基羰氧基； R6和R6’独立为氢、亚甲基、不存在、羟基、卤素、巯基、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基； R7为NR7’R7”、烷基、烯基、炔基、芳基、羟基、卤素或氢； R8为氢、羟基、卤素、巯基、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基； R9为-C(＝Z’)R9a、-CH2S(＝O)R9a、-CH2OR9a、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基烷基、杂环基、芳基烯基、芳基炔基、硫代亚硝基、取代烷基或-(CH2)0-3(NR9c)0-1C(＝Z’)(Z)0-1R9a； Z为CR9dR9e、S、NR9b或O； Z’为NR9f、O或S； R9a、R9b、R9c、R9d、R9e和R9f各自独立为氢、酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基、芳基烷基、芳基、杂环基、杂芳基或前体药物部分； R8为氢、羟基、卤素、巯基、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基； R13为氢、羟基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基；且 Y’和Y各自独立为氢、卤素、羟基、氰基、巯基、氨基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基。
本发明还涉及式IV的8-取代四环素化合物及其药学上可接受盐、酯和前体药物
其中 X为CHC(R13Y’Y)、CR6’R6、S、NR6或O； R2、R4’、R4”、R7’和R7”各自为氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基、芳基烷基、芳基、杂环基、杂芳基或前体药物部分； R4为NR4’R4”、烷基、烯基、炔基、芳基、羟基、卤素或氢； R2’、R3、R10、R11和R12各自为氢或前体药物部分； R5为羟基、氢、巯基、烷酰基、芳酰基、烷芳酰基、芳基、杂芳基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基、芳基烷基、烷基羰氧基或芳基羰氧基； R6和R6’独立为氢、亚甲基、不存在、羟基、卤素、巯基、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基； R7为氢、羟基、卤素、巯基、硝基、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基烷基、氨基、芳基烯基、芳基炔基、酰基、氨基烷基、杂环基、硫代亚硝基或-(CH2)0-3(NR7c)0-1C(＝W’)WR7a； R8为羟基、卤素、巯基、硝基、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基、氨基、芳基烯基、芳基炔基、酰基、氨基烷基、杂环基、硫代亚硝基或-(CH2)0-3(NR8c)0-1C(＝E’)ER8a； R9为氢、羟基、卤素、巯基、硝基、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基烷基、氨基、芳基烯基、芳基炔基、酰基、氨基烷基、杂环基、硫代亚硝基或-(CH2)0-3NR9cC(＝Z’)ZR9a； R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R7f、R8a、R8b、R8c、R8d、R8e、R8f、R9a、R9b、R9c、R9d、R9e和R8f各自独立为不存在、氢、酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基、芳基烷基、芳基、杂环基、杂芳基或前体药物部分； E为CR8dR8e、S、NR8b或O； E’为O、NR8f或S； W为CR7dR7e、S、O或NR7b； W’为O、NR7f或S； R13为氢、羟基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基；且 Y’和Y各自独立为氢、卤素、羟基、氰基、巯基、氨基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基。
在另一个进一步的实施方案中，本发明至少部分涉及治疗四环素敏感性疾病患者的方法，所述方法给予所述患者有效量的本发明四环素化合物例如式I化合物、式II化合物、式III化合物、式IV化合物或本文其它部分描述的四环素化合物。
发明详述 本发明至少部分涉及新的取代四环素化合物。这些四环素化合物既可用于治疗许多四环素敏感性疾病，例如细菌感染和肿瘤，又可用于治疗其它已知通常应用二甲胺四环素和四环素化合物的疾病，例如阻断四环素流出和调节基因表达。
术语“四环素化合物”包括许多具有类似四环素环结构的化合物。四环素化合物的实例包括金霉素、土霉素、脱甲金霉素、甲烯土霉素、山环素、螯霉素、吡甲四环素、赖甲四环素、羟哌酸四环素、羟甲金霉素、胍哌四环素、甲葡四环素、mepylcycline、青哌四环素、羟哌四环素、乙胺双四环素、苄青四环素等。其它包含类似四环结构的衍生物和类似物也包括在内(参见Rogalski，″ChemicalModifications of Tetracyclines，″该文献的全部内容通过引用结合到本文中)。表1中图示了四环素和几种已知的其它四环素衍生物。
表1
可以用本发明方法修饰的其它四环素化合物包括但不限于6-去甲基-6-脱氧-4-去二甲氨基四环素、四环基-吡唑、7-氯-4-去二甲氨基四环素、4-羟基-4-去二甲氨基四环素、12α-脱氧-4-去二甲氨基四环素、5-羟基-6α-脱氧-4-去二甲氨基四环素、4-去二甲氨基-12α-脱氧脱水四环素、7-二甲氨基-6-去甲基-6-脱氧-4-去二甲氨基四环素、四环素腈、4-氧代-4-去二甲氨基四环素4，6-半缩酮、4-氧代-11a C1-4-去二甲氨基四环素-4，6-半缩酮、5a，6-脱水-4-亚肼基-4-去二甲氨基四环素、4-羟基亚氨基-4-去二甲氨基四环素、4-羟基亚氨基-4-去二甲氨基5a，6-脱水四环素、4-氨基-4-去二甲氨基-5a，6脱水四环素、4-甲氨基-4-去二甲氨基四环素、4-亚肼基-11a-氯-6-脱氧-6-去甲基-6-亚甲基-4-去二甲氨基四环素、四环素季铵化合物、脱水四环素甜菜碱、4-羟基-6-甲基pretetramides、4-酮基四环素、5-酮基四环素、5a，11a-脱氢四环素、11a C1-6，12半缩酮四环素、11a C1-6-亚甲基四环素、6，13二酚四环素、6-苄基硫代亚甲基四环素、7，11a-二氯-6-氟-甲基-6-脱氧四环素、6-氟(α)-6-去甲基-6-脱氧四环素、6-氟(β)-6-去甲基-6-脱氧四环素、6-α乙酰氧基-6-去甲基四环素、6-β乙酰氧基-6-去甲基四环素、7，13-环硫四环素、氧四环素、吡唑并四环素、11a卤素的四环素、12a甲酰基的四环素及四环素的其它酯、四环素的12a酯、四环素的10，12a-二酯、异四环素、1-a-脱氧脱水四环素、6-去甲基-12a-脱氧-7-氯脱水四环素、B-降四环素、7-甲氧基-6-去甲基-6-脱氧四环素、6-去甲基-6-脱氧-5a-表四环素、8-羟基-6-去甲基-6-脱氧四环素、monardene、chromocycline、5a甲基-6-去甲基-6-脱氧四环素、6-氧杂四环素和6硫杂四环素。
1.7-取代四环素化合物 在一个实施方案中，本发明涉及新的7-取代四环素化合物。
术语“7-取代四环素化合物”包括在7位被取代的四环素化合物。在一个实施方案中，在7位的取代增强四环素化合物发挥其预定作用的能力，例如治疗四环素敏感性疾病。在一个实施方案中，7-取代四环素化合物是7-取代四环素(例如其中R4为NR4’R4”，R4’和R4”为甲基，R5为氢，X为CR6R6’，其中R6为甲基，而R6’为羟基)；7-取代多西环素(例如其中R4为NR4’R4”，R4’和R4”为甲基，R5为羟基，X为CR6R6’，其中R6为甲基，而R6’为氢)；7-取代四环素化合物，其中X为CR6R6’、R4、R5、R6’和R6为氢；或者7-取代山环素(其中R4为NR4’R4”，R4’和R4”为甲基；R5为氢，X为CR6R6’，其中R6和R6’为氢原子)。
本发明至少部分涉及下式I的7-取代四环素化合物及其药学上可接受盐
其中 X为CHC(R13Y’Y)、CR6’R6、C＝CR6’R6、S、NR6或O； R2、R2’、R4’和R4”各自独立为氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基、芳基烷基、芳基、杂环基、杂芳基或前体药物部分； R4为NR4’R4”、烷基、烯基、炔基、芳基、羟基、卤素或氢； R2’、R3、R10、R11和R12各自为氢或前体药物部分； R5为羟基、氢、巯基、烷酰基、芳酰基、烷芳酰基、芳基、杂芳基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基、芳基烷基、烷基羰氧基或芳基羰氧基； R6和R6’各自独立为氢、亚甲基、不存在、羟基、卤素、巯基、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基； R7为硼酸部分、异噁唑基、磺酸杂环基、羰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基烯基、芳基炔基或-(CH2)0-3NR7cC(＝W’)WR7a； R8为氢、羟基、卤素、巯基、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基； R9为氢、硝基、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基烷基、氨基、芳基烯基、芳基炔基、硫代亚硝基(例如-N＝S)或-(CH2)0-3NR9cC(＝Z’)ZR9a； Z为CR9dR9e、S、NR9b或O； Z’为O、S或NR9f； W为CR7dR7e、S、NR7b或O； W’为O、NR7fS； R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R9a、R9b、R9c、R9d和R9e各自独立为氢、酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基、芳基烷基、芳基、杂环基、杂芳基或前体药物部分； R13为氢、羟基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基；且 Y’和Y各自独立为氢、卤素、羟基、氰基、巯基、氨基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基。
在某一实施方案中，R7不为硝基或氨基。
在一个实施方案中，X为CR6R6’；R2、R2’、R6、R6’、R8、R9、R10、R11和R12各自为氢；R4为NR4’R4”；R4’和R4”为低级烷基(例如甲基)；R5为羟基或氢。
在一个进一步的实施方案中，R7f为氢或烷基。在另一个实施方案中，R7g为烷基、杂环基或芳烷基，例如苄基。
在某些实施方案中，R7g和R7f连接在一起形成一个环。R7g和R7f可以与一条链连接在一起形成含有3-8个原子(例如碳原子(例如形成哌啶环)、氧原子(例如形成吗啉环)、氮原子(例如形成吡嗪环、哌嗪环等))的环。
在另一个实施方案中，R7为呋喃基。在一个进一步的实施方案中，所述呋喃被取代或未取代的烷基取代，所述烷基本身还可以被一个或多个杂环基取代。
在另一个进一步的实施方案中，R7为非芳族杂环。在一个进一步的实施方案中，杂环基R7基团不含任何双键，例如杂环基R7基团是饱和的。饱和杂环基R7基团的实例包括但不限于吗啉、哌嗪、哌啶等。
在另一个进一步的实施方案中，R7包含羰基。例如，在一个进一步的实施方案中，R7为式-(C＝O)-R7j，其中R7j为烷羰基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基或芳烷基。在一个进一步的实施方案中，R7j为取代或未取代的烷基。在另一个实施方案中，烷基R7j基团被例如但不限于吗啉、哌啶或哌嗪等杂环取代。
在一个实施方案中，R7为芳基。芳基R7基团的实例包括取代或未取代的苯基。苯基R7基团可以被任何允许所述四环素化合物发挥其预定作用的取代基取代。取代基的实例包括但不限于烷基、烯基、卤素、羟基、烷氧基、烷基羰氧基、烷氧基羰基、芳基羰氧基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳基烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、氨基烷基、芳基烷基羰基、烯基羰基、烷氧基羰基、甲硅烷基、氨基羰基、烷硫基羰基、磷酸酯基、芳烷基、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、氨基、酰氨基、酰胺基、亚氨基、巯基、烷硫基、硫酸酯基、芳硫基、硫代羧酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、亚磺酰氨基、硝基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、芳基和杂芳基。在某些实施方案中，R7为被磺酰基氨基或烷基羰基氨基取代的苯基。
在一个进一步的实施方案中，苯基R7基团被取代或未取代的烷基取代。烷基的取代基的实例包括杂环，例如吗啉、哌啶和吡咯烷。在另一个进一步的实施方案中，苯基R7基团被氨基取代。氨基还可被进一步取代，例如被烷基、烯基、炔基、羰基、烷氧基或芳基(例如取代或未取代的杂芳基、苯基等)基团取代。苯基氨基取代基可以被任何允许所述化合物发挥其预定作用的取代基或取代基组合取代。这样的取代基实例包括卤素(例如氟、氯、溴、碘等)、氨基(例如它可再被烷基、羰基、烯基、炔基或芳基部分取代)和芳基氨基(例如苯基氨基)。
R7苯基还可以被烷氧基取代。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、全氟甲氧基、全氯甲氧基、亚甲二氧基等。苯基还可以被酰胺基团例如氨基甲酸酯部分(例如烷氧基羰基氨基)取代。
芳基R7基团还可以为取代或未取代的二芳基，例如萘基、芴基等。二芳基R7基团可以被任何允许所述化合物发挥其预定作用的取代基取代。取代基的实例包括但不限于烷基、烯基、卤素、羟基、烷氧基、烷基羰氧基、烷氧基羰基、羧基、芳基羰氧基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳基烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、氨基烷基、芳基烷基羰基、烯基羰基、烷氧基羰基、甲硅烷基、氨基羰基、烷硫基羰基、磷酸酯基、芳烷基、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、氨基、酰氨基、酰胺基、亚氨基、巯基、烷硫基、硫酸酯基、芳硫基、硫代羧酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、亚磺酰氨基、硝基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、芳基和杂芳基。
在一个实施方案中，所述取代基为氨基或甲酰基。
芳基R7基团还可以为杂芳基。杂芳基R7部分的实例包括但不限于呋喃基、咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、吡啶基、吡唑基、苯并二噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、亚甲二氧基苯基、吲哚基、噻吩基、嘧啶基、吡嗪基、嘌呤基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、1，5-二氮杂萘基(naphthridinyl)、噻唑基、异噻唑基和脱氮嘌呤基。在某些实施方案中，杂芳基R7基团为噻唑基、噻吩基或呋喃基。
R7还可以为取代或未取代的烷基。所述烷基可以为直链或支链，例如甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。所述烷基还可以包含环，例如环烷基(例如环戊基、环己基、环丙基或环丁基)。烷基R7基团可以被任何允许所述化合物发挥其预定作用的取代基或取代基组合取代。取代基的实例包括但不限于烯基、卤素、羟基、烷氧基、烷基羰氧基、烷氧基羰基、羧基、芳基羰氧基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳基烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、氨基烷基、芳基烷基羰基、烯基羰基、烷氧基羰基、甲硅烷基、氨基羰基、烷硫基羰基、磷酸酯基、芳烷基、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、氨基、酰氨基、酰胺基、亚氨基、巯基、烷硫基、硫酸酯基、芳硫基、硫代羧酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、亚磺酰氨基、硝基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、芳基和杂芳基。
