苯并五元不饱和杂环类化合物及其制备方法

专利名称：苯并五元不饱和杂环类化合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一类苯并五元不饱和杂环化合物，并公开了所述苯并五元不饱和杂环 类化合物的制备方法，本发明还涉及所述苯并五元不饱和杂环类化合物在抗骨质疏松中的 应用以及含有该类化合物作为活性组分的药物组合物。
背景技术：
骨质疏松症是一种全球性常见疾病，多发于中老年人群，尤其是绝经期女性，临 床主要特征是骨组织微结构破坏的全身性骨量减少。患骨质疏松人群的骨折风险明显增 加，尤其是腕关节、脊柱和髋关节的伤害。据估计，患骨质疏松人群中，30-50%的女性和 15-30%的男性在他们一生中会遭遇骨折。骨折患者住院时间超过糖尿病、乳腺癌或心肌梗 塞患者的住院时间。在美国、欧洲和日本，总共约有七千五百万骨质疏松患者。国际骨质疏 松基金会和中国健康促进基金会在2008年共同发布的《骨质疏松症防治中国白皮书》中介 绍我国至少有6944万人患有骨质疏松症，2. 1亿人属于低骨量，存在骨质疏松症的风险。我 国50岁以上的人群中骨质疏松症总患病率为15. 7%，而且随着人口寿命的延长，这一比例 还在逐步增加。该《白皮书》指出，在我国70-80%的中老年骨折是因骨质疏松引起的，其中 每年新发椎体骨折约有181万人，髋部骨折病例为23万。中国老年人口在以每年5. 2%的 速度增加，这也意味着潜在骨质疏松症患者的增加。目前保守地估计每年仅用于治疗中老 年患者大腿骨折的费用已经高达104亿人民币，这个数据到2020年将超过217亿。在骨的形成过程中，成骨细胞(Osteoblast)和破骨细胞(Osteoclast)相互协调， 使骨质的形成与溶解处于一种动态平衡，维持骨质的不断更新。当此协调失衡，骨吸收超过 骨形成时，即导致骨质疏松。成年骨具有很明显的骨重建过程，1965年首次发现这个骨自身修复的功能，并发 现骨形态发生蛋白(Bone Morphogenetic Protein, BMP)是这个过程中的活性分子。之后， 又发现了 BMP蛋白家族。现代越来越多的证据表明骨形态发生蛋白_2 (Bone Morphogenetic Protein-2,BMP-2)在骨形成和骨修复过程中起重要作用。重组人BMP-2蛋白(Recombinant Human BoneMorphogenetic Protein-2, rhBMP-2, INFUSE Bone Graft)
积以及对长骨的修复作用，在2007年被美国FDA批准用于自体骨移植以及局部牙槽嵴增高 术，在2004年被美国FDA批准用于胫骨骨折的治疗，在2002年被FDA批准用于脊柱融合术。 在德国，治疗胫骨骨折时，注射一针重组人BMP-2蛋白的费用大约是2970欧元，且使用该药 不能从健康保险公司获得偿付。因此，使用重组人BMP-2蛋白将给患者带来沉重的经济负 担。BMP-2是储存在骨内的骨诱导生长因子BMPs家族成员之一，属于转化生长因子 β (transforming growth factor β，TGF2 β )超家族成员。ΒΜΡ-2 先合成一个大前体分 子，为一种休眠蛋白，一旦激活即被蛋白酶水解形成一个含100-140个氨基酸的羧基端单 体。两个单体以链间二硫键连接而成一个成熟有活性的二聚体，相对分子质量达到18000。 ΒΜΡ-2受体属于转化生长因子β受体超家族成员，具有丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶结构，其信号传递机制与TGF-β受体类似。与ΒΜΡ-2信号传递有关的ΒΜΡ-2受体分为I型和II型， I型受体募集并磷酸化细胞质内的Smadl、Smad5和Smad8蛋白，并协助Smadl-Az_HsN3三 联体复合物进入核内，这对成骨细胞的定向分化起决定性作用；II型受体虽在成骨细胞的 定向分化过程中未起关键作用，但II型受体与BMP-2结合后，可激活I型受体，并大大增 强BMP-2对受体的亲和力。BMP-2蛋白与BMP-2的II型受体结合后受体的蛋白激酶活性 被激活，催化I型受体细胞内GS区(具特征性保守的SGSGSG序列)的倒数第2个氨基酸 残基谷氨酰胺转换成天门冬氨酸，I型受体被活化后与Smadl或Smad5结合并磷酸化Smadl 或Smad5羧基端的丝氨酸，从而激活Smadl或Smad5蛋白。Smads蛋白作为TGF2 β相关转 导途径的主要组成部分，是转导ΒΜΡ-2信号途径从细胞表面至胞核的关键转录辅助调节因 子。被激活的Smadl或Smad5蛋白由细胞浆转入细胞核后，以直接和间接方式作用于下游 靶基因，如ALP基因，最终促进骨形成。研究显示，BMP-2从两方面促进骨形成一是促进成骨细胞分化。骨基质中的 BMP-2可募集骨髓干细胞并诱导骨髓干细胞分化为成骨细胞及软骨细胞，再通过钙盐沉积 形成新骨。BMP-2还诱导间叶细胞中成骨细胞的分化及幼骨的重塑。BMP-2在骨的再生和 修复过程中也促进成骨细胞的分化并抑制其凋亡。二是促进其他成骨因子的表达。BMP-2 能够增加成骨细胞标志基因OPN、Cbfal、Col I alphal、BSP、ALP、fabp4 (脂肪酸偶联蛋白 4)等的表达，这些基因的相应蛋白在成骨细胞分化中起非常关键的作用。有研究表明骨质疏松症相关基因(一个或多个基因)位于染色体20短臂上的一 个区域内，而骨形态发生蛋白-2ΦΜΡ-2)蛋白基因是其中的一个相关基因。哺乳动物和鱼 类的 BMP-2 蛋白基因 bmp-2 的 3’ -UTR(3’ -untranslated regions，基因 3’ 端未翻译区) 高度保守，这说明bmp-2的3’-UTR在进化上经受了选择压。