在某些实施方案中，所述烷基被氨基、羟基、羧基、羰基(例如取代羰基，例如吗啉基羰基)、杂环基或芳基取代。杂环基的实例包括例如呋喃基、咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、苯并二噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、亚甲二氧基苯基、吲哚基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、吡嗪基、嘌呤基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、1，5-二氮杂萘基、噻唑基、异噻唑基和脱氮嘌呤基。在一个进一步的实施方案中，所述芳基为吡啶基。
在一个进一步的实施方案中，芳烷基R7基团包含取代或未取代的苯基。该苯基还可以被任何允许所述化合物发挥其预定作用的取代基取代。取代基的实例包括但不限于亚磺酰氨基、烷基以及上文对烷基R7基团所列出的其它取代基。
R7还可以为取代或未取代的烯基。取代基的实例包括允许所述化合物发挥其预定作用的基团。取代基的实例包括但不限于烷基、卤素、羟基、烷氧基、烷基羰氧基、烷氧基羰基、羧基、芳基羰氧基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳基烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、氨基烷基、芳基烷基羰基、烯基羰基、烷氧基羰基、甲硅烷基、氨基羰基、烷硫基羰基、磷酸酯基、芳烷基、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、氨基、酰氨基、酰胺基、亚氨基、巯基、烷硫基、硫酸酯基、芳硫基、硫代羧酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、亚磺酰氨基、硝基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、芳基和杂芳基部分。
在一个进一步的实施方案中，烯基R7基团被氨基羰基(例如烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、二甲基氨基羰基)或烷氧基羰基取代。烯基R7基团还可以被一个或多个以下基团取代卤素(例如氟、氯、溴、碘等)、羟基、杂芳基(例如呋喃基、咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、苯并二噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、亚甲二氧基苯基、吲哚基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、吡嗪基、嘌呤基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、1，5-二氮杂萘基、噻唑基、异噻唑基、脱氮嘌呤基等)。在一个实施方案中，所述杂芳基取代基为噻唑基。
在一个进一步的实施方案中，烯基R7基团被取代或未取代的苯基取代。所述苯基可以被任何允许所述化合物发挥其预定作用的取代基取代。取代基的实例包括上文对其它苯基部分所列出的基团。取代基的其它实例包括但不限于卤素(例如氟、氯、溴、碘等)、烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、全氟甲基、全氯甲基等)、羟基或烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基等)。
R7的另一个实例包括取代和未取代的炔基。所述炔基部分可以被任何允许本发明四环素化合物发挥其预定作用的取代基或取代基组合取代。取代基的实例包括但不限于烷基、卤素、羟基、烷氧基、烷基羰氧基、烷氧基羰基、羧基、芳基羰氧基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳基烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、氨基烷基、芳基烷基羰基、烯基羰基、烷氧基羰基、甲硅烷基、氨基羰基、烷硫基羰基、磷酸酯基、芳烷基、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、氨基、酰氨基、酰胺基、亚氨基、巯基、烷硫基、硫酸酯基、芳硫基、硫代羧酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、亚磺酰氨基、硝基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、芳基和杂芳基部分。
在一个实施方案中，炔基R7部分被芳基例如取代或未取代的杂芳基、苯基等取代。该芳基部分可以被任何上文对炔基R7部分所列出的取代基或取代基组合取代。有利的取代基实例包括但不限于羰基氨基(例如烷基羰基氨基、二烷基羰基氨基、芳基羰基氨基等)和亚磺酰氨基。
在另一个实施方案中，炔基R7基团被四环素部分取代。术语“四环素部分”包括上述四个环的四环素环系。该环系可以通过1-20原子的连接基团与炔基R7基团连接。所述连接基团可以连接于有利于或允许所述化合物发挥其预定作用的四环素部分环系的任何位置。在某一实施方案中，四环素部分的7位连接所述连接基团。
R7部分的其它实例包括取代和未取代的烷基羰基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基和羰基部分。羰基部分可以被取代或未取代的烷基取代。烷基的可能取代基的实例包括但不限于芳基部分，例如苯基和杂芳基(例如吡啶基等)。亚氨基的取代基的实例包括但不限于羟基和烷氧基。
在另一个实施方案中，R7为NR7c(C＝W’)WR7a。本发明四环素化合物的实例包括其中R7c为氢、W’为氧且W为氧的化合物。在某些实施方案中，R7a为取代或未取代的苯基。取代基的实例包括但不限于烷基、卤素、羟基、烷氧基、烷基羰氧基、烷氧基羰基、羧基、烷基羰基氨基、芳基羰氧基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳基烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、氨基烷基、芳基烷基羰基、烯基羰基、烷氧基羰基、甲硅烷基、氨基羰基、烷硫基羰基、磷酸酯基、芳烷基、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、氨基、酰氨基、酰胺基、亚氨基、巯基、烷硫基、硫酸酯基、芳硫基、硫代羧酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、亚磺酰氨基、硝基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、芳基和杂芳基。在一个进一步的实施方案中，R7a为取代或未取代的烷基。
在一个进一步的实施方案中，R4为NR4’R4”；X为CR6R6’；R2、R2’、R6、R6’、R8、R9、R10、R11和R12各自为氢；R4’和R4”为低级烷基；R5为羟基或氢。R4’和R4”可以例如为甲基，而R5可以为氢。
在一个进一步的实施方案中，R7为取代吡咯(pyrolle)。所述吡咯可以被羰基部分例如取代或未取代的烷氧基羰基取代。
在另一个实施方案中，R7为取代吡嗪。取代基的实例包括取代或未取代的烷氧基羰基氨基、烷氨基羰基氨基和烷基氨基羰基。
在另一个实施方案中，R7为取代吡啶。取代基的实例包括卤素。在另一个实施方案中，R7为烯基并且被卤素(例如氟)或羰基取代。在另一个实施方案中，R7为吡唑基。
在另一个实施方案中，R7为-C(＝W’)WR7a，W’为NR7f，W为CR7dR7e，R7a为氢。在一个进一步的实施方案中，R7f为烷氧基。
在又一个实施方案中，R7为-NR7c(C＝W’)WR7a，R7c为氢，W’为NH，W为NR7b，并且R7a和R7b结合在一起为杂环基，例如吡咯烷。
在另一个实施方案中，R7为硼酸。硼酸的实例包括其中R7为-B(ORb1)(ORb2)且Rb1和Rb2各自为氢或烷基以及可任选地连接在一起形成环的化合物。
在另一个实施方案中，R7为磺酸或其酯或前体药物。磺酸的实例包括-SO3H。
在又一个实施方案中，R7为异噁唑基。R7可以被取代或者是未取代的。在一个实施方案中，所述异噁唑被例如烷基取代。
四环素化合物的其它实例包括下列化合物











以及它们的药学上可接受的对映体、酰胺、盐、前体药物和酯。
2.7，9-取代四环素化合物 本发明还至少部分涉及7，9-取代四环素化合物。
术语“7，9-取代四环素化合物”包括在7位和9位被取代的四环素化合物。在一个实施方案中，在7位和9位的取代增强四环素化合物发挥其预定作用的能力，例如治疗四环素敏感性疾病。在一个实施方案中，所述7，9-取代四环素化合物是7，9-取代四环素(例如其中R4为NR4’R4”，R4’和R4”为甲基，R5为氢，X为CR6R6’，其中R6为甲基，而R6’为羟基)；7，9-取代多西环素(例如其中R4为NR4’R4”，R4’和R4”为甲基，R5为羟基，X为CR6R6’，其中R6为甲基，而R6’为氢)；或者7，9-取代山环素(其中R4为NR4’R4”，R4’和R4”为甲基；R5为氢，X为CR6R6’，其中R6和R6’为氢原子)。在一个实施方案中，所述7，9-取代四环素化合物的7位取代基不是氯或三甲基氨基。在一个实施方案中，R4为氢。
本发明的7，9-取代四环素化合物包括式II化合物及其药学上可接受盐
其中 X为CHC(R13Y’Y)、CR6’R6、S、NR6或O； R2、R2’、R4’和R4”各自独立为氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基、芳基烷基、芳基、杂环基、杂芳基或前体药物部分； R4为NR4’R4”、烷基、烯基、炔基、羟基、卤素或氢； R2’、R3、R10、R11和R12各自为氢或前体药物部分； R5为羟基、氢、巯基、烷酰基、芳酰基、烷芳酰基、芳基、杂芳基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基、芳基烷基、烷基羰氧基或芳基羰氧基； R6和R6’各自独立为氢、亚甲基、不存在、羟基、卤素、巯基、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基； R7为-CH2NR7aR7b、卤素、-CH2OR7a、取代烯基呋喃基、吡嗪基、吡啶基、烷基、酰基、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基烷基、氨基、芳基烯基、芳基炔基或-(CH2)0-3NR7cC(＝W’)WR7a； R8为氢、羟基、卤素、巯基、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基； R9为-CH2SR9a、-CH2S(＝O)R9a、-CH2S(＝O)2R9a、-CH2NR9aR9b、SO3H、氨基烷基、呋喃基、取代烷基、-(CH2)0-3(NR9c)0-1C(＝Z’)(Z)0-1R9a、硝基、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基烷基、氨基、芳基烯基、芳基炔基、硫代亚硝基或-(CH2)0-3(NR9c)0-1C(＝Z’)(Z)0-1R9a； Z为CR9dR9e、S、NR9b或O； Z’为O、S或NR9f； W为CR7dR7e、S、NR7b或O； W’为O、NR7fS； R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R9a、R9b、R9c、R9d和R9e各自独立为氢、酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基、芳基烷基、芳基、杂环基、杂芳基或前体药物部分； R13为氢、羟基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基；且 Y’和Y各自独立为氢、卤素、羟基、氰基、巯基、氨基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基；条件是R7和R9不同时为未取代的苯基。
本发明的四环素化合物包括例如这样的化合物其中X为CR6R6’；R4为NR4’R4”；R2、R2’、R6、R6’、R8、R10、R11和R12各自为氢；R4’和R4”为低级烷基；R5为羟基或氢。在一个实施方案中，R4’和R4”各自为甲基，R5为氢。本发明的四环素化合物包括下面讨论的R7和R9取代基的每种可能的组合。
在一个实施方案中，R7为烷基氨基，例如CH2-NR7gR7f。在一个进一步的实施方案中，R7f为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基或芳烷基。R7f可以被任何允许所述四环素化合物发挥其预定作用的取代基取代。在一个进一步的实施方案中，R7g为烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基或氢。
在另一个实施方案中，R7可以为取代或未取代的芳基，例如杂芳基，例如呋喃基。在另一个实施方案中，R7可以为烷基，例如甲基、乙基、丙基等。
在一个实施方案中，R7为芳基(例如杂芳基或取代或未取代的苯基)。苯基R7基团可以被一个或多个取代基取代。苯基R7基团的取代基的实例包括烷基、烯基、卤素、羟基、烷氧基、烷基羰氧基、烷氧基羰基、芳基羰氧基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳基烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、氨基烷基、芳基烷基羰基、烯基羰基、烷氧基羰基、甲硅烷基、氨基羰基、烷硫基羰基、磷酸酯基、芳烷基、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、氨基、酰氨基、酰胺基、亚氨基、巯基、烷硫基、硫酸酯基、芳硫基、硫代羧酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、亚磺酰氨基、硝基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、芳基和杂芳基。在某些实施方案中，所述取代基为取代或未取代的烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基等)、硝基、卤素(例如氟、溴、氯、碘等)、氨基(例如未取代的氨基、烷基氨基、二烷基氨基(例如二甲基氨基)或烷氧基(例如亚甲二氧基或甲氧基)。
R7还可以为取代或未取代的烷基(例如甲基、乙基、异丙基、正丙基、叔丁基、异丁基、正丁基、戊基、正戊基、正己基或己基等)。所述烷基可以是支链或直链，还可以包含环，例如环烷基环，例如环己环。
烷基R7基团可以被任何允许所述四环素化合物发挥其预定作用的取代基取代。取代基的实例包括但不限于烯基、卤素(例如氟、氯、溴、碘等)、羟基、烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、全氯甲氧基、全氟甲氧基等)、烷基羰氧基、烷氧基羰基、芳基羰氧基、芳基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳基烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、氨基烷基、芳基烷基羰基、烯基羰基、烷氧基羰基、甲硅烷基、氨基羰基、烷硫基羰基、磷酸酯基、芳烷基、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、氨基、酰氨基、酰胺基、亚氨基、巯基、烷硫基、硫酸酯基、芳硫基、硫代羧酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、亚磺酰氨基、硝基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、芳基和杂芳基。
杂环 取代基的实例包括N-异吲哚-[1，3]-二酮(例如邻苯二甲酰亚胺)。在一个实施方案中，所述取代基为芳基碳基氨基，例如，杂芳基羰基氨基。所述杂芳基可以是例如吡啶基。取代基的其它实例包括氨基或羧酸酯基。
在另一个实施方案中，R7为酰基，例如乙酰基。
在又一个实施方案中，R7为取代或未取代的炔基。取代基的实例包括那些允许所述四环素化合物发挥其预定作用的取代基。取代基的实例包括但不限于烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基等)、烯基、卤素、羟基、烷氧基、烷基羰氧基、烷氧基羰基、芳基羰氧基、芳基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳基烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、氨基烷基、芳基烷基羰基、烯基羰基、烷氧基羰基、甲硅烷基、氨基羰基、烷硫基羰基、磷酸酯基、芳烷基、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、氨基、酰氨基、酰胺基、亚氨基、巯基、烷硫基、硫酸酯基、芳硫基、硫代羧酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、亚磺酰氨基、硝基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、芳基和杂芳基。
在一个进一步的实施方案中，所述芳基取代基为取代或未取代的苯基。所述苯基还可以被一个或多个允许所述化合物发挥其预定作用的取代基进一步取代。苯基取代基的实例包括但不限于烷氧基(例如甲氧基)。
任一上述R7基团可以与任一下述基团如R9基团进行组合。在一个实施方案中，本发明涉及其中R9为氨基烷基的四环素化合物。氨基烷基R9基团的实例包括下式的基团-CH2-NR9gR9f。R9f基团的实例包括取代或未取代的烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基、芳烷基和氢。在一个进一步的实施方案中，R9f可以被任何允许所述四环素化合物发挥其预定作用(例如治疗四环素相关疾病)的取代基进一步取代。R9g基团的实例包括取代或未取代的烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基、芳烷基和氢。在一个进一步的实施方案中，R9g可以被任何允许所述四环素化合物发挥其预定作用(例如治疗四环素相关疾病)的取代基进一步取代。
在一个进一步的实施方案中，R9为烷硫基，例如-CH2-S-R9h。在一个进一步的实施方案中，R9h为氢、烷基、烯基、炔基、杂环基或芳烷基。在一个实施方案中，R9h为烷基。
本发明的四环素化合物包括其中R9为取代或未取代的芳基(例如碳环基或杂芳基)的化合物。在一个实施方案中，R9为取代或未取代的苯基。所述取代苯基可以被任何允许所述化合物发挥其预定作用的取代基或取代基组合取代。取代基的实例包括但不限于烷基、烯基、卤素、羟基、烷氧基、烷基羰氧基、烷氧基羰基、芳基羰氧基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳基烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、氨基烷基、芳基烷基羰基、烯基羰基、烷氧基羰基、甲硅烷基、氨基羰基、烷硫基羰基、磷酸酯基、芳烷基、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、氨基、酰氨基、酰胺基、亚氨基、巯基、烷硫基、硫酸酯基、芳硫基、硫代羧酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、亚磺酰氨基、硝基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、芳基和杂芳基。
在一个进一步的实施方案中，苯基R9取代基为取代或未取代的烷基、硝基、卤素、氨基或烷氧基(例如亚甲二氧基)。
本发明也包括其中R9为取代或未取代的烷基(例如甲基、乙基、异丙基、正丙基、异丁基、叔丁基、正丁基、戊基、己基等)的化合物。所述烷基可以被任何允许所述化合物发挥其预定作用的取代基取代。取代基的实例包括但不限于烯基、卤素、羟基、烷氧基、烷基羰氧基、烷氧基羰基、芳基羰氧基、芳基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、烷基羰基氨基、羧酸酯基、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳基烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、氨基烷基、芳基烷基羰基、烯基羰基、烷氧基羰基、甲硅烷基、氨基羰基、烷硫基羰基、磷酸酯基、芳烷基、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、氨基、酰氨基、酰胺基、亚氨基、巯基、烷硫基、硫酸酯基、芳硫基、硫代羧酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、亚磺酰氨基、硝基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、芳基和杂芳基。
在一个实施方案中，其中所述取代基是未取代的氨基。在一个进一步的实施方案中，R9基团是氨基甲基。在另一个实施方案中，烷基R9基团被芳基羰基氨基(例如杂芳基羰基氨基，例如吡啶基羰基氨基)或烷基羰基氨基取代。
在另一个进一步的实施方案中，R9烷基被杂环取代基例如异吲哚-[1，3]-二酮(例如邻苯二甲酰亚胺)取代。
在一个实施方案中，R7为酰基，例如乙酰基。
在又一个实施方案中，R9为取代或未取代的炔基。炔基R9基团可以被任何允许本发明四环素化合物发挥其预定作用的取代基取代。取代基的实例包括但不限于烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基等)、烯基、卤素、羟基、烷氧基、烷基羰氧基、烷氧基羰基、芳基羰氧基、芳基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳基烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、氨基烷基、芳基烷基羰基、烯基羰基、烷氧基羰基、甲硅烷基、氨基羰基、烷硫基羰基、磷酸酯基、芳烷基、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、氨基、酰氨基、酰胺基、亚氨基、巯基、烷硫基、硫酸酯基、芳硫基、硫代羧酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、亚磺酰氨基、硝基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、芳基和杂芳基。
在一个进一步的实施方案中，芳基取代的炔基R9部分是例如取代或未取代的苯基。所述苯基可以被例如烷氧基(例如甲氧基)取代。烯基取代基的实例包括环烯，例如环己烯。
在一个实施方案中，当R7为未取代的苯基时，R9不为未取代的苯基。
在一个实施方案中，R7为吡啶基，R9为被哌啶或烷基氨基取代的烷基。在一个进一步的实施方案中，R9为-CH2-S(＝O)2-烷基、-SO3H、碘、NO2-CH2S-烷基、-CH2-S(＝O)-烷基、氨基、硝基或-CH2O-烷基。
在另一个实施方案中，R7为呋喃基，R9为取代或未取代的氨基烷基，或者为被取代或未取代的吗啉或哌啶取代的烷基。
在又一个实施方案中，R7为-C(＝W’)WR7a，其中W’为NR7f，W为CR7dR7e，R7a为氢，R9为氨基烷基。R7f的实例包括烷氧基，R9的实例包括烷基氨基烷基。这些取代基中的每个都可以被进一步取代。
在另一个实施方案中，R7为碘或氯。在一个进一步的实施方案中，R9为。
在另一个实施方案中，R7为-CH2O-烷基，R9为烷基。
本发明7，9-取代四环素化合物的实例包括下列化合物

以及它们的药学上可接受的盐、酯、对映体、前体药物和酰胺。
3.9-取代四环素化合物 在另一个实施方案中，本发明涉及9-取代四环素化合物。
术语“9-取代四环素化合物”包括在9位被取代的四环素化合物。在一个实施方案中，在9位的取代增强四环素化合物发挥其预定作用的能力，例如治疗四环素敏感性疾病。在一个实施方案中，9-取代四环素化合物是9-取代四环素(例如其中R4为NR4’R4”，R4’和R4”为甲基，R5为氢，X为CR6R6’，其中R6为甲基，R6’为羟基，而R7为氢)；9-取代多西环素(例如其中R4为NR4’R4”，R4’和R4”为甲基，R5为羟基，X为CR6R6’，其中R6为甲基，R6’为氢，而R7为氢)；9-取代二甲胺四环素(其中R4为NR4’R4”，R4’和R4”为甲基；R5为氢，X为CR6R6’，其中R6和R6’为氢原子，R7为二甲基氨基)；9-取代4-去二甲基氨基四环素化合物，其中X为CR6R6’，R4、R5、R6’、R6和R7为氢；或者9-取代山环素(其中R4为NR4’R4”，R4’和R4”为甲基，R5和R7为氢，X为CR6R6’，其中R6和R6’为氢原子)。
本发明还至少部分涉及下式III的四环素化合物及其药学上可接受盐、酯和前体药物
其中 X为CHC(R13Y’Y)、CR6’R6、S、NR6或O； R2、R4’、R4”、R7’和R7”各自为氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基、芳基烷基、芳基、杂环基、杂芳基或前体药物部分； R4为NR4’R4”、烷基、烯基、炔基、芳基、羟基、卤素或氢； R2’、R3、R10、R11和R12各自为氢或前体药物部分； R5为羟基、氢、巯基、烷酰基、芳酰基、烷芳酰基、芳基、杂芳基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基、芳基烷基、烷基羰氧基或芳基羰氧基； R6和R6’各自独立为氢、亚甲基、不存在、羟基、卤素、巯基、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基； R7为NR7’R7”、烷基、烯基、炔基、芳基、羟基、卤素或氢； R8为氢、羟基、卤素、巯基、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基； R9为-C(＝Z’)R9a、CH2S(＝O)R9a、-CH2OR9a、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基烷基、杂环基、芳基烯基、芳基炔基、硫代亚硝基、取代烷基或-(CH2)0-3(NR9c)0-1C(＝Z’)(Z)0-1R9a； Z为CR9dR9e、S、NR9b或O； Z’为NR9f、O或S； R9a、R9b、R9c、R9d、R9e和R9f各自独立为氢、酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基、芳基烷基、芳基、杂环基、杂芳基或前体药物部分； R8为氢、羟基、卤素、巯基、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基； R13为氢、羟基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基；且 Y’和Y各自独立为氢、卤素、羟基、氰基、巯基、氨基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基。
在一个实施方案中，本发明的特征是这样的化合物其中X为CR6R6’；R2、R2’、R5、R6、R6’、R8、R9、R10、R11和R12各自为氢；R4为NR4’R4”；R7为NR7’R7”；R4’、R4”、R7’和R7”各自为低级烷基(例如甲基)。在某些其它实施方案中，R7可以为氢。
在一个实施方案中，R9为烷基氨基。例如，R9可以为-CH2-NR9fR9g。R9f的实例包括但不限于氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基等。R9f可以被任何允许本发明二甲胺四环素化合物发挥其预定作用的取代基取代，所述发挥其预定作用例如治疗四环素相关疾病或其它疾病。在一个进一步的实施方案中，R9f为氢或烷基。
在其它实施方案中，R9f和R9g通过0-5个原子的链连接在一起。所述原子可以是碳、氧、氮、硫等。在某些实施方案中，所形成的环具有3元、4元、5元、6元或7元。在其它实施方案中，所形成的环为吗啉基、哌啶基或吡嗪基。所述环可以被取代，或是未取代的。
在某些实施方案中，R9g为杂环基(例如哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡唑基、吡啶基等)。在其它实施方案中，R9g为芳烷基。R9g可以包含取代或未取代的杂芳基，或者可以包含取代或未取代的苯基。在其它实施方案中，R9g为取代或未取代的杂芳基或苯基。
在其它实施方案中，R9为取代氨基。在某些实施方案中，R9为被例如但不限于吗啉基、哌嗪基或哌啶基的杂环基取代的氨基。在其它实施方案中，R9为取代或未取代的芳烷基氨基，例如取代或未取代的苄基氨基。
在其它实施方案中，R9也可以为呋喃基。在进一步的实施方案中，呋喃基R9基团可以被一个或多个取代基取代，所述取代基例如但不限于杂环基或其它允许本发明二甲胺四环素化合物发挥其预定作用的部分。
R9的其它实例包括取代或未取代的芳基。所述芳基包括取代或未取代的杂芳基(例如呋喃基、咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、苯并二噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、亚甲二氧基苯基、吲哚基、噻吩基、嘧啶基、吡嗪基、嘌呤基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、1，5-二氮杂萘基、噻唑基、异噻唑基或脱氮嘌呤基)、取代或未取代的苯基以及具有不止一个芳环基团例如萘基。
R9的取代基实例包括但不限于烷基、烯基、卤素、羟基、烷氧基、烷基羰氧基、烷氧基羰基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳基烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳基烷基羰基、烯基羰基、烷氧基羰基、甲硅烷基、氨基羰基、烷硫基羰基、磷酸酯基、芳烷基、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、氨基、酰氨基、酰胺基、亚氨基、巯基、烷硫基、硫酸酯基、芳硫基、硫代羧酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、亚磺酰氨基、硝基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、芳基和杂芳基。
在一个进一步的实施方案中，芳基R9基团被一个或多个诸如以下的取代基取代羧酸酯基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基、氰基、氨基、卤素、烷氧基、烷氧基羰基、酰胺基、烷基羰基或硝基。
在另一个实施方案中，R9为取代或未取代的炔基。炔基R9基团可以被取代或未取代的芳基例如苯基等取代。取代苯基的可能取代基包括例如上文列出的对芳基R9基团的那些取代基。此外，所述取代炔基R9基团可以被以下取代基取代杂芳基(例如吡啶基)、烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基等)、烯基(例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等)、羧酸酯基、甲硅烷基(例如三烷基甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基)、芳烷基或烷氧基羰基。
这些基团中的每个也都可以被诸如以下的取代基进一步取代烷基、烯基、卤素、羟基、烷氧基、烷基羰氧基、烷氧基羰基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳基烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、氨基烷基、芳基烷基羰基、烯基羰基、烷氧基羰基、甲硅烷基、氨基羰基、烷硫基羰基、磷酸酯基、芳烷基、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、氨基、酰氨基、酰胺基、亚氨基、巯基、烷硫基、硫酸酯基、芳硫基、硫代羧酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、亚磺酰氨基、硝基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、芳基和杂芳基。
在一个进一步的实施方案中，炔基R9基团可以被氨基烷基取代。所述氨基烷基则也可以被例如烷基、烯基、炔基、酰基、羰基或烷基磺基取代。
在另一个进一步的实施方案中，炔基R9基团被例如环戊烯等环烯基取代。
在另一个实施方案中，R9为烷基。所述烷基可以被取代，或是未取代的。烷基的实例既包括例如直链烷基、支链烷基，又包括环烷基。例如，烷基包括甲基、乙基、异丙基、正丙基、异丁基、正丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。环烷基包括具有一个或多个环的基团，例如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷等。在一个实施方案中，烷基R9基团为2-环戊基乙基。
烷基的取代基实例包括例如卤素(例如氟、氯、溴、碘等)、羟基、烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、全氟甲氧基、全氯甲氧基等)、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳基烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、羧基、烷基羰基、芳基羰基、芳基烷基羰基、烯基羰基、烷氧基羰基、甲硅烷基、氨基羰基、烷硫基羰基、磷酸酯基、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、氨基、酰氨基、酰胺基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、烯基、磺酸酯基、氨磺酰基、亚磺酰氨基、硝基、烯基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、芳基和杂芳基。