这段保守区域被证实是bmp-2 基因转录后重要的调节因子，对bmp-2的3’ -UTR的调节可影响基因bmp-2的的表达，进而 影响BMP-2蛋白及其他骨质疏松相关因子的表达。为了获得新型促进骨形成的药物，本研究所张月琴等建立了以bmp-2启动子 为药物作用靶点的促BMP-2上调的抗骨质疏松药物筛选模型(参见中国专利申请 03104750. 5)，并应用该模型对微生物来源及化学合成的化合物进行筛选。通过大量的 筛选工作，发现一类具有五元不饱和杂环结构的化合物具有明显上调BMP-2的活性， 并在卵巢摘除模型大鼠体内验证其确有改善骨质疏松症状的效果(参见中国专利ZL 200610008114. 6)。本发明在上述研究的基础上，进一步设计、合成和筛选一系列可以用以下通式表 示的苯并五元不饱和杂环类化合物(式I)，尤其是其中的2-酰基苯并五元不饱和杂环化合 物，经过系统结构改造与构效关系研究，可以为骨质疏松治疗提供新的先导结构，并从可以 上调BMP-2蛋白的活性化合物入手，进一步开发出了新型促骨形成的抗骨质疏松药物。 式(I)

发明内容
本发明提供了具有通式(I)结构的苯并五元不饱和杂环类化合物系列或其药用 盐，该类化合物具有上调骨形成蛋白BMP-2表达活性，可用于治疗骨质疏松症。本发明还提供了所述苯并五元不饱和杂环类化合物的合成方法。本发明还提供了所述苯并五元不饱和杂环类化合物在治疗骨质疏松症以及由于 骨质疏松所导致的相关病患方面的应用。本发明还提供了可治疗骨质疏松症的药物组合物，该药物组合物以上述苯并五元 不饱和杂环类化合物或其药用盐为活性组分。本发明主要设计合成以苯环上不同位置(4-，5-，6-，7_)被取代的2位羧酸酯的苯 并噻吩、苯并呋喃或吲哚为母核的式I化合物、在2-位引入带有苯丙烯基的化合物、以及在 2-位引入带有甲砜或甲基亚砜的化合物。讨论苯环上连有烷基、卤素、甲氧基、氨基、酰基、 羧基等带有不同取代基，以及2-位乙酰基在空间上的不同的共轭延伸对化合物上调BMP-2 活性的影响。所设计的目标化合物结构如表1所示，式I中的苯环上可以带有烷基、烷氧基、 卤素、卤代烷基等取代基；噻吩、呋喃环或吡咯结构部分的R1为烷基、烷氧基、羧基、砜甲基、 亚砜甲基、取代芳丙烯基结构等。本发明提供了具有如通式I所示结构的苯并五元不饱和杂环化合物或其药用盐， 式中，X代表0、S或NR7，其中R7代表H、烃基、商代烃基、羰基烃基、羟基烃基、氨基烃基 或烃氧基；Y代表CO或CR1' OH5R1'代表以下基团Η、0Η、含有1_18个碳的烃基、羧基、酰基、
烷氧基、磺酸基；R1代表以下基团H、OH、含有1-18个碳的烃基、羧基、酰基、烷氧基、磺酸基、 CH2S (0)nR8、R9取代苯丙烯基；其中R8代表H、含有1_18个碳的烃基、卤代烃基、羟基烃基或 烃氧基，η = 1-2 ;R9代表H、烃基、烷氧基、卤素、羧基、氨基或取代的氨基；且R1可以与R/ 相同，也可以与R1'不同；R2代表以下基团H、含有1-18个碳的烃基、卤素、酰基、羧基、氨基或取代的氨基、
磺酸基、腈基或酰基烃氧基等；R3代表以下基团H、烃基、烷氧基、卤素或卤代烷基、羧基、氨基或取代的氨基、酰 基、酰胺基、酯基或磺酸基等；R4代表以下基团H、烃基、烷氧基、卤素或卤代烷基、羧基，氨基或取代的氨基、酰 胺基、酰基、酯基或磺酸基等；
R5代表以下基团H、烃基、烷氧基、卤素或卤代烷基、羧基、氨基或取代的氨基、酰 基、酰胺基、酯基或磺酸基等；R6代表以下基团H、烃基、烷氧基、卤素或卤代烷基、羧基、氨基或取代的氨基、酰 基、酰胺基、酯基或磺酸基等；或者，R4与R5通过碳、氧或氮连接在一起形成5-7元环结构或带有取代基Rltl的5_7元 环结构，其中Rltl代表H、烃基、商代烃基、羰基烃基、羟基烃基、氨基烃基或烃氧基。以上定义中所述的“烃基”可以是指碳原子数在1-18的直链或支链的烷基或环烷基，例如，甲基、乙 基、异丙基、正丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、异己基等或 其相应的环烷基。“烷氧基”可以是碳原子数在1-18的烷氧基，例如，甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丙 氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、正己氧基、异己氧基寸。“酰基”可以是具有1-18个碳的烃取代酰基或芳基酰基，例如甲酰基、乙酰基、异丙 基酰基、正丙基酰基、烯丙基酰基、环丙基酰基、正丁基酰基、异丁基酰基、仲丁基酰基、叔丁 基酰基、正戊基酰基、异戊基酰基、正己基酰基、异己基酰基、苯基酰基、甲苯基酰基等。“酯基”可以是具有1-18个碳的烃取代酯基(烃基酰氧基)或芳基酯基，例如甲酰 氧基、乙酰氧基、异丙基酰氧基、正丙基酰氧基、烯丙基酰氧基、环丙基酰氧基、正丁基酰氧 基、异丁基酰氧基、仲丁基酰氧基、叔丁基酰氧基、正戊基酰氧基、异戊基酰氧基、正己基酰 氧基、异己基酰氧基、苯基酰氧基、甲苯基酰氧基等。“酰氨基”可以是具有1-18个碳的烃取代酰氨基或芳基酰氨基，例如甲基酰氨基、 乙基酰氨基、异丙基酰氨基、正丙基酰氨基、烯丙基酰氨基、环丙基酰氨基、正丁基酰氨基、 异丁基酰氨基、仲丁基酰氨基、叔丁基酰氨基、正戊基酰氨基、异戊基酰氨基、正己基酰氨 基、异己基酰氨基、苯基酰氨基、甲苯基酰氨基等。本发明提供的苯并五元不饱和杂环化合物或其药用盐中，当有取代基团时，通常 是指C1-C6的低级烷基、低级烷氧基、卤素、氨基等，尤其是，取代的氨基的取代基可以是 C2-C6的烷基。