在另一个实施方案中，本发明的二甲胺四环素是这样的化合物其中R9为-NR9cC(＝Z’)ZR9a、-CH2NR9cC(＝Z’)ZR9a、-(CH2)2NR9cC(＝Z’)ZR9a或-(CH2)3NR9cC(＝Z’)ZR9a。在某些实施方案中，R9为-NR9cC(＝Z’)ZR9a或-CH2NR9cC(＝Z’)ZR9a。R9c的实例包括氢。Z’可以为例如S、NH或O。Z的实例包括NR9b(例如当R9b为氢、烷基等时)、O或S。
R9a基团的实例包括芳基，例如取代或未取代的苯基。芳基R9a基团的可能取代基实例包括但不限于烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、全氟甲基、全氯乙基等)、烯基、卤素(例如氟、氯、溴、碘等)、羟基、烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、全氟甲氧基、全氯甲氧基等)、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳基烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳基烷基羰基、烯基羰基、烷氧基羰基、甲硅烷基、氨基羰基、烷硫基羰基、磷酸酯基、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、氨基、酰氨基、酰胺基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、亚磺酰氨基、硝基、乙酰基、烷基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、芳基和杂芳基。
在某些实施方案中，所述取代苯基的取代基中至少一个为硝基、烷氧基(例如甲氧基、亚甲二氧基、全氟甲氧基)、烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基或戊基)、乙酰基、卤素(例如氟、氯、溴或碘)或氨基(例如二烷基氨基)。在某些实施方案中，所述烷氧基是全卤化的，例如全氟甲氧基。
芳基R9a基团的实例包括但不限于未取代的苯基、对硝基苯基、对甲氧基苯基、对全氟甲氧基苯基、对乙酰基苯基、3，5-亚甲二氧基苯基、3，5-二全氟甲基苯基、对溴苯基、对氯苯基和对氟苯基。
芳基R9a基团的其它实例包括取代和未取代的杂环基(例如呋喃基、咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、苯并二噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、亚甲二氧基苯基、吲哚基、噻吩基、嘧啶基、吡嗪基、嘌呤基、吡唑基、吡咯烷基、噁唑基、异噁唑基、1，5-二氮杂萘基、噻唑基、异噻唑基或脱氮嘌呤基)以及取代和未取代的二芳基，例如萘基和芴。
R9a也可以为取代或未取代的烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基等。取代基的实例包括但不限于卤素(例如氟、溴、氯、碘等)、羟基、烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等)、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳基烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳基烷基羰基、烯基羰基、烷氧基羰基、甲硅烷基、氨基羰基、烷硫基羰基、磷酸酯基、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、氨基、酰氨基、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、亚磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、烯基、杂环基、烷基芳基、芳基和杂芳基。
R9a也可以为取代或未取代的烯基。烯基R9a基团的取代基实例包括上文对烷基R9a基团所列出的取代基。烯基R9a基团的实例包括戊-1-烯基。
在一个实施方案中，Z’为NH，Z为NH，R9a为烷基。
在另一个实施方案中，R9为烷基并且被杂环例如2，3-二氢-异吲哚取代。
在另一个实施方案中，R9为-C(＝Z’)R9a，Z’为NR9f，R9a为氢。R9f可以为烷氧基。
在一个进一步的实施方案中，R9为取代的氨基烷基。R9可以例如被取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的烷基和/或取代或未取代的芳烷基取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及以下结构式的四环素化合物


以及它们的药学上可接受的盐、酰胺、对映体、前体药物或酯。
4.8-取代四环素化合物 本发明还至少部分涉及8-取代四环素化合物。
术语“8-取代四环素化合物”包括在8位被取代的四环素化合物。在一个实施方案中，在8位的取代增强四环素化合物发挥其预定作用(例如治疗四环素敏感性疾病)的能力。在一个实施方案中，8-取代四环素化合物是8-取代四环素(例如其中R4为NR4’R4”，R4’和R4”为甲基，R5为氢，X为CR6R6’，其中R6为甲基，而R6’为羟基)；8-取代多西环素(例如其中R4为NR4’R4”，R4’和R4”为甲基，R5为羟基，X为CR6R6’，其中R6为甲基，而R6’为氢)；或者8-取代山环素(其中R4为NR4’R4”，R4’和R4”为甲基；R5为氢，X为CR6R6’，其中R6和R6’为氢原子)。在一个实施方案中，8-取代四环素化合物的7位被取代不是氯或三甲基氨基。在一个实施方案中，R4为氢。
在一个实施方案中，所述8-取代四环素化合物及其药学上可接受盐、酯和前体药物具有以下式IV
其中 X为CHC(R13Y’Y)、CR6’R6、S、NR6或O； R2、R4’、R4”、R7’和R7”各自为氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基、芳基烷基、芳基、杂环基、杂芳基或前体药物部分； R4为NR4’R4”、烷基、烯基、炔基、芳基、羟基、卤素或氢； R2’、R3、R10、R11和R12各自为氢或前体药物部分； R5为羟基、氢、巯基、烷酰基、芳酰基、烷芳酰基、芳基、杂芳基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基、芳基烷基、烷基羰氧基或芳基羰氧基； R6和R6’各自独立为氢、亚甲基、不存在、羟基、卤素、巯基、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基； R7为氢、羟基、卤素、巯基、硝基、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基烷基、氨基、芳基烯基、芳基炔基、酰基、氨基烷基、杂环基、硫代亚硝基或-(CH2)0-3(NR7c)0-1C(＝W’)WR7a； R8为羟基、卤素、巯基、硝基、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基、氨基、芳基烯基、芳基炔基、酰基、氨基烷基、杂环基、硫代亚硝基或-(CH2)0-3(NR8c)0-1C(＝E’)ER8a； R9为氢、羟基、卤素、巯基、硝基、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基烷基、氨基、芳基烯基、芳基炔基、酰基、氨基烷基、杂环基、硫代亚硝基或-(CH2)0-3NR9cC(＝Z’)ZR9a； R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R7f、R8a、R8b、R8c、R8d、R8e、R8f、R9a、R9b、R9c、R9d、R9e和R8f各自独立为不存在、氢、酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基、芳基烷基、芳基、杂环基、杂芳基或前体药物部分； E为CR8dR8e、S、NR8b或O； E’为O、NR8f或S； W为CR7dR7e、S、O或NR7b； W’为O、NR7f或S； R13为氢、羟基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基；且 Y’和Y各自独立为氢、卤素、羟基、氰基、巯基、氨基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基。
在一个进一步的实施方案中，本发明涉及这样的化合物其中X为CR6R6’；R2、R2’、R6、R6’、R8、R10、R11和R12各自为氢；R4为NR4’R4”；R4’和R4”为低级烷基；R5为羟基或氢。
在另一个实施方案中，R8为卤素，例如氯或溴。
在另一个实施方案中，R8为未取代或取代的芳基。杂芳基的实例包括呋喃基。芳基的实例包括苯基。
在一个进一步的实施方案中，R9或R7为取代或未取代的氨基。所述氨基可以例如被羰基、烷基或本文中描述的任何其它取代基取代。
8-取代四环素化合物的实例包括下列化合物
5.本发明四环素化合物的合成方法 本发明四环素化合物可以采用流程中描述的方法和/或本领域普通技术人员已知的其它技术来合成。
可以采用实施例1中、以下流程中描述的方法以及采用本领域公知的技术，来合成本发明的取代四环素化合物。此中描述的所有新的取代四环素化合物都作为化合物而包括在本发明中。

流程1 9-取代四环素和7-取代四环素可以按照流程1所示方法来合成。如流程1所示，通过用硫酸和硝酸钠处理四环素化合物(例如多西环素1A)，可以合成9-取代四环素化合物和7-取代四环素化合物。所得产物为7-硝基异构体和9-硝基异构体(分别为1B和1C)的混合物。通过用氢气和铂催化剂氢化处理所述7-硝基衍生物(1B)和9-硝基衍生物(1C)，得到胺1D和1E。此时用常规方法分离所述异构体。为了合成7-取代或9取代的烯基衍生物，用HONO处理7-氨基四环素化合物或9-氨基四环素化合物(分别为1E和1F)，得到重氮盐(1G和1H)。用合适反应试剂处理所得盐(1G和1H)，得到所需要的化合物(例如，在流程1中，7-环戊-1-烯基多西环素(1H)和9-环戊-1-烯基多西环素(1I))。

流程2 如流程2所示，其中R7为氨基甲酸酯或脲衍生物的本发明四环素化合物可以用以下方案合成。用NaNO2在酸性条件下处理山环素(2A)，生成7-硝基山环素(2B)的位置异构体混合物。然后将7-硝基山环素(2B)用氢气和铂催化剂处理，生成7-氨基山环素衍生物(2C)。为了生成脲衍生物(2E)，使异氰酸酯(2D)与7-氨基山环素衍生物(2C)反应。为了生成氨基甲酸酯(2G)，使合适的氯化酰基酯(2F)与2C反应。

流程3 如流程3所示，其中R7为杂环(即噻唑)取代的氨基的本发明四环素化合物可以采用上述方案合成。使7-氨基山环素(3A)与Fmoc-异硫氰酸酯(3B)反应，生成被保护的硫脲(3C)。然后使被保护的硫脲(3C)脱保护，得到活性山环素硫脲(3D)化合物。使山环素硫脲(3D)与α-卤代酮(3E)反应，生成噻唑取代的7-氨基山环素(3F)。

流程4 可以使7-烯基四环素化合物(例如7-炔基山环素(4A)和7-烯基山环素(4B))氢化生成7-烷基取代的四环素化合物(例如7-烷基山环素4C)。流程4图示在饱和甲醇和盐酸溶液中，在压力下用钯/碳催化剂选择性氢化7-位的双键或三键，得到产物。

流程5 在流程5中，显示了合成7-位芳基衍生物的通用合成流程。显示了芳基硼酸与碘山环素化合物的Suzuki偶联。通过在酸性条件下用至少1当量的N-碘琥珀酰亚胺(NIS)处理山环素(5A)，可以从山环素合成碘山环素化合物(5B)。猝灭所述反应，然后将所得7-碘山环素(5B)用本领域已知的标准技术纯化。为了生成芳基衍生物，将7-碘山环素(5B)用碱(例如碳酸钠)的水溶液和合适的硼酸(5C)在惰性气氛下处理。该反应用钯催化剂(例如Pd(OAc)2)催化。产物(5D)可以用本领域已知方法(例如HPLC)纯化。其它7-芳基、烯基和炔基四环素化合物可以用类似的方案合成。
本发明的7-取代四环素化合物也可以用Stille交叉偶联法合成。Stille交叉偶联可以用合适的锡试剂(例如R-SnBu3)和卤代四环素化合物(例如7-碘山环素)来完成。可以用钯催化剂(例如Pd(PPh3)2Cl2或Pd(AsPh3)2Cl2)以及任选另外的铜盐例如CuI处理锡试剂和碘山环素化合物。然后可以将所得化合物用本领域已知的技术纯化。

流程6 本发明化合物也可以采用Heck型交叉偶联反应来合成。如流程6所示，通过将卤代四环素化合物(例如7-碘山环素，6A)和合适的钯或其它过渡金属催化剂(例如Pd(OAc)2和CuI)悬浮于合适的溶剂(例如脱气乙腈)中，进行Heck型交叉偶联反应。然后加入底物即活性烯烃(6B)或炔烃(6D)和三乙胺，将所得混合物加热数小时，然后冷却至室温。所获得的7-取代烯基四环素化合物(6C)或7-取代炔基四环素化合物(6E)则可以采用本领域已知的技术纯化。

流程7 为了制备7-(2’-氯-烯基)-四环素化合物，将合适的7-(炔基)-山环素(7A)溶于饱和甲醇和盐酸中并进行搅拌。然后除去溶剂，得到产物(7B)。

流程8 如流程8所示，通过将9-取代化合物(8A)溶于强酸(例如HF、甲磺酸和三氟甲磺酸)中，生成9-取代四环素化合物的5-酯，然后加入合适的羧酸，得到相应的酯(8B)。
如下面的流程9所示，7氨基甲基四环素和9氨基甲基四环素可以使用诸如羟甲基-氨基甲酸苄酯等试剂来合成。

流程9 术语“烷基”包括饱和脂肪族基团，包括直链烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等)、支链烷基(异丙基、叔丁基、异丁基等)、环烷基(脂环烃)基团(环丙基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基)、烷基取代的环烷基以及环烷基取代的烷基。术语烷基还包括这样的烷基它还可以包含替代所述烃主链的一个或多个碳原子的氧、氮、硫或磷原子。在某些实施方案中，直链或支链烷基的主链具有6个或6个以下碳原子(例如C1-C6直链，C3-C6支链)，更优选4个或更少。同样，优选环烷基的环结构具有3-8个碳原子，更优选具有5个或6个碳原子的环结构。术语C1-C6包括含1-6个碳原子的烷基。
此外，术语烷基既包括“未取代的烷基”又包括“取代的烷基”，后者是指烃主链一个或多个碳原子上的氢被取代基取代的烷基部分。这样的取代基可包括例如烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、亚磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、或者芳族或杂芳族部分。环烷基可进一步被取代，例如被上述取代基取代。“烷基芳基”或“芳基烷基”部分为芳基取代的烷基(例如苯基甲基(苄基))。术语“烷基”还包括天然氨基酸和非天然氨基酸的侧链。
术语“芳基”包括可含0-4个杂原子的5元和6元单环芳族基团，例如苯、苯基、吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、异噻唑、咪唑、三唑、四唑、吡唑、噁唑、异噁唑、吡啶、吡嗪、哒嗪以及嘧啶等。此外，术语“芳基”包括多环芳基，例如三环、双环，例如萘、苯并噁唑、苯并二噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噻吩、亚甲二氧基苯基、喹啉、异喹啉、萘啶(napthridine)、吲哚、苯并呋喃、嘌呤、苯并呋喃、脱氮嘌呤(deazapurine)或吲嗪。环结构中含有杂原子的芳基还可以称为“芳基杂环”、“杂环”、“杂芳基”或“杂芳族”。所述芳环可以在一个或多个环位上被上述取代基取代，这样的取代基例如卤素、羟基、烷氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、烯基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷硫基羰基、磷酸酯基、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、亚磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、或者芳族或杂芳族部分。芳基还可以与非芳族脂环或杂环稠合或桥接形成多环(例如四氢化萘)。
术语“烯基”包括长度和可能的取代与上述烷基类似、但至少包含一个双键的不饱和脂肪族基团。
例如，术语“烯基”包括直链烯基(例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基等)、支链烯基、环烯基(脂环族)基团(环丙烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基)、烷基或烯基取代的环烯基以及环烷基或环烯基取代的烯基。术语烯基还包括烃主链的一个或多个碳被氧、氮、硫或磷原子替代的烯基。在某些实施方案中，直链或支链烯基的主链具有6个或6个以下碳原子(例如C2-C6直链、C3-C6支链)。同样，环烯基的环结构中可以具有3-8个碳原子，更优选环结构中具有5个或6个碳原子。术语C2-C6包括含2-6个碳原子的烯基。