本发明的苯并五元不饱和杂环化合物或其药用盐结构式的取代基中，所述卤代烃 基、羰基烃基、羟基烃基、氨基烃基中的烃基为C1-C6的烃基。根据本发明提供的苯并五元不饱和杂环化合物或其药用盐，其相应的苯并噻吩/ 呋喃、吲哚类化合物，尤其具有显著上调骨形成蛋白BMP-2表达活性的效果，体内抗骨质疏 松作用研究结果显示，本发明的化合物有改善SAMP6小鼠骨质疏松症状的效果。优选地，所述苯并五元不饱和杂环化合物包括2-取代苯丙烯酰_苯并噻吩、2-取 代苯丙烯酰-苯并呋喃、或苯环部分通过r4、R5W甲醛缩合而形成邻二苯醚结构后得到的化 合物。本发明所述苯并五元不饱和杂环化合物或其药用盐结构优选包括，2位的取代基 为2-烃氧基甲酰基或2-烃基酰基的苯并噻吩或苯并呋喃化合物。本发明所述苯并五元不饱和杂环化合物或其药用盐结构优选包括，2位的取代基 为2-(2’_甲砜或甲基亚砜乙酰基)或2-(2’_甲砜或甲基亚砜取代-1’-羟基)乙基的苯并噻吩、苯并呋喃或吲哚化合物。作为非限定性示例，本发明所述的苯并五元不饱和杂环化合物可以选自下列具体化合物
2-乙氧甲酰-苯并噻吩
2-(2’ -甲基亚砜基)_乙酰苯并噻吩
2-(2’ -甲砜基)乙酰-苯并噻吩
2-乙氧甲酰-5，6-亚甲基二氧-苯并噻吩
2-(2’ -甲基亚砜基)乙酰_5，6-亚甲基二氧-苯并噻吩
2-(2，-甲砜基)乙酰-5，6-亚甲基二氧-苯并噻吩
2-乙氧甲酰-苯并呋喃
2-(2’ -甲基亚砜基)_乙酰苯并呋喃
2-乙氧甲酰-4-氯-苯并噻吩
2-(1’ -羟基-2’ -甲基亚砜基)_乙基-苯并噻吩
2-乙氧甲酰-4-甲氧基-苯并呋喃
2-乙氧甲酰-5-甲氧基-苯并呋喃
2-乙氧甲酰-6-甲氧基-苯并呋喃
2-乙氧甲酰-7-甲氧基-苯并呋喃
2-乙氧甲酰-5，6-二甲氧基-苯并噻吩
2-乙氧甲酰-7-氟-苯并呋喃
2-乙氧甲酰_5，7- 二氯-苯并呋喃
2-乙氧甲酰-5-甲氧甲酰-苯并噻吩
2-乙酰-5-甲氧甲酰-苯并噻吩
2-乙氧甲酰-6-甲氧甲酰-苯并噻吩
2-乙酰-5-羧基-苯并噻吩
2-乙酰-6-甲氧甲酰-苯并噻吩
2-乙酰-6-羧基-苯并噻吩
2-(2’ -甲基亚砜基)乙酰-4-氯-苯并噻吩
2-(2’ -甲基亚砜基)乙酰-4-甲氧基-苯并呋喃
2-(2’ -甲基亚砜基)乙酰-5-甲氧基-苯并呋喃
2-(2’-甲基亚砜基)乙酰-5，6-二甲氧基-苯并噻吩
2-(2’ -甲基亚砜基)乙酰-6-甲氧基-苯并呋喃
2-(2’ -甲基亚砜基)乙酰-7-甲氧基-苯并呋喃
2-乙氧甲酰-6- 二乙氨基-苯并呋喃
(E)-2-[3‘ -(4”-甲氧基苯)丙烯酰]-6-乙氧甲酰-苯并噻吩
(E)-2-[3‘ -(4”-甲氧基苯)丙烯酰]-5-乙氧甲酰-苯并噻吩
2-(1’ -羟基-2’ -甲基亚砜基)乙基_5，6-亚甲基二氧-苯并噻吩
2-(1’-羟基)乙基-5-甲氧甲酰-苯并噻吩
2-(1’-羟基)乙基-6-甲氧甲酰-苯并噻吩
(E) -2-肉桂酰-6-乙氧甲酰-苯并噻吩
(E)-2-[3‘ -(2”，3”，4”_三甲氧基苯)丙烯酰]_5_乙氧甲酰-苯并噻吩(E)-2-[3，-(2”，3”，4”_三甲氧基苯)丙烯酰]_6_乙氧甲酰-苯并噻吩(E)_2_肉桂酰-5-乙氧甲酰-苯并噻吩伍)-2-[3，-(2”-氯苯基)丙烯酰]-5-乙氧甲酰-苯并噻吩(E)-2-[3，_(2”_氯
苯基)丙烯酰]-5-甲氧甲酰_苯并噻吩(E)-2-[3，_(2”_氯苯基)丙烯酰]_6_乙氧甲酰-苯并噻吩(E)-2-[3‘ -(3”，4”_ 二甲氧基苯)丙烯酰]_6_乙氧甲酰-苯并噻吩(E)-2-[3‘ -(3”，4”_ 二甲氧基苯)丙烯酰]_5_乙氧甲酰-苯并噻吩2-(2’ -甲砜基)乙酰-5-甲氧基-苯并呋喃2_(1，-羟基-2，-甲基亚砜)乙基-5-甲氧基-苯并呋喃(E)-2_[3’ _(4”_甲氧基苯)丙烯酰]_5，6_ 二甲氧基-吲哚(E)-I-甲基_2-[3’ _(4”_甲氧基苯)丙烯酰]_5，6_ 二甲氧基-吲哚(E)-I-氯乙基_2-[3，_(4”_甲氧基苯)丙烯酰]_5，6_ 二甲氧基-吲哚(E)-I-乙酰基_2-[3，_(4”_氟苯)丙烯酰]_5，6_ 二甲氧基-吲哚(E)-I-(2，-羟乙基)-2-[3，_(4”_氟苯)丙烯酰]_5_乙酰氧基-吲哚(E)-l-(2，-氨基乙基)-2_[3，_(4”_氟苯)丙烯酰]_5_乙酰氧基-吲哚(E)-l-(2，-甲氧基乙基)-2_[3，_(4”_氟苯)丙烯酰]_5_乙酰氧基-吲哚2-乙氧甲酰-4-甲基-苯并噻吩2-庚酰-5，6_ 二甲基-苯并噻吩2-戊氧甲酰-5，6-二氨基苯并噻吩2-酮酸-苯并噻吩2_(1，，2，- 二羰基)戊基苯并噻吩2-( 丁基亚砜基)乙酰-5，6- 二氨基-苯并噻吩2_(4’ -氯庚氧甲酰)-5，6_ 二甲氧基-苯并噻吩2_(4’ -氯己基亚砜基)乙酰-5，6_ 二甲氧基-苯并噻吩2-(6’-羟基己基)氧甲酰_5，6-二甲氧基-苯并噻吩2_(6’ -羟基戊亚砜基)乙酰-5，6_ 二甲氧基-苯并噻吩2-(6’ -甲氧基己基)氧甲酰_5，6-二甲氧基-苯并噻吩2-(6’ -甲氧基戊基亚砜基)乙酰-5，6_ 二甲氧基-苯并噻吩2-乙氧甲酰-5，6-乙基亚甲基二氧-苯并噻吩2-乙氧甲酰-5，6-(2’ -氯乙基)亚甲基二氧-苯并噻吩2-乙氧甲酰_5，6-(1，-羟乙基)亚甲基二氧-苯并噻吩2-乙氧甲酰_5，6-(1’ -氨乙基)亚甲基二氧-苯并噻吩2-乙氧甲酰-5，6-(1’ -甲氧基乙基)亚甲基二氧-苯并噻吩2-乙酰苯并噻吩(E)-2_(3’ _(4”_甲氧基苯)丙烯酰)_苯并噻吩2-乙酰-苯并呋喃本发明还提供了式(I)相关化合物的合成方法。
A、当式(I)中的X为S，Y代表CO或CR1' OHJ1为CH2S(O)nR8或R9取代苯丙烯基 结构时，采用路线1或路线2所示方法首先得到中间体(IV)，其中，R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9, n, R1'的定义同权利要求l，Rn代表Η、0Η、含有1_18个碳的烃基、羧基、酰基、烷氧基或磺酸 基；路线1: 合成方法为以取代的邻硝基苯甲醛(II)为起始原料，在碱性试剂催化下，使用 巯基乙醇进行芳香的亲核取代反应，原料的NO2被乙硫基取代，生成中间体(III)；在碱性 试剂催化下，卤代试剂
”(Ζ代表离去基团)，与中间体(III)反应，得到2-取代酰
基苯并噻吩的衍生物(IV)；路线2: 合成方法为以取代的邻硝基苯甲醛(II)为起始原料，在碱性试剂催化下，与巯
基试剂
直接进行反应得2-取代酰基苯并噻吩的衍生物(IV)；进一步，所述中间体(IV)可分别进行如下反应得到相应的通式I化合物a.当R3，R4, R5, R6中的一个或多个为酯基时，中间体(IV)在碱性条件下水解得到
羧酸衍生物⑴，其中民’，礼’，&’，&’分别相应于R3, R4, R5, R6水解后的基团 b.中间体(IV)经还原得到相应的羟基衍生物(VI)
；或c.当R11为甲基时，中间体(IV)与&取代的苯基甲醛中间体(VII)进行羟醛缩 合，得到2位为R9取代苯丙烯酰的化合物(VIII) d.当R11为烷氧基时，中间体(IV)可进行如下反应得到相应的通式I化合物 中间体(IV)在强碱与加热下，与亚磺酰甲基衍生物反应得到化合物2_(2’ -取代 甲基亚砜)酰基苯并噻吩衍生物(IX)，继续进行氧化和还原分别得到化合物2-(2’ -取代 甲砜乙酰基)苯并噻吩衍生物⑴和2-(2’ -取代甲砜或甲基亚砜-1’ -羟基)乙基苯并 噻吩衍生物(XI)；B、当式(I)中的X为0，Y代表CO或CR1'OH^1SCH2S(O)nR8时，其合成采用路线 3所示方法得到中间体(XIII)，其中，R2, R3, R4, R5, R6, R8, n, R1，的定义同权利要求1，R12代 表以下基团Η、0Η、含有1-18个碳的烃基、羧基、酰基、烷氧基、磺酸基路线3: 合成方法为以取代的邻羟基苯甲醛(XII)为起始原料，在碱性试剂催化下，与卤 R2
代试剂
(Z代表离去基团)进行反应，生成2-羰基类(XIII)化合物； O其中，当R12为烷氧基时，中间体(XIII)可进行如下反应得到相应的通式I化合 物 中间体(XIII)再在强碱与加热下，与亚磺酰甲基衍生物反应得到2-(2’_取 代甲基亚砜)酰基苯并呋喃衍生物(XIV)，(XIV)继续进行氧化和还原分别得到化合物 2-(2’_取代砜基)乙酰苯并呋喃衍生物(XV)和2-(2’_取代甲砜或甲基亚砜-1’-羟基) 乙基苯并呋喃衍生物(XVI)；C、当式(I)中X为NR7, Y代表CO，R1SR9取代苯丙烯基结构时，其合成采用路线 4所示方法，其中，R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9的定义同权利要求1 ；路线4: 合成方法为以取代的N-R7_2-乙酰吲哚(XVII)为起始原料，在碱性试剂催化 下，与取代的苯基甲醛中间体(VII)进行羟醛缩合，得到2位为&取代的苯丙烯酰目标物 (XVIII)。
本发明发现了通式(I)中化合物，2-烷氧甲酰-苯并噻吩/呋喃衍生物(化合物 3b, 5b, 6b, 7b, 9b, 10b, lib, 12b, 13b, 16b, 18b, 21b, 22b, 23b 等)、2_ 乙酰 / 羟乙基苯并噻吩 /呋喃衍生物(化合物G39，lc, le, 2c, 2e, If, 2f等)、2-取代苯丙烯酰_苯并噻吩/呋喃衍 生物(化合物 S25，ldA，ldBl，ldC，2dA，2dB，2dC，2dD，G33-1，G33-2，G33-3，G33-4，G33-5， G33-6，G33-7等)、2_(2_亚砜基/砜基)_乙酰苯并噻吩/呋喃衍生物(化合物3c，3d，4c， 7c,9c, 10c, lid, lie, 12c, 13c, 18c, 22c, 23c 等)、苯基部分 R4、R5 为甲醛缩邻二苯醚结构 衍生物(化合物8b，8c，8e，24b，25b，26b，27b，28b等)等具有显著上调骨形成蛋白BMP-2 表达活性。体内抗骨质疏松作用研究结果，前述各类化合物中的代表化合物(8b，3c，S25， G39)均有改善SAMP6小鼠骨质疏松症状的效果，本发明提供了它们在治疗骨质疏松方面的 应用。本发明还提供了含有所说化合物的药物组合物，可以含有治疗有效量的上述化合 物或其药用盐为活性成分，以及含有一种或多种药学上可接受的载体。本发明的式I化合物和药物组合物可用于制备抗骨质疏松药物。本发明提供的药物组合物可以是按照药学领域的常规生产方法制备的各种给药 剂型，例如使活性成分与一种或多种载体混合，然后将其制成所需的剂型。例如可将化合 物本身或其与可药用赋形剂、稀释剂等的混合物以片剂、胶囊、颗粒剂、散剂或糖浆剂的 形式口服给药或以注射剂的形式非口服给药。本发明的药物组合物优选含有重量比为 0. 1% -99. 5%的活性成分，最优选含有重量比为0. 5% -99. 5%的活性成分。上述制剂可 通过常规制药方法制备。