此外，术语烯基包括“未取代的烯基”和“取代的烯基”，后者是指烃主链一个或多个碳原子上的氢被取代基取代的烯基部分。这样的取代基可包括例如烷基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、亚磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、或者芳族或杂芳族部分。
术语“炔基”包括长度和可能的取代与上述烷基类似、但至少包含一个三键的不饱和脂肪族基团。
例如，术语“炔基”包括直链炔基(例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等)、支链炔基以及环烷基或环烯基取代的炔基。术语炔基还包括烃主链的一个或多个碳被氧、氮、硫或磷原子替代的炔基。在某些实施方案中，直链或支链炔基的主链具有6个或6个以下碳原子(例如C2-C6直链、C3-C6支链)。术语C2-C6包括含2-6个碳原子的炔基。
此外，术语炔基既包括“未取代的炔基”又包括“取代的炔基”，后者是指烃主链一个或多个碳原子上的氢被取代基取代的炔基部分。这样的取代基可以包括例如烷基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、亚磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、或者芳族或杂芳族部分。
除非对碳原子的数目另有说明，否则本文使用的“低级烷基”是指如上定义的烷基，但其主链结构具有1-5个碳原子。“低级烯基”和“低级炔基”具有例如2-5个碳原子的链长。
术语“酰基”包括含酰基(CH3CO-)或羰基的化合物和部分。它包括取代的酰基部分。术语“取代的酰基”包括一个或多个氢原子被例如以下基团取代的酰基烷基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、亚磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、或者芳族或杂芳族部分。
术语“酰基氨基″包括其中酰基部分连接到氨基的部分。例如，所述术语包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基。
术语“芳酰基”包括芳基或杂芳族部分连接到羰基的化合物和部分。芳酰基的实例包括苯基羧基、萘基羧基等。
术语“烷氧基烷基”、“烷基氨基烷基”和“硫代烷氧基烷基”进一步包括烃主链的一个或多个碳原子被氧、氮或硫原子替代的上述烷基。
术语“烷氧基”包括与氧原子共价连接的取代和未取代的烷基、烯基和炔基。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、丁氧基以及戊氧基。取代的烷氧基的实例包括卤代烷氧基。烷氧基可以被例如以下基团取代烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、亚磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、或者芳族或杂芳族部分。卤素取代的烷氧基实例包括但不限于一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、一氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基等。
术语“胺”或“氨基”包括氮原子以共价键连接到至少一个碳或杂原子上的化合物。该术语包括“烷基氨基”，而“烷基氨基”包括其中的氮连接至少一个额外烷基的基团和化合物。术语“二烷基氨基”包括其中的氮原子连接至少两个额外烷基的基团。术语“芳基氨基”和“二芳基氨基”包括其中的氮分别连接至少一个或两个芳基的基团。术语“烷基芳基氨基”、“烷基氨基芳基”或“芳基氨基烷基”是指连接至少一个烷基和至少一个芳基的氨基。术语“烷氨基烷基”是指烷基、烯基或炔基连接到氮原子、而氮原子再连接到烷基的基团。
术语“酰胺”、“酰胺基”或“氨基羰基”包括所含氮原子连接到羰基或硫代羰基的碳原子上的化合物或部分。该术语包括“烷氨基羰基”或“烷基氨基羰基”，其包括烷基、烯基、芳基或炔基连接到氨基上而氨基再连接到羰基上的基团。上述术语包括芳基氨基羰基和芳基羰基氨基，其包括芳基或杂芳基部分连接到氨基上，而氨基连接到羰基或硫代羰基上的碳原子的基团。术语“烷基氨基羰基”、“烯基氨基羰基”、“炔基氨基羰基”、“芳基氨基羰基”、“烷基羰基氨基”、“烯基羰基氨基”、“炔基羰基氨基”以及“芳基羰基氨基”包括在术语“酰胺”中。酰胺也包括脲基(氨基羰基氨基)以及氨基甲酸酯(氧基羰基氨基)。
术语“羰基”或“羧基”包括含双键连接的碳原子和氧原子的化合物和部分。羰基可以进一步被任何允许本发明化合物发挥其预定作用的部分取代。例如，羰基部分可以被烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、氨基等取代。含羰基部分的实例包括醛、酮、羧酸、酰胺、酯、酸酐等。
术语“硫代羰基”或“硫代羧基”包括含双键连接的碳原子和硫原子的化合物和部分。
术语“醚”包括含氧原子连接两个不同碳原子或杂原子的化合物或部分。例如，该术语包括“烷氧基烷基”，它是指烷基、烯基或炔基以共价键连接到氧原子、氧原子再以共价键连接到另一烷基的基团。
术语“酯”包括含碳原子或杂原子连接氧原子、而氧原子又连接到羰基碳原子上的化合物和部分。术语“酯”包括烷氧基羧基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、戊氧基羰基等。烷基、烯基或炔基的定义同上。
术语“硫醚”包括含硫原子连接两不同碳原子或杂原子的化合物和部分。硫醚的实例包括但不限于烷硫基烷基、烷硫基烯基和烷硫基炔基。术语“烷硫基烷基”包括含烷基、烯基或炔基连接到硫原子、而硫原子又连接到烷基的化合物。同样，术语“烷硫基烯基”和“烷硫基炔基”是其中烷基、烯基或炔基连接到硫原子，而硫原子又以共价键连接到炔基的化合物或部分。
术语“氢氧基”或“羟基”包括-OH或-O-基团； 术语“卤素”包括氟、溴、氯、碘等。术语“全卤代”一般是指其中所有的氢原子被卤素原子取代的部分。
术语“多环基”或“多环基团”是指2个或2个以上环的基团(例如环烷基、环烯基、环炔基、芳基和/或杂环基)，其中两个相邻环共用两个或多个碳原子，例如所述环为“稠合环”。环间连接不是通过相邻原子连接的环称为“桥连”环。多环中的各环可以被上述取代基取代，例如卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、烯基羰基、氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、酰胺基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、亚磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基、烷基芳基、或者芳族或杂芳族部分。
术语“杂原子”包括碳和氢以外的任何元素原子。杂原子优选氮、氧、硫和磷。
术语“前体药物部分”包括可以在体内代谢为羟基的部分和有利地在体内保持酯化的部分。优选前体药物部分通过酯酶或其它机制在体内代谢为羟基或其它有益基团。药物前体实例及其应用是本领域众所周知的(参见例如Berge等(1977)“Pharmaceutical Salts”，J.Pharm.Sci.661-19)。前体药物可以在化合物的最终分离和纯化期间现场制备，或通过使纯化合物以其游离酸形式或羟基形式分别与合适的酯化剂反应制备。羟基可以通过用羧酸处理转化成酯。药物前体部分的实例包括取代和未取代的、直链或支链低级烷基酯部分(例如丙酸酯)、低级烯基酯、二低级烷基-氨基低级-烷基酯(例如二甲基氨基乙酯)、酰基氨基低级烷基酯(例如乙酰氧基甲酯)、酰氧基低级烷基酯(例如新戊酰氧基甲酯)、芳基酯(苯酯)、芳基-低级烷基酯(例如苄酯)、取代的(例如被甲基、卤基或甲氧基取代基取代的)芳基和芳基低级烷基酯、酰胺、低级烷基酰胺、二低级烷基酰胺以及羟基酰胺。优选前体药物部分为丙酸酯和酰基酯。
应当注意的是，本发明一些四环素化合物的结构包括不对称碳原子。因此，应当理解，除非另有说明，否则由于所述不对称引起的异构体(例如所有对映异构体和非对映异构体)都包括在本发明范围内。所述异构体可以通过标准分离技术和立体化学控制合成以基本纯的形式获得。此外，本申请讨论的结构和其它化合物及部分也包含其所有互变异构体。
6.四环素敏感性疾病的治疗方法 本发明还涉及治疗患者的四环素敏感性疾病的方法，所述方法通过给予患者有效量的本发明四环素化合物(例如式I化合物、式II化合物、式III化合物、式IV化合物或本文描述的其它化合物)，由此治疗四环素敏感性疾病。
术语“治疗”包括治愈以及缓解所述病症、疾病或障碍例如四环素化合物敏感性疾病的至少一个症状。
术语“四环素化合物敏感性疾病”或“四环素敏感性疾病”包括给予本发明四环素化合物(例如3、10和/或12a取代四环素化合物)能够治疗、预防或缓解的疾病。四环素化合物敏感性疾病包括细菌感染、病毒感染和真菌感染(包括其它四环素化合物耐药性细菌感染、病毒感染和真菌感染)、癌症(例如前列腺癌、乳腺癌、结肠癌、肺癌、黑素瘤和淋巴癌以及其它以不需要的细胞增殖为特征的疾病，包括但不限于U.S.6,100,248中介绍的那些疾病)、关节炎、骨质疏松症、糖尿病和已经发现四环素化合物对其有效的其它疾病(参见例如美国专利号5,789,395、5,834,450、6,277,061和5,532,227，每个所述专利文献都通过引用结合到本文中)。本发明化合物能够用于防止或控制重要哺乳动物和牲畜疾病，例如腹泻、尿道感染、皮肤和皮肤结构感染、耳鼻喉感染、伤口感染、乳腺炎等。此外，还包括用本发明四环素化合物治疗肿瘤的方法(van der Bozert等，CancerRes.，486686-6690(1988))。在一个进一步的实施方案中，本发明四环素敏感性疾病不是细菌感染。在另一个实施方案中，本发明的四环素化合物基本上不抗细菌。例如，本发明的非抗细菌四环素化合物的MIC值可以大于约4μg/ml(根据本领域已知的测定和/或实施例2中给出的测定的测量结果)。
四环素化合物敏感性疾病也包括炎症过程相关疾病(IPAS)。术语“炎症过程相关疾病”包括这样的疾病其中炎症或炎性因子(例如基质金属蛋白酶(MMP)、一氧化氮(NO)、TNF、白介素、血浆蛋白、细胞防御系统、细胞因子、脂质代谢物、蛋白酶、毒性自由基、粘附分子等)包括在内或在某一部位以异常量(例如可以有利改变、例如以对患者有益的量)存在。所述炎症过程引起活组织损伤。炎症的原因可能是由于物理损伤、化学物质、微生物、组织坏死、癌症或其它因子所引起的。急性炎症是持续时间短(仅持续几天)的炎症。然而，如果炎症持续时间较长，则可将其称为慢性炎症。
IPAS包括炎性疾病。炎性疾病的一般特征是发热、发红、肿胀、疼痛和功能丧失。炎性疾病的病因的实例包括但不限于微生物感染(例如细菌感染和真菌感染)、物理因素(例如烧伤、辐射和创伤)、化学因素(例如毒素和腐蚀性物质)、组织坏死和各种类型的免疫反应。
炎性疾病的实例包括但不限于骨关节炎、类风湿性关节炎、急性和慢性感染(细菌感染和真菌感染，包括白喉和百日咳)；急性和慢性支气管炎、鼻窦炎和上呼吸道感染，包括感冒；急性和慢性胃肠炎和结肠炎；急性和慢性膀胱炎和尿道炎；急性和慢性皮炎；急性和慢性结膜炎；急性和慢性浆膜炎(心包炎、腹膜炎、滑膜炎、胸膜炎和腱炎)；尿毒症性心包炎；急性和慢性胆囊炎；急性和慢性阴道炎；急性和慢性眼色素层炎；药物反应；昆虫螫伤；烧伤(热、化学和电)；以及晒伤。
四环素化合物敏感性疾病也包括NO相关疾病。术语“NO相关疾病”包括涉及或与一氧化氮(NO)或诱导型一氧化氮合酶(iNOS)相关的疾病。NO相关疾病包括以异常量的NO和/或iNOS为特征的疾病。优选通过给予本发明四环素化合物例如3、10和/或12a取代四环素化合物，可以治疗所述NO相关疾病。在美国专利号6,231,894、6,015,804、5,919,774和5,789,395中介绍的那些障碍、疾病和病症也包括NO相关疾病。这些专利中每个的全部内容都通过引用结合到本文中。
NO相关疾病的其它实例包括但不限于疟疾、衰老、糖尿病、血管病、神经变性性疾病(早老性痴呆(Alzheimer′s disease)和亨廷顿舞蹈病(Huntington′s disease))、心脏病(梗塞后再灌注相关损伤)、青少年糖尿病、炎性疾病、骨关节炎、类风湿性关节炎、急性、复发性和慢性感染(细菌感染、病毒感染和真菌感染)；急性和慢性支气管炎、鼻窦炎和呼吸道感染，包括感冒；急性和慢性胃肠炎和结肠炎；急性和慢性膀胱炎和尿道炎；急性和慢性皮炎；急性和慢性结膜炎；急性和慢性浆膜炎(心包炎、腹膜炎、滑膜炎、胸膜炎和腱炎)；尿毒症性心包炎；急性和慢性胆囊炎；囊性纤维化、急性和慢性阴道炎；急性和慢性眼色素层炎；药物反应；昆虫螫伤；烧伤(热、化学和电)；以及晒伤。
术语“炎症过程相关疾病”在一个实施方案中也包括基质金属蛋白酶相关疾病(MMPAS)。MMPAS包括以异常量的MMP或MMP活性为特征的疾病。这些也包括可以用本发明化合物例如3、10和/或12a取代四环素化合物进行治疗的四环素化合物敏感性疾病。
基质金属蛋白酶相关疾病(“MMPAS”)的实例包括但不限于动脉硬化、角膜溃疡、肺气肿、骨关节炎、多发性硬化(Liedtke等，Ann.Neurol.1998，4435-46；Chandler等，J.Neuroimmunol.1997，72155-71)、骨肉瘤、骨髓炎、支气管扩张、慢性肺部阻塞性疾病、皮肤病和眼病、牙周炎、骨质疏松症、类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、炎性疾病、肿瘤生长和侵袭(Stetler-Stevenson等，Annu.Rev.Cell Biol.1993，9541-73；Tryggvason等，Biochim.Biophys.Acta 1987，907191-217；Li等，Mol.Carcinog.1998，2284-89)、转移、急性肺损伤、中风、局部缺血、糖尿病、主动脉或血管动脉瘤、皮肤组织创伤、干眼、骨和软骨退化(Greenwald等，Bone 1998，2233-38；Ryan等，Curr.Op.Rheumatol.1996，8238-247)。其它MMPAS包括在美国专利号5,459,135、5,321,017、5,308,839、5,258,371、4,935,412、4,704,383、4,666,897和RE 34,656中介绍的那些疾病，所述文献通过引用全部结合到本文中。
在另一个实施方案中，本发明四环素化合物敏感性疾病是癌症。可以用本发明四环素化合物治疗的癌症的实例包括所有的实体瘤，也就是癌(例如腺癌)和肉瘤。腺癌是源自腺体组织的癌或者其中肿瘤细胞形成可识别腺体结构的癌症。广义上，肉瘤包括肿瘤细胞包埋在原纤维或同形组织如胚胎结缔组织中的肿瘤。可以用本发明方法进行治疗的癌的实例包括但不限于前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、睾丸癌、肺癌、结肠癌和乳腺癌。本发明的方法并不限于对这些肿瘤类型的治疗，而是可延伸至对源自任何器官系统的任何实体瘤的治疗。可治疗的癌症的实例包括但不限于结肠癌、膀胱癌、乳腺癌、黑素瘤、卵巢癌、前列腺癌、肺癌以及各种其它癌症。本发明的方法也使腺癌中癌生长受到抑制，所述腺癌例如前列腺癌、乳腺癌、肾癌、卵巢癌、睾九癌和结肠癌等。
在一个实施方案中，本发明的四环素敏感性疾病是癌症。本发明涉及用于治疗罹患或处于罹患癌症危险之中的受治疗者的方法，所述方法通过给予有效量的取代四环素化合物，由此抑制癌细胞生长，也就是降低、减慢或停止细胞增殖、侵袭力、转移或肿瘤发生。所述抑制可以源自对炎症过程的抑制、炎症过程的负调节、某些其它机制或机制的组合。另一方面，本发明四环素化合物可用于预防癌症复发，例如以治疗手术切除术或放疗后残留的癌。本发明有效的四环素化合物与其它癌症疗法相比基本无毒性，这一点尤其有利。在一个进一步的实施方案中，将本发明化合物与标准癌症疗法(例如但不限于化疗)联合用药。
四环素敏感性疾病的实例也包括神经障碍，既包括神经精神病，又包括神经变性性疾病，例如但不限于早老性痴呆、早老性痴呆相关性痴呆(例如皮克病(Pick′s disease)、帕金森病和其它雷维弥散性小体疾病(Lewy diffuse body disease)、老年性痴呆、亨廷顿舞蹈病、图雷特综合征(Gilles de la Tourette′s syndrome)、多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、进行性核上麻痹、癫痫和克-雅病(Creutzfeldt-Jakob disease)；自主功能性障碍，例如高血压和睡眠障碍，以及神经精神病，例如抑郁症、精神分裂症、分裂情感障碍、科尔萨科夫精神病(Korsakoffs psychosis)、躁狂症、焦虑症或恐怖症；学习或记忆障碍，例如记忆缺失或年龄相关记忆缺失、注意缺陷障碍、心境恶劣障碍、严重的抑郁性障碍、躁狂症、强迫性精神障碍、精神作用药物滥用精神障碍、焦虑症、恐怖症、惊恐性障碍以及双相情感性障碍，例如严重的双相情感(心境)障碍(BP-1)、双相情感性神经障碍，例如偏头痛和肥胖症)。其它神经障碍包括例如theAmerican Psychiatric Association′s Diagnostic and Statistical manual ofMental Disorders(DSM)中列举的那些障碍，所述文献的最新版本通过引用全部结合到本文中。