可用的药用辅剂的例子包括赋形剂(例如糖类衍生物如乳糖、蔗 糖、葡萄糖、甘露糖醇和山梨糖醇；淀粉衍生物如玉米淀粉、土豆淀粉、糊精和羧甲基淀粉； 纤维素衍生物如结晶纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维 素钠；阿拉伯胶；右旋糖酐；硅酸盐衍生物如偏硅酸镁铝；磷酸盐衍生物如磷酸钙；碳酸盐 衍生物如碳酸钙；硫酸盐衍生物如硫酸钙等)、粘合剂(例如明胶、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙 二醇)、崩解剂(例如纤维素衍生物如羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮)、润滑剂(例如滑 石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、鲸蜡、硼酸、苯甲酸钠、亮氨酸)、稳定剂(对羟基苯甲酸甲酯、对羟 基苯甲酸丙酯等)、矫味剂(例如常用的甜味剂、酸味剂和香料等)、稀释剂和注射液用溶剂 (例如水、乙醇和甘油等)。药效实验按照以上所说路线和方法，能够稳定、可重复性地合成得到本发明化合物。实验一体外BMP-2上调活性筛选用已构建好的上调BMP-2筛选模型(具体参见中国专利申请=03104750. 5的记载 内容)，质粒PYj瞬时转染MC3T3E1细胞，具体过程为将100 μ L/孔适量浓度的MC3T3E1细 胞在96孔无菌塑料培养板内培养8h，用25 μ L/孔无血清无双抗DMEM培养基稀释适量PYJ 质粒DNA于无菌离心管中，在另一个无菌离心管中用25 μ L/孔无血清无双抗DMEM培养基 稀释0. 5 μ L/孔LF2000 Reagent，在5min之内，将上述两管合并混勻，室温下再孵育20min， 将混合后的转染悬液加到上述96孔板内，每孔50 μ L，充分混勻后将96孔板置于37°C二氧 化碳培养箱内，培养一定时间然后加入适量浓度的药物作用细胞后再进行荧光检测；具体 检测过程如下弃去96孔板中的培养基，用200 μ L/孔的PBS (pH 7.0)轻轻漂洗细胞后， 完全弃去PBS，加入25 μ L/孔的1XPLB，室温下振摇15min，使细胞完全裂解，将裂解液完全吸出到荧光分析用96孔白板相应孔内，加入70 μ L/孔的分析试剂LAR II于分析用白板 内后，立即(5min内)将分析用白板置于Galaxy分光光度计内；检测条件为无激发光波 长，发身寸光波长为 empty，Positioning delay 为 1. OiNumber of intervals 为 1，Interval time为1. Os，设置仪器读数前要为振摇模式，振摇直径为1毫米，利用设置的阳性对照、空 白对照以及相关的数据和计算公式，计算样品的上调率。结果见表1。上调率=(样品发光数-DMSO发光数)/DMS0发光数X 100%本发明采用上述BMP-2筛选模型对所合成的化合物的活性进行评价。选用0. 1% DMSO为阴性对照，0. 4 μ M Lovastatin为阳性对照，试验药物浓度为4 μ Μ，活性测定结果如 表1所示。表1给出了本发明的优选化合物的结构，但不以任何方式限制本发明。表1本发明化合物的结构及体外上调ΒΜΡ-2的活性 多次活性测定试验结果证明，本发明化合物对骨形态形成蛋白_2均有上调作用。 其中，表 1 中化合物 2dB，7b，5b，lc,6b, le, 2c, 2e, 2f, 2dA,8b, 10b, lib, 12b, G33-1，G33-2， G33-4，G33-5，G33-6，G33_7，24b的活性强于对照药，化合物6b，le，2e，2c，12b等的上调率 在100%左右，化合物IdBl,4c, 10c,8e,3c,23c的活性与对照药相当。实验例二体内活性实验在体外活性筛选结果的基础上，选择本课题组合成的化合物G39、S25、3c和8b进 亍了体内活性评价。 选择 SAMP6(Senescence_accelleratedmouse， strain P6，购于北京 大学医学部实验动物中心)快速老化小鼠做为体内活性筛选模型，19周大SAMP6小鼠，SPF 级。共35只，14只雌性小鼠，21雄性小鼠。雌性小鼠体重25-35g，雄性小鼠体重30_38g。; 阳性对照药为洛伐他汀(Lovastatin，Lov，购自浙江瑞帮药业有限公司)和雷尼酸锶 (Strontium ranelate, Sr，购自北京华奉联博科技有限公司)；空白对照组为0. 5% MC(甲
27基纤维素水溶液)。试剂免疫组化所用一抗BMP-2抗体购自美国Abcam(货号abl4933)，二抗购自美 国Zymed (货号PV6001).小鼠骨碱性磷酸酶(BAP)试剂盒和小鼠(尿液)脱氧吡啶啉(DPD) 试剂盒为美国ADL公司产品。骨钙素试剂盒为北京中同蓝博临床检验所产品。尿肌酐(Cr) 试剂盒为柏定生物工程(北京)有限公司生产。购买SAMP6小鼠后，置于本所实验动物房屏障系统，普通饲料喂养，适应一周。雌 鼠每笼两只，雄鼠每笼一只。室温18-23°C，食水充足，水瓶和垫料每周更换两次，平均每10 天称一次体重。测量小鼠骨密度，按照骨密度值对SAMP6雌雄小鼠分别进行随机分组，小鼠 分为7组，每组2只雌鼠，3只雄鼠。雌鼠1笼2只，雄鼠1笼1只。雷尼酸锶用生理盐水溶解，其余药物均用0. 5% MC做成悬浮液。0. 5%MC(甲基纤 维素)溶液的配制方法将5g MC加入IOOOml蒸馏水中，搅拌均勻。实验药物的给药剂量设定为洛伐他汀和雷尼酸锶给药剂量分别为10mg/kg ·(!和 625mg/kg · d，其余化合物的给药剂量均为30mg/kg · d，空白组给予0. 5% MC溶液。给药方 式均为灌胃。每天上午9点给药，每天一次，连续给药，给药3个月，共13周。实验结果如 下小鼠体内BMP-2表达水平给药结束取小鼠左侧股骨做冰冻切片，然后进行BMP-2 免疫组化染色，测定了 BMP-2阳性反应细胞胞浆着色水平。具体数值和统计结果见表2。表2各给药组SAMP6小鼠体内BMP-2阳性细胞面积百分比(mean士SD) a与空白对照MC组相比，ρ < 0. 05 (η = 5) ;b与空白对照MC组相比，ρ < 0. 005 (η =5)。小鼠股骨BMP-2免疫组化染色测定结果，与快速老化小鼠模型对照组(MC)相比， 所有给药组小鼠股骨组织中的BMP-2表达均有明显提高。其中，Lov、G39、3c和8b组的 BMP-2表达具有显著性提高，Sr和S25组未见显著性差异。试验药物G39和8b组小鼠股骨 BMP-2表达水平与Lov组相当，3c给药组小鼠股骨BMP-2表达水平高于Lov和Sr对照组。小鼠骨密度使用法国MEDILINK公司生产的数字锥束闪光骨密度仪 0STE0C0RE 3测量小鼠骨密度，该骨密度仪属于双能X光骨密度仪(dual-energy X-ray absorptiometry, DXA)。数据分析采用仪器自带的小动物分析软件(V6. 14)，在软件环境 下，手动填充小鼠骨骼，软件计算填充区域的骨密度。分析骨密度选择了 3个感兴趣区域 (ROIs :regions of interest) :L total 全身；2. spine 脊柱；3. left hind leg 左侧后 腿。骨密度采集时间点分别为给药的第0周(小鼠19周龄)，第4周(小鼠23周龄)，第 8周(小鼠27周龄)，第12周(小鼠31周龄)。各个时间点的骨密度数据见表3。表3各时间点3个ROI s的BMD数据(mean 士 SD) a与空白对照MC组相比，ρ < 0.05 (η = 5)；连续给药13周后骨密度测定结果显示，与模型对照组相比LOV、Sr、S25、3c和8b 给药组小鼠的全身骨密度均有增加，其中，3c和8b组增加更加明显，8b组小鼠的全身骨密 度增高最明显；Lov、Sr、3c和8b给药组小鼠的脊柱骨密度增加比较明显，Lov组小鼠脊柱 骨密度增高最明显；S25、3c和8b给药组小鼠的左侧后腿骨密度均有明显增加，对照药Lov 和Sr组变化不明显。从表3还可以看出小鼠骨密度的变化趋势，给药期间各试验组小鼠的脊柱骨密度 均呈增加趋势，给药组的增加趋势较模型对照组更强；给药期间各试验组小鼠的左侧后腿 骨密度均呈减低趋势，给药组的减低趋势较模型对照有所减缓。给药期间小鼠全身骨密度 变化曲线比较复杂，在给药1个月后，小鼠全身骨密度呈下降趋势，然后呈逐渐增加趋势。 SAMP6小鼠骨密度的峰值出现在4个月龄左右，之后骨密度会逐渐降低。而给药一段时间之 后，相对给药初期，全身骨密度已见改善。G39组情况比较特殊，给药2个月后G39组小鼠的全身骨密度、脊柱骨密度和左侧后腿骨密度增加最明显，但，在给药满3个月时的骨密度不 但没再增加反而出现减少现象，其原因有待进一步研究。 小鼠骨组织形态计量学给药结束后，取小鼠右侧股骨做成不脱钙骨切片，以测定 骨组织形态计量学数据。采用Leica-Qwin图像分析仪系统，对不脱钙骨切片进行形态计 量。骨小梁体积百分比(TBV%)骨小梁体积占被测骨髓腔总体积的百分比，是衡量骨量水 平的主要标志；骨小梁吸收表面百分比(TRS%):不规则、凹凸不平的骨小梁表面占骨小梁 表面的百分比，它可判断破骨细胞的活性；骨小梁形成表面百分比(TFS%)有成骨细胞被 覆的类骨质表面占骨小梁表面的百分比，它可判断成骨细胞的活性；皮质内表面类骨质平 均宽度(OSW)皮质内表面有成骨细胞被覆的类骨质的平均宽度。各给药组详细数据见表 4。表4各给药组SAMP6小鼠骨组织形态计量学数据(mean 士 SD) a与空白对照MC组相比，ρ < 0. 05 (η = 5) ;b与空白对照MC组相比，ρ < 0. 005 (η =5)。骨小梁体积百分比(TBV% )测定结果，各给药组小鼠股骨18￥%均较模型对照组 明显提高，其中，Lov对照组和G39、S25、8b药物组小鼠的TBV%提高明显。18乂％是衡量骨 量水平的主要标志，说明各给药组小鼠的骨量均较模型对照组(MC组)有所升高。骨小梁形成表面百分比(TFS% )测定结果，各给药组小鼠股骨TFS%均较模型对 照组明显提高，其中，Lov对照组、G39、S25组小鼠的TFS%水平较模型对照组有显著提高。
有成骨细胞被覆的类骨质表面占骨小梁表面的百分比，它可判断成骨细胞的活性。 结果证实Lov组、G39组和S25组明显改善了小鼠的成骨细胞活性。骨小梁吸收表面百分比(TRS% )测定结果，Sr对照组小鼠的了1 %与模型组相当， 其它所有给药组小鼠的TRS%均低于模型对照组。TRS%是指不规则、凹凸不平的骨小梁表 面占骨小梁表面的百分比，它可判断破骨细胞的活性。从结果上看，除Sr外，其他药物均有 降低小鼠破骨细胞活性的趋势，但从统计学上均未见显著性差异。皮质内表面类骨质平均宽度(OSW)测定结果，Lov药物对照组小鼠的OSW与模型 对照组相比有明显提高，其它各给药组小鼠的OSW与模型组相比没有明显差异。OSff是皮质 骨中成骨细胞活跃程度的重要标志，因此除Lov之外，其他化合物在增加皮质骨成骨细胞 活性上没有作用。
小鼠不脱钙骨切片照片中蓝色河流状蜿蜒的条带即是骨小梁，照片取的是部分区 域，不能代表整个骨头的情况，但可以看出模型对照组(MC组)的骨小梁比各给药组要少。骨组织形态计量学的测定结果表明Lov、G39、S25和8b可以改善小鼠骨量水平； Lov、G39和S25改善了小鼠成骨细胞的活性，但对皮质骨成骨细胞活性没有作用；各给药组 对小鼠的破骨细胞活性作用不明显。小鼠体重变化给药期间，在给药的第0，5，12，21，37，51，66，80天称取小鼠的体