术语“联合”其它治疗药或治疗包括同时给予本发明四环素化合物(例如抑制剂)和其它治疗药或治疗、给予本发明四环素化合物后给予其它其它治疗药或治疗以及给予其它治疗药或治疗后给予本发明四环素化合物。所述其它治疗药可以是本领域已知用以治疗、预防或缓解IPAS症状的任何药物。此外，所述其它治疗药可以是当联合给予四环素化合物时对患者有益的任何药物。在一个实施方案中，用本发明方法治疗的癌症包括在美国专利号6,100,248、5,843,925、5,837,696或5,668,122中介绍的癌症，所述专利文献通过引用全部结合到本文中。
在另一个实施方案中，本发明四环素化合物敏感性疾病是糖尿病，例如青少年糖尿病、糖尿病、I型糖尿病或II型糖尿病。在一个进一步的实施方案中，给予本发明四环素化合物不会影响蛋白质糖基化。在另一个实施方案中，本发明四环素化合物与标准糖尿病疗法(例如但不限于胰岛素疗法)联合用药。在一个进一步的实施方案中，所述IPAS包括在美国专利号5,929,055和5,532,227中介绍的那些疾病，所述专利文献通过引用全部结合到本文中。
在另一个实施方案中，本发明四环素化合物敏感性疾病是骨质疾病。骨质疾病包括患者的骨形成、修复或重建模异常的障碍和疾病。例如，骨质疾病包括骨质疏松症(例如骨强度降低，骨密度降少)、骨折、手术相关性骨形成(例如面部整容)、成骨发生不全(脆性骨病)、磷酸酶过少症、佩吉特病(Paget′s disease)、纤维发育不良、骨质疏松症、黑素瘤性骨病以及骨钙过分缺乏，例如与原发性甲状旁腺机能亢进有关的骨质疾病。骨质疾病包括患者的骨形成、修复或重建模异常的所有疾病，以及与患者的骨或骨骼系统相关的、可以用本发明四环素化合物治疗的所有其它疾病。在一个进一步的实施方案中，所述骨质疾病包括在美国专利号5,459,135、5,231,017、5,998,390、5,770,588、RE 34,656、5,308,839、4,925,833、3,304,227和4,666,897中介绍的那些疾病，所述专利文献通过引用全部结合到本文中。
在另一个实施方案中，本发明四环素化合物敏感性疾病是急性肺损伤。急性肺损伤包括成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、post-pump综合征(PPS)和创伤。创伤包括对由外因或外部事件引起的活组织的任何损伤。创伤的实例包括但不限于挫伤、接触硬物表面所致触伤或割伤或其它对肺的损伤。
本发明也涉及用于治疗急性肺损伤的方法，所述方法通过给予本发明的取代四环素化合物。
本发明的四环素敏感性疾病也包括慢性肺病。本发明涉及用于治疗慢性肺病的方法，所述方法通过给予四环素化合物例如本文描述的四环素化合物。所述方法包括给予患者有效量的取代四环素化合物，由此治疗慢性肺病。慢性肺病的实例包括但不限于哮喘、囊性纤维化和肺气肿(emphesema)。在一个进一步的实施方案中，本发明的四环素化合物用来治疗急性和/或慢性肺病，例如在美国专利号5,977,091、6,043,231、5,523,297和5,773,430中介绍的那些疾病，所述专利文献通过引用全部结合到本文中。
在又一个实施方案中，本发明四环素化合物敏感性疾病是局部缺血、中风或局部缺血性中风。本发明也涉及用于治疗局部缺血、中风或局部缺血性中风的方法，所述方法通过给予有效量的本发明取代四环素化合物。在一个进一步的实施方案中，本发明的四环素化合物用来治疗例如在美国专利号6,231,894、5,773,430、5,919,775或5,789,395中介绍的那些疾病，所述专利文献通过引用结合到本文中。
在另一个实施方案中，本发明四环素化合物敏感性疾病是皮肤创伤。本发明也至少部分涉及用于改善上皮化组织(例如皮肤、粘膜)急性创伤(例如割伤、烧伤、擦伤等)的愈合反应的方法。所述方法可以包括用本发明四环素化合物(无论是否具有抗细菌活性)改善上皮化组织愈合急性创伤的能力。所述方法可以增加愈合组织的胶原蛋白累积的速率。所述方法也可以通过降低MMP的胶原蛋白水解和明胶水解(gellatinolytic)活性而降低上皮化组织的蛋白水解活性。在一个进一步的实施方案中，将本发明的四环素化合物给予皮肤表面(例如局部给药)。在一个进一步的实施方案中，本发明的四环素化合物用来治疗皮肤创伤以及其它在例如美国专利号5,827,840、4,704,383、4,935,412、5,258,371、5,308,839、5,459,135、5,532,227和6,015,804中介绍的那些疾病，每个所述专利文献通过引用全部结合到本文中。
在又一个实施方案中，本发明四环素化合物敏感性疾病是患者(例如罹患或处于主动脉或血管动脉瘤危险之中的患者)血管组织的主动脉或血管动脉瘤。本发明四环素化合物可有效缩小血管动脉瘤的大小，或者可以在发生血管动脉瘤之前将其给予所述患者，由此预防所述动脉瘤。在一个实施方案中，所述血管组织是动脉，例如主动脉，例如腹主动脉。在一个进一步的实施方案中，本发明的四环素化合物用来治疗在美国专利号6,043,225和5,834,449中介绍的那些疾病，所述专利文献通过引用全部结合到本文中。
细菌感染可能由各种不同革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌引起。本发明化合物有效用作其它四环素化合物耐药性生物体的抗生素。本发明四环素化合物的抗生素活性可以用实施例2中讨论的方法测定，或用Waitz，J.A.，National Commission for Clinical LaboratoryStandards，Document M7-A2，第10卷，第8期，第13-20页，第二版，Villanova，PA(1990)中介绍的体外标准肉汤稀释法测定。
本发明四环素化合物还可以用来治疗传统用四环素化合物治疗的感染，例如立克次氏体；大量革兰阳性细菌和革兰阴性细菌；以及性病性淋巴肉芽肿病原体、包涵体结膜炎病原体和鹦鹉热病原体。本发明四环素化合物可以用来治疗例如以下细菌的感染肺炎克雷伯氏菌(K.pneumoniae)、沙门氏菌属(Salmonella)、E.hirae、鲍氏不动杆菌(A.baumanii)、B.catarrhalis、流感嗜血杆菌(H.influenzae)、铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)、屎肠球菌(E.faecium)、大肠杆菌(E.coli)、金黄色葡萄球菌(S.aureus)或粪肠球菌(E.faecalis)。在一个实施方案中，本发明四环素化合物用来治疗其它四环素抗生素化合物耐药性细菌感染。本发明四环素化合物可以与药学上可接受载体一起给药。
术语本发明化合物的“有效量”是治疗或预防四环素化合物敏感性疾病的必需量或合适量。有效量可以根据各种因素而变化，这样的因素包括患者体型和体重、疾病类型或具体的四环素化合物。例如，对本发明四环素化合物的选择能够影响“有效量”。本领域普通技术人员应该能够考虑上述因素，无需过度实验就能确定本发明四环素化合物的有效量。
本发明还涉及微生物感染和相关性疾病的治疗方法。所述方法包括给予患者有效量的一种或多种四环素化合物。所述患者可以是植物或动物，优选动物，例如哺乳动物，例如人类。
在本发明的治疗方法中，一种或多种本发明四环素化合物可以单独给予患者，更常见的是本发明化合物作为药用组合物组成部分与常规赋形剂混合给予，赋形剂即适用于胃肠外、口服或其它所需给药方式的药学上可接受的有机或无机载体物质，它不与活性化合物产生有害反应并且对其接受者无害。
7.本发明的药用组合物 本发明还涉及药用组合物，所述组合物包含治疗有效量的四环素化合物(例如式(I)化合物、式(II)化合物或式(III)化合物，或本文介绍的任何其它化合物)以及任选药学上可接受的载体。
术语“药学上可接受的载体”包括能够与本发明四环素化合物一起给予的物质，并且它允许本发明四环素化合物发挥其预定作用，例如治疗或预防四环素敏感性疾病。合适的药学上可接受的载体包括但不限于水、盐溶液、醇、植物油、聚乙二醇、明胶、乳糖、直链淀粉、硬酯酸镁、滑石粉、硅酸、粘性石蜡、芳香油、甘油单脂肪酸酯和甘油二脂肪酸酯、petroethral脂肪酸酯、羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。可以将药用制剂灭菌，如果需要可以与助剂混合，所述助剂例如润滑剂、防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲剂、着色剂、矫味剂和/或芳香物质等，它们不与本发明活性化合物产生有害反应。
本身为碱性的本发明四环素化合物能够与不同无机酸或有机酸形成各种盐。可以用来制备本发明碱性四环素化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸为形成无毒性酸加成盐的酸，所述盐即包含药学上可接受阴离子的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖二酸盐、糖二酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和棕榈酸盐[即1，1′-亚甲基-二-(2-羟基-3-萘甲酸盐)]。尽管所述盐给予患者例如哺乳动物时必须是药学上可接受的，但是实践中常常需要首先从反应混合物中分离出本发明四环素化合物的药学上不可接受的盐，然后用碱性试剂处理后者简单地将其转化为游离碱化合物，接着将后一游离碱转化为药学上可接受的酸加成盐。本发明碱性化合物的酸加成盐容易制备在水性溶剂介质中或在合适的有机溶剂中，例如甲醇或乙醇，用足够当量的所选无机酸或有机酸处理所述碱性化合物。在小心地蒸发溶剂后，容易地获得所需要的固体盐。本领域技术人员显而易见的是在前述实验部分没有具体说明的本发明其它四环素化合物的制备，可以用上述反应的组合来完成。
本领域技术人员显而易见的是在前述实验部分没有具体说明的本发明其它四环素化合物的制备，可以用上述反应的组合来完成。
本身为酸性的本发明四环素化合物能够形成各种不同碱盐。可以用作制备本发明酸性四环素化合物的药学上可接受的碱盐的化学碱为与所述化合物形成无毒性碱盐的碱。这样的无毒性碱盐包括但不限于所述药学上可接受的阳离子产生的盐例如碱金属阳离子(例如钾和钠)和碱土金属阳离子(例如钙和镁)、铵或水溶性胺加成盐(例如N-甲基葡糖胺-(葡甲胺)和低级烷醇铵)以及药学上可接受的有机胺的其它碱盐。本身为酸性的本发明四环素化合物的药学上可接受的碱加成盐可以用常规方法与药学上可接受的阳离子形成。因此，这些盐很容易制备用所需要的药学上可接受的阳离子水溶液处理本发明四环素化合物，将所得溶液蒸发至干，优选减压蒸发。或者，可以将本发明四环素化合物的低级烷基醇溶液与所需要的金属醇化物混合，然后将溶液蒸发至干。
本领域技术人员显而易见的是在前述实验部分没有具体说明的本发明其它四环素化合物的制备，可以用上述反应的组合来完成。
本发明四环素化物及其药学上可接受的盐可以通过口服、胃肠外或局部途径给药。一般而言，这些化合物的最理想给药是根据所治疗的患者的体重和病症以及所选择的给予其有效剂量的具体给药途径，给予有效剂量。给药变化的依据是所治疗的患者类型、对所述药物的个体反应以及所选择药物制剂的类型和进行所述给药的周期和间隔。
本发明药用组合物可以单独给予或者联合其它已知组合物用于治疗患者例如哺乳动物四环素敏感性疾病。优选哺乳动物包括宠物(例如猫、狗、雪貂等)、家畜(牛、绵羊、猪、马、山羊等)、实验动物(大鼠、小鼠、猴子等)以及灵长类(黑猩猩、人类、大猩猩)。术语“联合”已知组合物意味着包括同时给予本发明组合物和已知组合物、给予本发明组合物后给予已知组合物以及给予已知组合物后给予本发明组合物。本领域已知的用于治疗四环素敏感性疾病的任何治疗组合物可以用于本发明所述方法。
本发明四环素化合物可以通过上述任何途径单独给予或联合药学上可接受的载体或稀释剂给予，并且可以单剂或多剂给予。例如，本发明的新的治疗药物可以以各种不同剂型给予，即它们可以为联合不同的药学上可接受的惰性载体的以下制剂形式片剂、胶囊剂、锭剂、糖锭剂、硬糖剂、散剂、喷雾剂(例如气雾剂等)、乳膏剂、油膏剂、栓剂、胶冻剂、凝胶体、糊剂、洗剂、软膏剂、水性混悬剂、注射溶液剂、酏剂、糖浆剂等。所述载体包括固体稀释剂或填充剂、无菌水性介质和各种无毒性有机溶剂等。此外，口服药用组合物可以适当地增甜和/或矫味。一般而言，本发明治疗有效化合物为所述剂型，浓度范围为约5.0％(重量)至约70％(重量)。
对于口服给药，包含不同赋形剂例如微晶纤维素、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸二钙和甘氨酸的片剂中可以使用不同的崩解剂例如淀粉(优选玉米淀粉、马铃薯淀粉或木薯淀粉)、藻酸和某些硅酸盐络合物，以及造粒粘合剂例如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶。另外，润滑剂例如硬酯酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石粉经常用于压片。同样类型的固体组合物还可以用作明胶胶囊剂的填充剂；该方面的优选物质还包括乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇。当需要口服给药的水性混悬剂和/或酏剂时，活性成分可以与不同甜味剂或矫味剂、着色物质或染料组合，并且如果需要也可加入乳化剂和/或悬浮剂以及例如水、乙醇、丙二醇、甘油等稀释剂以及其不同的类似组合。本发明的组合物可以配制成使得本发明四环素组合物在给药后在一定时间内释放。
对于胃肠外给药(包括腹膜内、皮下、静脉内、皮内或肌内注射)，可以使用本发明治疗化合物在芝麻油或花生油或丙二醇水溶液中的溶液。必要时，水性溶液剂可适当缓冲(优选pH大于8)，液体稀释剂首先使其等渗。这些水性溶液剂适合静脉注射用。油性溶液剂适合关节内、肌内以及皮下注射用。用本领域技术人员熟知的标准药学技术很容易在无菌条件下制备所有这些溶液剂。对于胃肠外应用，合适制剂的实例包括溶液剂，优选油性或水性溶液剂以及混悬剂、乳化剂或植入剂，包括栓剂。治疗化合物可以配制成无菌多剂或单剂形式，例如将其分散于液体载体例如常规注射用无菌生理盐水或5％盐的葡萄糖溶液。
此外，当治疗皮肤炎症时，也可以局部给予本发明化合物。局部给药方法的实例包括透皮、口腔含化或舌下应用。对于局部应用，治疗化合物可以与药用惰性局部载体适当混合，例如凝胶剂、软膏剂、洗剂或乳膏剂。所述局部载体包括水、甘油、乙醇、丙二醇、脂肪醇、甘油三酯、脂肪酸酯或矿物油。其它可能的局部载体为液体凡士林、棕榈酸异丙酯、聚乙二醇、95％乙醇、5％聚环氧乙烷单月桂酸酯水溶液、5％十二烷基硫酸钠水溶液等。另外，如果需要也可加入例如抗氧化剂、湿润剂、粘度稳定剂等物质。
对于肠内应用，特别适合的是含有滑石粉和/或糖类载体粘合剂等的片剂、糖锭剂或胶囊剂，所述载体优选乳糖和/或玉米淀粉和/或马铃薯淀粉。可以使用其中应用增甜型溶媒的糖浆剂、酏剂等。可以配制持续释放组合物，包括例如通过微囊包封、复合包衣等用差别降解包衣保护活性成分的组合物。
除了治疗人类患者外，本发明治疗方法还具有有效兽医用途，例如治疗家畜，例如牛、绵羊、山羊、母牛、猪等；家禽例如鸡、鸭、鹅、火鸡等；马；以及宠物例如狗和猫。本发明化合物还可用于治疗非动物对象，例如植物。
应当知道，特定治疗中活性化合物的实际优选用量将根据使用的具体化合物、所配制的具体组合物、使用方式、具体给药部位等变化。特定给药方案的最佳给药速率可由本领域技术人员按照上述原则用常规剂量测试试验就可容易地确定。
一般而言，用于治疗的本发明化合物可以按照以前四环素治疗使用的剂量给予患者。参见例如Physicians’Desk Reference。例如，本发明的一种或多种化合物的合适的有效剂量范围为0.01-100毫克/公斤患者体重/天，优选0.1-50毫克/公斤患者体重/天，更优选1-20毫克/公斤患者体重/天。要求的剂量可适当按每天一次或几次分剂量给予，例如2-5次分剂量，每天以适当间隔或其它适当进度给药。
还应当理解，应该考虑通常给予四环素的常规已知注意事项以确保其在正常使用条件下的功效。尤其是当用于人和动物体内治疗性治疗时，主治医师应当考虑所有常识性注意事项以避免常规已知禁忌症和毒性作用。因此，通常公认的副作用胃肠道不适和炎症、肾毒性、过敏反应、血象变化、以及铝、钙和镁离子吸收障碍，应该常规适当考虑。
此外，本发明还涉及式I四环素化合物、式II四环素化合物、式III四环素化合物、式IV四环素化合物或本文介绍的任何其它化合物用于制备药物的用途。所述药物可包括药学上可接受载体和有效量的四环素化合物，例如治疗四环素敏感性疾病的有效量。
本发明的实施例部分 本发明化合物可以如下所述制备，并可在本领域普通技术人员知识范围内对下面的方法进行改进。
实施例1取代四环素化合物的合成 7-碘山环素 将1克山环素溶于冷却至0℃(在冰上)的25ml TFA(三氟乙酸)中。将1.2当量N-碘琥珀酰亚胺(NIS)加入到反应混合物中，让其反应40分钟。从冰浴中取出反应物，让其在室温下再反应5小时。然后用HPLC和TLC对混合物进行分析，逐步加入NIS使反应完成。反应完成后，真空除去TFA，加入3ml MeOH溶解残余物。将该甲醇溶液缓慢加入到快速搅拌的乙醚溶液中，形成绿褐色的沉淀。通过用活性炭处理7-碘产物，通过硅藻土过滤，然后真空除去溶剂，从而纯化山环素的7-碘异构体，得到为黄色固体的7-异构体化合物，收率75％。
MS(M+H)(甲酸溶剂)541.3。