重，这8次体重均为非空腹体重。详细数据和走势见表5。各组小鼠的体重均缓慢增加，提示各组小鼠均没有严重毒性。表5给药期间小鼠体重变化(非空腹体重)
具体实施例方式以下实施例可以使本专业技术人员更全面的理解本发明，但不以任何方式限制本 发明。本发明中所有化合物的结构均经1H NMR所确定。实施例1 :2-乙氧甲酰_苯并噻吩(3b)在以冰浴降温至0°C下的、含有邻硝基苯甲醛(4. 5g,30mmol)和无水K2CO3(5. Og, 36. 2mmol)的DMF(60ml)中，缓慢滴加巯基乙酸乙酯(3. 29ml，30mmol)。滴加完毕，0°C搅拌 30min，然后在60°C油浴中反应12h。把反应液倒入冰水中，过滤收集固体，氯仿溶解固体， 无水Na2SO4干燥，过滤，旋干溶剂后以硅胶柱层析分离后得到黄色固体5. 80g (94% )。1HNMr(CDCI3) δ 1. 42 (t, J = 7. OHz, 3H) , 4. 42 (q, J = 7. OHz, 2H), 7. 39-7. 47(m，2H)，7· 86-7. 89(m，2H)，8· 06 (s, 1H). MS (EI+)m/ζ :206[Μ]+· HRMS(EI+) found 206. 0397 [M]+, (Calcd for C11HltlO2S :206. 0397)。实施例2 :2_(2’ -甲基亚砜基)_乙酰苯并噻吩(3c)氮气保护下，把60%氢化钠(280mg)放入三颈瓶，石油醚洗三次洗去包埋氢化钠 的油脂。加上盛有DMSO(Sml)的恒压滴液漏斗，减压抽干剩余的少量石油醚。把DMSO加入 氢化钠中，迅速在恒压滴液漏斗中加入溶有2-乙氧甲酰-苯并噻吩(3b) (200mg,0. 97mmol) 的THF(Sml)。迅速抽尽空气，放入氮气，反复三次。将上述反应体系加热到70-75°C，溶液 放出大量氢气。放完气泡，冷至室温后加上冰浴降温，缓慢滴加滴液漏斗中的THF溶液。加 毕，室温搅拌30min。将反应液倾入3倍体积(60ml)冰水中。用2N盐酸调PH至3 4。用 氯仿(80ml X 2)抽提反应液，合并液用蒸馏水(160ml X 3)洗。氯仿用无水Na2SO4干燥。滤
31除na2so4,蒸干氯仿相得黄色固体202mg(87% )。1HNMr(CDCI3)S :2· 79 (s，3H)，AB system(4. 33,4. 41, J = 13. 2Hz,2H) ,7. 43 (t, J = 7Ηζ，1Η)，7· 51(t，J = 7. 0Ηζ，1Η)，7· 88 (d, J = 7. 0Ηζ，1Η)，7· 94 (d, J = 7. ΟΗζ,ΙΗ)， 8. 09 (s, 1Η). MS (EI+) m/z 238 [M]+. HRMS(EI+) :found238. 0102 [M]+, (Calcd for C11H10O2S2 238. 0122)。实施例3 :2_(2，-甲砜基)乙酰-苯并噻吩(3d)2_(2’ -甲基亚砜基)乙酰-苯并噻吩(3c) (50mg,0. 21mmol)溶解于冰醋酸中 (2ml)，冰浴冷却下缓慢加入30% H2O2(Iml)15加毕，室温搅拌反应5_6h。加入二氯甲烷 (3ml X 2)萃取出产物，旋干溶剂后硅胶柱层析分离后得到白色固体2-(2’ -甲砜基)乙 酰-苯并噻吩24mg(45% )。1HNMr(CDCI3) δ :3· 17(s，3H)，4· 60(s，2H)，7· 45 (t, J = 7. OHz, 1Η)，7· 53 (t, J = 7. OHz, 1Η)，7. 89(d, J = 8. OHz, 1Η)，7. 96(d, J = 8. OHz, 1Η)，8. 11 (s，1Η). HRMS (EI+) found 254. 0074 [M]+, (Calcd for C11HltlO3S2 :254· 0071)。实施例4 2-乙氧甲酰-5，6-亚甲基二氧-苯并噻吩(8b)以3，4_亚甲基二氧-6硝基苯甲醛和巯基乙酸乙酯为原料，按照实施例1的方法 合成得到橙黄色固体2-乙氧甲酰-5，6-亚甲基二氧-苯并噻吩(68. 5% )01HNMr(CDCI3) δ :1.39(t，J = 7. 2Hz,3H) ,4. 37 (q, J = 7. 2Hz,2H) ,6. 04 (s, 1H) , 7. 19(s, 1H) , 7. 20 (s, 1H) ,7. 89 (s, 1H). MS (EI+) m/z :250 [M]+· HRMS(EI+) :found 250. 0305 [M]+, (Calcd for C12HltlO4S :282. 0002)。实施例5 :2-(2’ -甲基亚砜基)乙酰-5，6_亚甲基二氧-苯并噻吩(8c)以化合物8b为原料，按照实施例2的方法合成得到淡黄色固体粉末(90% )。1HNMr(CDCI3)S :2· 77 (s，3H)，AB system(4. 26,4. 33, J = 13. 2Hz,2H) ,6. 08 (s, 1H)，7.22(s，1H)，7.24(s，1H)，7.91(s，1H)。HRMS (EI+) :found282. 0002 [M]+, (Calcd for C12H10O4S2 :282. 0021)。实施例6 :2-(2’ -甲砜基)乙酰-5，6-亚甲基二氧-苯并噻吩(8d)以化合物8c为原料，按照实施例3的方法合成得到淡黄色固体粉末(80. 