\RtHypersil C18BDS柱，11.73 1H NMR(甲醇d4-300MHz)δ7.87-7.90(d，1H)，6.66-6.69(d，1H)，4.06(s，1H)，2.98(s，6H)，2.42(m，1H)，2.19(m，1H)，1.62(m，4H)，0.99(m，2H)。
7-苯基山环素 将150mg(0.28mM)7-碘山环素、Pd(OAc)2和10ml MeOH加入到带搅拌棒的烧瓶中，该体系用氩脱气三次。将溶于水中并用氩脱气的Na2CO3(87mg，0.8mM)与苯基硼酸(68mg，0.55mM)的MeOH溶液(也经过脱气)一起用注射器加入。反应用HPLC跟踪2小时，冷却至室温。将溶液过滤，干燥，得到粗制混合物。将固体溶于二甲基甲酰胺中，注入使用C18反相硅胶的制备型HPLC体系。分离36-38分钟的流分，真空除去溶剂，得到产物及盐。将盐萃取到50∶25∶25水∶丁醇∶乙酸乙酯中而除去，再真空干燥。将该固体溶于MeOH中，通入HCl气体制得HCl盐。除去溶剂，得到为黄色固体的产物，收率42％。
Rt 21.6分钟MS(M+H，甲酸溶剂)491.3 1H NMR(甲醇d4-300MHz)δ7.87(d，J＝8.86Hz，1H)，7.38(m，5H)，6.64(d，8.87Hz，1H)，4.00(s，1H)，3.84(s，2H)，3.01(s，6H)，2.46(m，2H)，1.63(m，4H)，0.95(m，2H)。
7-(4’-碘-1’，3’-乙酯基-1’，3’-丁二烯)山环素 将7-I-山环素(1g，1.86mmol)溶于25ml乙腈中并脱气，通入氮气(三次)。向该悬浮液中加入Pd(OAc)2(20mg，0.089mmol)、CuI(10mg，.053mmol)、(邻甲苯基)3P(56mg，.183mmol)，通入氮气。将丙酸乙酯(1ml)和三乙胺(1ml)加入到悬浮液中。悬浮液在加入Et3N后马上变为褐色溶液。然后将反应混合物加热至70℃达2小时。反应进度用HPLC监测。然后将其冷却至室温，通过硅藻土过滤。蒸发溶剂，得到褐色固体，然后将其用制备型HPLC纯化，得到黄色固体。
7-(2’-氯乙烯基)-山环素 在室温下，向0.65g(1mmol)7-碘山环素、0.05g四(三苯膦基)合钯、0.012g乙酸钯、0.05g碘化亚铜(I)的10ml乙腈溶液/悬浮液中加入2ml三乙胺和0.5g三甲基甲硅烷基乙炔。反应进行2小时，然后通过硅藻土垫过滤，浓缩。粗产物用制备型HPLC纯化。浓缩收集的流分，将残余物溶于约1ml甲醇和2ml HCl饱和的甲醇溶液中。用乙醚使产物沉淀。滤出固体，减压干燥。NMR光谱和LC-MS证实所得化合物为7-(2-氯乙烯基)山环素。
7-(4’-氨基苯基)山环素 向200mg 7-(4-硝基苯基)山环素的50ml甲醇溶液中加入10mg10％披钯活性炭催化剂。将反应混合物在40psi氢气压下振摇2小时，然后过滤，再浓缩。残余物进一步用制备型HPLC纯化。分离出35mg的HCl盐，其结构通过MNR和LC-MS证实为7-(4-氨基苯基)山环素。
7-(NN-二甲基丙炔基)-山环素
将溶于25ml乙腈的7-I-山环素(1g，1.86mmol)脱气，通入氮气(三次)。向该悬浮液中加入Pd(OAc)2(20mg，.089mmol)、CuI(10mg，.053mmol)、(邻甲苯基)3P(56mg，0.183mmol)，通入氮气几分钟。将NN-二甲基丙炔(308mg，3.72mmol)和三乙胺(1ml)加入到悬浮液中。悬浮液在加入Et3N后马上变为褐色溶液。然后将反应混合物加热至70℃达3小时。反应进度用HPLC监测。然后将其冷却至室温，通过硅藻土过滤。蒸发溶剂，得到褐色固体，然后将其用制备型HPLC纯化，得到黄色固体。该化合物的结构已经用1H NMR、HPLC和MS表征。
7-(2’-氯-3-羟基丙烯基)-山环素
将7-(炔基)-山环素(100mg)溶于20ml饱和MeOH/HCl，搅拌20分钟。然后蒸发溶剂，得到黄色粉末。该化合物的结构已经用1HNMR、HPLC和MS表征。
7-(3’-甲氧基苯乙基)-山环素
将7-(3’-甲氧基苯基乙炔基)-山环素(1mmol)溶于MeOH/HCl饱和溶液中。向该溶液中加入10％Pd/C，在50psi氢化12小时。然后通过硅藻土过滤。蒸发溶剂，得到黄色粉末。最后，用MeOH/乙醚使产物沉淀。该化合物的结构已经用1H NMR、HPLC和MS表征。
(2-二甲氨基-乙酰氨基)-山环素
将NN-二甲基甘氨酸(1.2mmol)溶于DMF(5ml)中，加入六氟磷酸邻苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓(HBTU，1.2mmol)。然后将溶液在室温下搅拌5分钟。向该溶液中加入7-氨基山环素(1mmol)，接着加入二异丙基乙胺(DIEA，1.2mmol)。然后将反应物在室温下搅拌2小时。真空除去溶剂DMF。将粗产物溶于5ml MeOH中，用autovials过滤，用制备型HPLC纯化。该产物的结构已经用1H NMR、HPLC和MS表征。
7-(N-甲基亚磺酰氨基炔丙基胺)山环素
在清洁的干燥双颈圆底烧瓶中，向7-碘山环素单三氟乙酸盐(1g；1.53mmol)、乙酸钯II(17.2mg；0.076mmol)、四(三苯基膦)合钯(176.8mg；0.153mmol)和碘化亚铜(I)(49mg；0，228mmol)的混合物中加入15ml试剂级乙腈。反应物在搅拌时通入慢气流的氩气达5分钟，然后加入(一次性加入固体)N-甲基亚磺酰氨基炔丙基胺。磺胺按照本领域已知的方法制备(J.Med.Chem 31(3)1988；577-82)。然后加入1ml三乙胺(1ml；0.726mg；7.175mmol)，将反应物在氩气氛、环境温度下搅拌约1.0小时。将反应混合物通过硅藻土垫吸滤，用乙腈洗涤。滤液真空蒸发至干，残余物用更稀的三氟乙酸的乙腈溶液处理，以调节pH至约2。残余物再用稀三氟乙酸的乙腈溶液处理，导致形成沉淀，通过吸滤将其除去。粗滤液用反相HPLC纯化(用DVB作为固相；1∶1甲醇/乙腈的1％三氟乙酸和1％三氟乙酸水溶液的梯度溶液)。将合适的流分减压下蒸发至干，收集固体。该产物用1H NMR、质谱和LC反相表征。
7-(2’-甲氧基-5’-甲酰基苯基)山环素
将7-碘-山环素(1g，1.53mmol)、Pd(OAc)2(34mg，0.153mmol)和MeOH(50ml)在配有冷凝器和氩气管的250ml双颈圆底烧瓶中混合。然后向溶液中通入氩气(15分钟)，同时在油浴中加热至约70℃。将碳酸钠(482mg，4.58mmol)溶于水(3-5ml)中，然后加入到反应烧瓶中。然后向烧瓶中再通入氩气达5分钟。将2-甲氧基-5-甲酰基苯基硼酸(333mg，1.83mmol)溶于MeOH(5ml)中，然后加入到反应烧瓶中。然后向烧瓶中再次通入氩气达10分钟。监测到反应在3小时内完成。烧瓶内的所有反应物通过滤纸过滤，排空残留溶剂。为了制备盐酸盐，将残余物溶于MeOH(饱和HCl)中，制备HCl盐。然后过滤溶液，排空溶剂。然后该产物用1H NMR、LC-MS表征。
7-(2’-甲氧基-5’-N，N’-二甲氨基甲基苯基)山环素
将7-(2’-甲氧基-5’-甲酰基苯基)山环素(1g，1.82mmol)、二甲胺盐酸盐(297mg，3.64mmol)、三乙胺(506μl，3.64mmol)和1，2-DCE(7ml)在40ml小瓶中混合。经过几分钟振摇或搅拌溶解反应物。然后加入固体三乙酰氧基硼氢化钠(772mg，3.64mmol)。反应用HPLC和LC-MS监测，在3小时内完成。用MeOH(20ml)猝灭反应，随后排空溶剂。将残余物再溶于3ml DMF中，用C-18柱分离。制备柱流分在真空下干燥，盐酸盐通过将反应物溶于甲醇(饱和HCl)来制备。除去溶剂，得到黄色粉末。用1H NMR、LC-MS、HPLC表征。
7-呋喃基山环素
将7-碘山环素(1.3mg)和Pd(OAc)2溶于100ml甲醇中，然后于70℃通入氩气达5分钟。向该溶液中加入碳酸钠(44mg)的水(先前通入氩气)溶液。得到黄色沉淀，将混合物再加热10分钟。然后加入3-呋喃基硼酸(333mg，DMF溶液，通入氩气)，将混合物在70℃再加热2小时。反应用MPLC/MS监测。当反应完成时，混合物通过硅藻土过滤，除去溶剂，得到粗产物。该粗产物用乙醚(200ml)沉淀而纯化。将黄色沉淀过滤并用制备型HPLC纯化。盐酸盐通过将所述产物溶于MeOH/HCl而制得并蒸发至干。所得固体的特性用HPLC、MS和NMR证实。
7-氰基山环素
将7-碘山环素(1.3g)溶于NMR(15ml)中，然后加入CuCN(344mg)。将反应混合物于80℃搅拌15/16小时过夜。反应混合物用甲醇稀释，然后离心，得到灰白色沉淀。然后反应混合物通过硅藻土过滤，再用甲醇洗涤。然后将滤液浓缩并用乙醚沉淀。然后所得固体用制备型HPLC纯化，得到7-氰基山环素的差向异构体50/50混合物。该产物的结构用质谱和NMR证实。
7，9-二碘山环素 将30.0ml浓硫酸在搅拌时加入到1.00g山环素盐酸盐半水合物中，然后将该溶液冷却至0℃。在1小时内，向该溶液中分批加入1.09g N-碘琥珀酰亚胺，反应混合物用HPLC和TLC监测。将反应混合物倾入到250ml冰水中，用正丁醇萃取3次，减压除去溶剂。粗制残余物用制备型HPLC纯化，得到787mg(61％)7-碘山环素和291mg(22％)7，9-二碘山环素，其分别为黄色晶体和深黄色晶体。
MS(FAB)m/z 667(M+H) 1H NMR(甲醇d-4，300MHz)δ8.35(s，1H)，3.78(s，1H)，3.33(s，2H)，2.88(s，7H)，2.41(m，2H)，1.41(m，5H). 7，9-双(3，4-亚甲二氧基苯基)-山环素
在氮气氛下，将577mg(0.74mmol)7，9-二碘山环素和8.3mg(0.37mmol)乙酸钯溶于25ml甲醇中。将该溶液升温至60℃。搅拌10分钟后，加入234mg(2.22mmol)碳酸钠，然后加入246mg(1.48mmol)3，4-亚甲二氧基苯基硼酸。反应在4小时内完成。反应混合物通过硅藻土垫过滤并减压浓缩。该粗产物用制备型液相色谱纯化(使用C18固定相，洗脱液A0.1％TFA水溶液，洗脱液B0.1％TFA的乙腈溶液)。分离出60mg纯产物。
7-四甲基甲硅烷基乙炔基-山环素
流程10 向6.54g(10mmol)7-碘-山环素三氟乙酸酯、500mg四(三苯膦基)合钯、500mg碘化亚铜(I)、100mg乙酸钯和30ml三乙胺的溶液中加入3ml三甲基甲硅烷基-乙炔。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后通过硅藻土垫过滤并浓缩。将干燥产物溶于甲醇中，滤出不溶物。浓缩溶液，回收到6.8g产物(10B)。
7-乙炔基-山环素
流程11 将7-四甲基甲硅烷基乙炔基-山环素(10B)溶于300ml甲醇中，然后与6.8g碳酸钾一起于40℃搅拌。当用HPLC检测没有原料(约3小时)时，将反应混合物在冰/水浴中冷却，通过过滤除去固体。炔烃(11B)的结构用LCMS证实。11B则无需进一步纯化就可直接用于下一步中。
7-乙基-山环素
流程12 将10％披钯活性炭催化剂(1g)加入到7-乙炔基-山环素(11B)的饱和甲醇盐酸溶剂中。将混合物置于50psi氢气压的氢化器内。反应约在8小时内完成。滤出催化剂，浓缩所得溶液。粗产物用制备型液相色谱纯化(使用C18固定相，洗脱液A0.1％TFA水溶液，洗脱液B0.1％TFA的乙腈溶液)。浓缩合并的干净流分，然后加入盐酸饱和的异丙醇。纯产物通过加入乙醚而沉淀，然后滤出沉淀。减压干燥后，分离出3.2g 7-乙基-山环素(12B)。
7-乙基-9-碘-山环素
流程13 在室温下，将7-乙基-山环素(12B，6.7mmol，3.2g)溶于75ml甲磺酸溶液中。然后在2小时内分6次加入N-碘琥珀酰亚胺(13B，13.5mmol，3.05g)。2小时后，加入乙醚，滤出沉淀并干燥。粗产物用制备型液相色谱纯化(使用C18固定相，洗脱液A0.1％TFA水溶液，洗脱液B0.1％TFA的乙腈溶液)。分离出1.5g纯产物(13C)。
7-乙基-9-环己烯基乙炔基-山环素
流程14 向7-乙基-山环素(500mg，1.13mmol)、50mg四(三苯膦基)合钯、50mg碘化亚铜(I)、10mg乙酸钯和3ml三乙胺的溶液中加入0.1ml环己烯基-乙炔。将反应混合物在60℃搅拌1小时，通过硅藻土垫过滤并浓缩。将干燥产物溶于甲醇中并过滤。浓缩溶液，用制备型液相色谱纯化。制备型液相色谱使用C18固定相，洗脱液A0.1％TFA水溶液，洗脱液B0.1％TFA的乙腈溶液。分离出100mg产物。
7-碘-9-叔丁基-山环素
流程15 将9-叔丁基-山环素(15A，1.13g，2mmol)溶于5ml甲磺酸(0.448，2mmol)中。在室温下，在1小时内分4次加入N-碘琥珀酰亚胺(15B)。用乙醚使产物(15C)沉淀，滤出沉淀，所得产物无需进一步纯化就可直接用于其它反应中。
7-(2-甲氧基-5-二甲氨基甲基苯基)-9-叔丁基-山环素
流程16 在氮气氛下，将7-碘-9-叔丁基-山环素(15B，710mg，1.0mmol)和乙酸钯(22.4mg，0.1mmol)溶于25ml甲醇中。加入碳酸铯(3.25g，10mmol)和2-甲氧基-5-二甲氨基甲基苯基硼酸(16B，0.435g，0.15mmol)。将反应混合物于60℃搅拌2小时，然后通过硅藻土过滤并减压浓缩。粗产物用制备型液相色谱纯化(使用C18固定相，洗脱液A0.1％TFA水溶液，洗脱液B0.1％TFA的乙腈溶液)。分离出210mg产物(16C)。
7-(对叔丁基苯基)-9-氨基甲基-山环素
将7-对叔丁基苯基山环素(5.0g)溶于三氟乙酸(300ml)中。加入3当量的HMBC，将反应物在室温下搅拌。72小时后，HPLC显示反应完成。过滤反应混合物，得到褐色液体，随后将其溶于甲醇中，并在乙醚中沉淀。然后所得固体用HPLC纯化，所得产物用NMR和质谱鉴定。
7-呋喃基-9-硝基-山环素
将500mg 9-NO2山环素溶于20ml TFA中并在冰浴中冷却。向该溶液中分批加入NIS(300mg)，然后在室温下搅拌3小时。一旦反应完成，则使7-碘-9-NO2山环素在乙醚中沉淀。然后将黄色粉状物过滤并真空干燥。
将7-碘-9-硝基-山环素(585mg)和Pd(OAc)2(22mg)溶于20ml甲醇中，然后通入氩气达5分钟。向该溶液中加入Na2CO3(420mg，5ml H2O溶液，通入氩气)，得到黄色沉淀。将所得溶液于55-60℃搅拌5分钟。向该溶液中加入3-呋喃基硼酸(160mg，5ml DMF溶液，通入氩气)，将反应混合物于70℃加热3小时。然后使反应混合物通过硅藻土。蒸发溶剂，得到褐色固体，然后用甲醇和乙醚的混合物使该固体重结晶，得到7-呋喃基-9-硝基-山环素。
将7-呋喃基-9-硝基-山环素(500mg)溶于30ml甲醇中。向该溶液中加入PtO2(15mg)，于40psi氢化3小时。将其通过硅藻土过滤。粗产物用制备型HPLC纯化，得到7-呋喃基9-氨基-山环素。
9-碘二甲胺四环素的制备 在环境温度下，向200ml 97％甲磺酸溶液中缓慢分批加入[30g；56.56mM]二甲胺四环素二盐酸盐。然后将所得深黄褐色溶液在环境温度下搅拌，同时在3.0小时内，分成6个等份分批加入[38g；169.7mM]N-碘琥珀酰亚胺。反应通过分析型LC监测，并注意原料的消失情况。
在快速搅拌下，将反应物缓慢猝灭到2L冰冷的含有[17.88g；1134.1mM]硫代硫酸钠的水溶液中。将该猝灭液在环境温度下约搅拌30分钟。水层则用6x200ml乙酸乙酯萃取，然后将水层倾入到[259.8g；3.08M]含300ml正丁醇的碳酸氢钠溶液中。分离各相，水相用4x250ml正丁醇萃取。将有机部分合并，用3x250ml水洗涤，再一次用250ml饱和盐水洗涤。将所得有机相减压干燥至干。将残余物悬浮于甲醇(～600ml)中，向该混合物中通入无水HCl气体，直到形成溶液。将该溶液减压干燥至干。滤液减压干燥至干。所得产物用300ml甲基·叔丁基醚研磨，通过过滤分离。将该产物再溶于300ml甲醇中，用0.5g木炭处理，过滤，滤液减压干燥至干。将所得产物在甲基·叔丁基醚中再次研成粉末，通过吸滤分离，再用乙醚洗涤，最后用己烷洗涤。将所得产物真空干燥，得到22.6g浅黄褐色粉末。
制备9-炔基二甲胺四环素化合物的通用方法 将1mmol 9-碘二甲胺四环素、50mg四(三苯膦基)合钯、12mg乙酸钯、32mg碘化亚铜(I)溶于/悬浮于10ml乙腈中。加入2-5ml三乙胺和3-5ml炔基衍生物。将反应混合物在室温至70℃之间剧烈搅拌。反应时间为2-24小时。当反应完成时，黑色悬浮液通过硅藻土垫过滤并浓缩。粗产物用制备型HPLC纯化。将合并的部分浓缩，溶于约1ml甲醇中。加入约3ml HCl饱和的甲醇溶液，用乙醚使产物沉淀。
制备9-芳基二甲胺四环素化合物的通用方法 将0.15mmol 9-碘二甲胺四环素、PdOAc(3.2mg)、229μl 2MNa2CO3和2当量的苯基硼酸溶于/悬浮于10ml甲醇中。反应烧瓶中通入氩气，使反应最少进行4小时，或者直到HPLC监测显示原料耗尽和/或出现产物。悬浮液通过硅藻土过滤，在二乙烯基苯柱上，用制备型HPLC纯化。
9-(4-三氟甲氧基苯基脲基)-甲基二甲胺四环素
在25℃，向3ml二甲基甲酰胺中加入150mg(0.25mmol)9-甲基氨基二甲胺四环素三盐酸盐和67ml(0.50mmol)三乙胺。边搅拌边加入75ml(0.50mmol)异氰酸4-三氟甲氧基苯酯，将所得反应混合物于25℃搅拌2小时。反应用分析型HPLC监测(4.6x50mm反相柱Luna C18柱，5分钟线性梯度1-100％B缓冲液，A缓冲液为0.1％三氟乙酸水溶液，B缓冲液为0.1％TFA的乙腈溶液)。完成后，反应物立即用1ml水猝灭，用浓盐酸调pH约至2.0。过滤溶液，所得化合物用制备型HPLC纯化。产物的产量为64mg(收率37％)。产物的纯度为95％(经LCMS测定，(M+1＝690))。
9-(4’羧基苯基)二甲胺四环素
一个清洁干燥的反应容器中装有9-碘二甲胺四环素[500mg；0.762mmol]二盐酸盐、乙酸钯(II)[17.2mg；0.076mmol]以及10ml试剂级甲醇。溶液中马上边搅拌边通入氩气流约5分钟。将反应容器回流，通过注射器向其中按顺序先加入2M碳酸钾溶液[1.91ml；3.81mmol]，然后加入对羧基苯基硼酸[238.3mg；1.53mmol]的5ml试剂级DMF溶液。这两种溶液先前都用氩气脱气约5分钟。将反应加热45分钟，反应进程通过反相HPLC监测。反应物通过硅藻土垫吸滤，并用DMF洗涤该垫。滤液真空干燥至油状物，残余物用叔丁基·甲基醚处理。粗产物通过反相HPLC在DVB上纯化(使用水和甲醇/乙腈(含1.0％三氟乙酸)的梯度溶液)。产物经质谱表征实测值M+1578.58；结构用1H NMR证实。
9-(4’-乙酰基苯基)二甲胺四环素
一个清洁干燥的反应容器中装有9-碘二甲胺四环素(0.762mmol)二盐酸盐、乙酸钯(II)(0.076mmol)以及10ml试剂级甲醇。溶液中马上边搅拌边通入氩气流约5分钟。使反应容器回流，通过注射器向其中按顺序先加入2M碳酸钾溶液，然后加入对乙酰基苯基硼酸(1.53mmol)的5ml试剂级DMF溶液。这两种溶液先前都用氩气脱气约5分钟。将反应物加热45分钟，反应进程通过反相HPLC监测。反应物通过硅藻土垫吸滤，并用DMF洗涤该垫。滤液真空干燥至油状物，残余物用叔丁基·甲基醚处理。粗产物用反相HPLC在DVB上纯化(使用水和甲醇/乙腈(含1.0％三氟乙酸)的梯度溶液)。
N-苄基-9’-二甲胺四环素胍
向搅拌的9-氨基二甲胺四环素(1.6mmol)的30ml乙腈溶液中一次性加入苄基氨腈(6.0mmol)。将反应混合物首先于60℃加热至回流达几小时，然后继续在室温下回流4-5天。然后分离胍基产物，并用MS、NMR和HPLC鉴定。
9-二甲胺四环素甲酯
Parr装置中装入9-碘山环素三氟乙酸盐(0.8g，1.17mmol)、NaOAc(0.64g，4当量)、Pd(dppf)2Cl2和CH2Cl2(48mg，5％)。将该装置密封，通入CO，然后在450psi下充满CO。将反应混合物于80℃搅拌4小时。然后用TFA酸化并真空浓缩。产物用HPLC纯化。得到3∶1差向异构体的混合物。产物的产量为188mg。
9-N-哌啶基-二甲胺四环素
将浓硫酸(2ml)缓慢加入到搅拌的戊二醛(1ml)溶液中。加入水(0.8g)，在室温下搅拌18小时，加热至70℃达2小时。然后将混合物冷却至室温。然后将溶液转移至9-氨基二甲胺四环素的DMF(5ml)溶液中，在室温下搅拌2天，直到原料耗尽(根据HPLC测定)。产物用标准技术分离和纯化。所得产物的结构用NMR和质谱证实。
2-[4-(5-二甲胺四环素-9-基-呋喃-2-基甲基)哌嗪-1-基]-乙醇
将Na2CO3(0.64g)的水(5ml)溶液加入到脱气的9-碘-二甲胺四环素盐酸盐(1g)和Pd(OAc)2(100mg)的甲醇(10ml)溶液中。将反应物于60℃搅拌5分钟。然后加入2-甲酰基呋喃-5-硼酸(0.3g)的甲醇(10ml)溶液，让反应进行4小时。然后将混合物过滤并浓缩，得到褐色固体(9-(2’甲酰基呋喃基)-二甲胺四环素)。
将褐色固体(9-(2’甲酰基呋喃基)-二甲胺四环素，1g)溶于20ml甲醇和乙酸(2ml)中，然后加入羟乙基哌嗪(1ml)并在室温下搅拌10分钟。用乙醚(200ml)猝灭反应，然后洗涤并浓缩有机层，得到褐色油状物。将所得褐色油状物溶于甲醇(10ml)和水中。混合物用色谱纯化(使用CH3CN梯度溶液)，得到产物2-[4-(9-二甲胺四环素-2-基-呋喃-2-基甲基)哌嗪-1-基]-乙醇。所得产物用MS、NMR和HPLC证实。
9-N-吗啉基二甲胺四环素
将NaCNBH3(200mg)加入到搅拌的9-氨基二甲胺四环素硫酸盐(1g)的甲醇(4.9ml)和乙酸(1ml)溶液中并在室温下搅拌5分钟。滴加(2-氧代-乙氧基)-乙醛(10ml)并在室温下搅拌15分钟。加热浓缩反应混合物，将残余物溶于20ml甲醇和TFA(0.5ml)中。使用制备型HPLC得到产物，并将所得产物转化为盐酸盐。所得产物用质谱和NMR证实。
N-苄基-N′，N′-二甲基-N-(5-二甲胺四环素-9-基-呋喃-2-基甲基)-乙-1，2二胺
将Na2CO3(0.64g)的水(5ml)溶液加入到脱气的9-碘-二甲胺四环素盐酸盐(1g)和Pd(OAc)2(100mg)的甲醇(10ml)溶液中。将反应物于60℃搅拌5分钟。然后加入2-甲酰基呋喃-5-硼酸(0.3g)的甲醇(10ml)溶液，让反应进行4小时。然后将混合物过滤并浓缩，得到褐色固体(9-(2’甲酰基呋喃基)-二甲胺四环素)。
将褐色固体(9-(2’甲酰基呋喃基)-二甲胺四环素，1g)溶于20ml甲醇和乙酸(2ml)中，然后加入N’-苄基-N，N-二甲基乙二胺(1ml)并在室温下搅拌10分钟。用乙醚(200ml)猝灭反应，然后洗涤并浓缩有机层，得到褐色油状物。将所得褐色油状物溶于甲醇(10ml)和水中。混合物用色谱纯化(使用CH3CN梯度溶液)，得到产物N-苄基-N′，N′-二甲基-N-(5-二甲胺四环素-9-基-呋喃-2-基甲基)-乙-1，2二胺。所得产物用MS、NMR和HPLC证实。
[4S-(4α，12aα)]-9-氨基-4-二甲氨基-3，5，10，12，12a，-五羟基-6-甲基-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-并四苯-2-甲酰胺 如上所述合成9-硝基多西环素盐酸盐。在30psi氢气下，将1.0g在40ml MeOH、1ml浓盐酸和100mg 10％Pd/C中氢化3小时。所得溶液通过硅藻土过滤，真空蒸发滤液，得到0.9g为黄色固体的二盐酸盐。收率＝82％。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ7.62(d，1H，J＝8.08Hz)；7.14(d，1H，J＝8.08Hz)；4.42(s，1H)；3.6(dd，1H)；2.98，2.90(每个s，3H)；2.84(d，1H)；2.72(m，1H)；2.59(dd，1H)；1.56(d，3H)。HRMS计算值(C22H26N3O8+H)460.1720，实测值460.1739。
[4S-(4α，12aα)]-9-(重氮)-4-二甲氨基-3，5，10，12，12a，-五羟基-6-甲基-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-并四苯-2-甲酰胺 烧瓶中装入100mg化合物10并用4ml 0.1N盐酸溶解。将溶液冷却至0℃，边搅拌边加入35μl亚硝酸丁酯。1小时后，将鲜红色混合物滴加到100ml冷的无水Et2O中。通过过滤除去乙醚收集为橙色固体的产物。分析值Rt＝1.90方法A。LC/MS(ESI)472(M+H)。
通用重氮反应流程 将现场制备的0.1g 9-重氮盐(盐酸盐)或四氟硼酸盐溶于MeOH中，加入0.05当量的Pd(OAc)2和至多10％乙酸。将反应混合物在室温下搅拌5分钟，加入2当量或更多的所需反应物。反应通常继续进行18小时。除去催化剂，滤液用活性炭处理并干燥，得到粗产物。
[4S-(4α，12aα)]-9-(3-氧代-丙烯基)-4-二甲氨基-3，5，10，12，12a，-五羟基-6-甲基-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-并四苯-2-甲酰胺 制备型C18反相HPLC。Rt＝17.3。分析值Rt＝9.42。
1H NMR(CD3OD，300MHz)δ7.69(d，1H，J＝18.0Hz)；7.70(d，1H，J＝7.8Hz)；7.32(d，1H，J＝7.8)；6.65(d，1H，J＝18.0Hz)；4.05(8，1H)；3.57(dd，1H)；2.94(s，6H)；2.85(d，1H)；2.71(m，1H)；2.60(dd，1H)；1.55(d，3H).MS(FAB)499(M+H)。
[4S-(4α，12aα)]-9-[1’(E)-(2’-苯基)乙烯基]-4-二甲氨基-3，5，10，12，12a，-五羟基-6-甲基-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-并四苯-2-甲酰胺 制备型C18反相HPLC。Rt＝27-30。分析值Rt＝19.42。
1H NMR(CD3OD，300MHz)δ7.69(d，1H，J＝8.0Hz)；7.37(d，1H，J＝24.0Hz)；7.14(m，6H)；6.74(d，1H，J＝8.0)；4.04(s，1H)；3.49(d，1H)；2.91(s，6H)；2.8(d，1H)；2.70(m，1H)；2.55(d，1H)；136(m，3H).MS(FAB)547.1HRMS计算值(C30H30N2O8+H)547.2082，实测值547.2080。
通用芳基或杂芳基硼酸反应流程 将重氮盐(HCl或HBF4)14的MeOH(约10mg/ml)溶液冷却至0℃，然后加入0.1当量Pd(OAc)2。将混合物搅拌5分钟，加入1当量或更多的苯基硼酸或杂芳基硼酸并搅拌6小时，并在反应期间升温至室温。通过硅藻土过滤除去催化剂，干燥滤液，得到粗反应产物，通过C18反相制备色谱进一步纯化。
[4S-(4α，12aα)]-9-(4-甲氧基-苯基)-4-二甲氨基-3，5，10，12，12a，-五羟基-6-甲基-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-并四苯-2-甲酰胺 通过制备型C18反相HPLC得到纯化产物。Rt＝33.97。分析值Rt＝18.2。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ＝7.50(m，3H)；6.94(m，3H)；4.16(m，1H)；3.82(d，1H)；3.30(s，3H)；2.79(s，6H)；2.74(m，1H)；2.56(m，1H)；1.53(d，3H)。MS(FAB)551(M+H)。
9-氨基甲酰基-4-氯-7-二甲氨基-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-6，6a，7，10，10a，12-六氢-并四苯-2-磺酸
将三氟乙酸(30ml)和3ml硫酸在100ml烧瓶中混合并搅拌5分钟。向该酸性混合物中加入7-氯山环素(4.3mmol)并在室温至50℃搅拌2-12小时。完成后(经LC/MS监测)，在300ml乙醚中使混合物沉淀，过滤并干燥。所得产物用制备型HPLC纯化。
1H NMR δ7.95(1H，s)，7.15(1H，s)，4.22(1H，s)，3.65-3.59(2H，m)，3.15(6H，s)，3.09(1H，m)，2.99(1H，s)，2.86(1H，s)。M+1527.18。CHN分析计算值C 43.10，H 3.15，N 4.37，S 5.00；实测值C 42.26，H3.73，N 4.50，S 5.31。
实施例2体外最小抑制浓度(MIC)测定 下述实验用于测定四环素化合物对普通细菌的作用。将2mg各化合物溶于100μl DMSO中。然后将该溶液加入到已调节阳离子的Mueller Hinton肉汤(CAMHB)中，化合物终浓度为200μg/ml。把四环素化合物溶液稀释至体积50μl，试验化合物浓度为0.098μg/ml。用试验菌株的对数期新鲜肉汤培养物进行光密度(OD)测定。进行稀释使得细胞最终密度为1x106CFU/ml。OD＝1时，不同属细菌细胞密度应该大约为 大肠杆菌(E.coli) 1x109CFU/ml 金黄色葡萄球菌(S.aureus) 5x108CFU/ml 肠球菌(Enterococcus sp.) 2.5x109CFU/ml 向微量滴定板各孔中加入50μl细菌细胞悬液。细菌细胞最终密度应该大约为5x105CFU/ml。将这些板在环境空气培养箱中于35℃培养约18小时。用微量板读数仪读板，必要时肉眼检测。MIC定义为抑制生长的最小四环素化合物浓度。
等同实施方案 本领域技术人员将会知道或者仅仅使用常规实验就能够确定本文所述具体方法的许多等同实施方案。这样的等同实施方案考虑在本发明范围内，而且包括在所附权利要求书范围内。整个申请中引用的所有参考文献、专利和专利申请的内容全都通过引用结合到本文中。这些专利、申请和其它文献中的合适成分、工艺和方法可选用于本发明及其实施方案中。
本申请涉及于2001年6月29日申请的美国专利申请顺序号09/895,812，题为“7-取代四环素化合物”；于2001年3月13日申请的美国临时专利申请顺序号60/275,576，题为“7-取代四环素化合物”；以及于2000年7月7日申请的美国临时专利申请顺序号60/216,760，题为“7-取代山环素化合物”；上述各专利申请的全部内容都通过引用结合到本文中。
本申请涉及于2001年6月29日申请的美国专利申请顺序号09/895,797，题为“7，9-取代四环素化合物”；于2001年3月13日申请的美国临时专利申请顺序号60/275,620，题为“7，9-取代四环素化合物”。上述各专利申请的全部内容都通过引用结合到本文中。
本申请涉及于2001年6月29日申请的美国专利申请顺序号09/895,857，题为“9-取代二甲胺四环素化合物”；于2001年3月13日申请的美国临时专利申请顺序号60/275,621，题为“9-取代二甲胺四环素化合物”；以及于2000年7月7日申请的美国临时专利申请顺序号60/216,659，题为“9-取代二甲胺四环素化合物”；上述各专利申请的全部内容都通过引用结合到本文中。
权利要求
1.一种下式I的取代四环素化合物或其药学上可接受盐，
其中
X为CR6’R6；
R2和R2’各自为氢；
R4’和R4”各自为未取代C1-6烷基；
R4为NR4’R4”；
R3、R10、R11和R12各自为氢；
R5为氢；
R6和R6’各自为氢；
R7为烷基取代的异噁唑基、氟取代的吡啶基、硼酸、氟取代的C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基取代的C2-C6烯基、C1-C6烷基羰基取代的C2-C6烯基、卤素取代的C1-C6烷基、环丙基取代的甲基、或-SO3H；
R8为氢；
R9为氢。
2.权利要求1的四环素化合物，其中R4’和R4”各自为甲基。
3.一种下式II的取代四环素化合物或其药学上可接受盐，
其中
X为CR6’R6；
R2和R2’各自为氢；
R4’和R4”各自为未取代的C1-C6烷基；
R4为NR4’R4”；
R3、R10、R11和R12各自为氢；
R5为氢；
R6和R6’各自为氢；
R7为未取代的吡啶基、烷氧基取代的C1-C6烷基、或卤素取代的吡啶基；
R8为氢；
R9为未取代C1-C6烷基、-CH2SR9a、-CH2S(＝O)R9a、-CH2S(＝O)2R9a、SO3H、烷氧基取代的C1-C6烷基、硝基、氨基或-(NR9c)C(＝Z’)R9a；
Z’为O；
R9a和R9c各自独立为氢或未取代的C1-C6烷基。
4.权利要求3的四环素化合物，其中R4’和R4”各自为甲基。
5.一种下式III的四环素化合物或其药学上可接受盐或酯，
其中
X为CR6’R6；
R2和R2’各自为氢；
R4’、R4”、R7’和R7”各自为未取代的C1-C6烷基；
R4为NR4’R4”；
R3、R10、R11和R12各自为氢；
R5为氢；
R6和R6’各自为氢；
R7为NR7’R7”；
R8为氢；
R9为丙基、CH2S(＝O)R9a、烷氧基取代的C1-C6烷基、或被以下基团取代的羰基氢、未取代的烷基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、磷酸酯基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、烷基芳基氨基、酰基氨基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨甲酰基、脲基、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、芳基部分或杂芳基部分；
R9a为未取代的C1-C6烷基。
6.权利要求5的四环素化合物，其中R4’、R4”、R7’和R7”各自为甲基。
7.选自以下的四环素化合物、或其药学上可接受酯、对映体、酰胺或盐
8.权利要求1-7中任一项的四环素化合物在制备用于治疗四环素敏感性疾病的药物中的用途。
9.权利要求8的用途，其中所述四环素敏感性疾病为细菌感染。
10.一种药用组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-7中任一项的四环素化合物和药学上可接受的载体。
全文摘要
本发明至少部分涉及新的取代四环素化合物。这些四环素化合物能够用于治疗很多四环素化合物敏感性疾病，例如细菌感染和肿瘤，以及其它已知的通常应用二甲胺四环素和四环素化合物的疾病，例如阻断四环素流出和调节基因表达。
文档编号C07D213/65GK101712632SQ20091024716
公开日2010年5月26日 申请日期2003年3月18日 优先权日2002年3月21日
发明者M·L·内尔逊, K·奥赫蒙, R·弗雷赫特, P·阿巴托, U·班达拉格, J·贝尔尼亚克, B·巴蒂亚, J·陈, M·Y·伊斯迈尔, O·A·金, L·麦金泰尔, A·皮尔森, L·雷迪, P·希汉, A·K·费尔马, P·维斯基, T·瓦绍尔, V·阿穆, R·梅基彻 申请人:帕拉特克药品公司