0% )。1HNMr(CDCI3) δ :3· 15(s，3H)，4· 53(s，2H)，6· 09(s，2H)，7· 22 (s, 1Η)，7· 24 (s，1Η)， 7. 94 (s, 1H) ο MS (EI+)m/z 298 [M]+. HRMS(EI+) :found297. 9967 [M]+, (Calcd for C12H10O5S2 297.9970)。实施例7 2-乙氧甲酰-苯并呋喃(9b)向反应瓶中依次加入DMF (5ml)，溴代乙酸乙酯(118mg，0. 71mmol)，水杨醛 (146. 6mg, 1. 2mmol)，无水碳酸钾(166mg, 1. 2mmol)。100°C油浴反应4h，恢复至室温后，先 蒸除DMF。再用氯仿溶解，水洗氯仿相。分层时，氯仿相出现很多不溶物。抽滤滤除不溶物， 用氯仿洗滤饼多次。旋干溶剂后硅胶柱层析分离后得到57mg淡黄色油状物(55.9%)。1HNMr(CDCI3) δ :1.35(t，J = 7. 2Hz,3H) ,4. 37 (q, J = 7. 2Hz,2H) ,7. 22 (t, J =7. 6Hz, 1H) ,7. 36 (t, J = 7. 6Hz，1H)，7. 45 (s，1H)，7. 51 (d，J = 8. OHz, 1H), 7. 60 (d, J =8· ΟΗζ,ΙΗ)。MS (ESI+) m/z 191. 4 [M+H]+. HRMS(EI+) :found297. 9967 [M]+, (Calcd for C11H10O3 :190. 0630)。实施例8 :2-(2’ -甲基亚砜基)乙酰苯并呋喃(9c)
以9b为原料，按照实施例2的方法合成得到黄色固体2_(2’ -甲基亚砜基)乙 酰-苯并呋喃(29.6% )。1HNMr(CDCI3)S :2· 85 (s，3H)，AB system(4. 30,4. 39, J = 13. 2Hz,2H) ,7. 35 (t, J =7. 2Hz, 1H)，7· 54 (t, J = 7. 2Hz, 1Η)，7. 61 (d, J = 8. OHz, 1Η)，7. 68 (s, 1Η)，7. 75 (d, J = 8. OHz, 1Η) ο MS (EI+)m/z :222 [M]+. HRMS(EI+) :found222. 0350 [M]+, (Calcd for C11H10O3S 222. 0351)。实施例9 2-乙氧甲酰-4-氯-苯并噻吩(4b)氢氧化钠(100mg，2. 5mmol)溶于水(0. 2ml)中，冰浴下缓慢加入巯基乙酸乙酯 (0. 28ml，2. 5mmol)，室温搅拌 0. 5h。加入 2-氯-6-氟-苯甲醛(200mg, 1. 26mmol)和二氧 六环(2ml)，70°C油浴反应7h。过滤，氯仿洗滤饼。全自动快速制备色谱仪层析分离后得到 淡黄油状产物，冷却后为黄色固体。1HNMr(CDCI3) δ :1.43(t，J = 7. 0Hz,3H) ,4. 43 (q, J = 7. 0Hz，2H)，7· 35-7. 41 (m， 2Η)，7· 73-7. 75 (m，1Η)。MS(EI) 240. 1CNMr(CDCI3) δ 14. 30 (C_2”)，61. 83 (C_l”)， 121. 25 (C-3)，124. 81 (C—7)，127. 46 (C—6)，128. 35 (C—5)，130. 46 (C—4)，134. 76 (C_4a)， 137. 27 (C-2)，143. 10(C_7a)，162. 39 (C-1' ). MS (EI+)m/z 240 [M]+, 242 [M+2]+. HRMS (EI+) found240. 0014 [M]+, (Calcd for C11H9O2SCl :240· 0012)。实施例10 :2-(1，-羟基-2，-甲基亚砜基)_乙基-苯并噻吩(3e)2-(2，-甲基亚砜基)_乙酰苯并噻吩(3c) (100mg,0. 42mmol)加入到THF(2ml) 和蒸馏水(2ml)的混合液中，搅拌溶解。冰浴下分批加入硼氢化钠(20mg，0.53mmol)，室 温搅拌反应0.5h。过滤，滤液用氯仿提取。旋干溶剂后硅胶柱层析分离后得到淡黄色固体 2-(1，-羟基-2，-甲基亚砜基)_乙基-苯并噻吩46mg(54. 2% )。1HNMr(CDCI3) δ :2· 74 (s，3Η)，3· 06-3. 32 (m，2Η)，5· 73-5. 77 (m，1Η)，7· 29 (s，1Η)， 7. 32-7. 36 (m, 2H)，7. 73-7. 83 (m, 2H)。MS (ESI+) m/z 263. 0 [M+Na] +· HRMS (ESI+) :found 263. 01885 [M+Na]+，(Calcd fOrC11H12O2S2Na :263· 01764)。实施例11 2-乙氧甲酰-4-甲氧基-苯并呋喃(IOb)以2-甲氧基-6-羟基苯甲醛和溴代乙酸乙酯为原料，按照实施例7的方法合成得 到淡黄固体2-乙氧甲酰-4-甲氧基-苯并呋喃(100% )。1HNMr(CDCI3) δ :1.42(t，J = 7. 2Hz,3H) ,3. 95(s,3H) ,4. 43 (q, J = 7·2Ηζ，2Η)， 6. 68 (d, J = 8. OHz, 1H)，7. 19 (d, J = 8. OHz, 1Η)，7. 36 (t, J = 7. 2Hz, 1H)，7. 62 (s, 1H) · MS (EI+)m/z 220 [M]+. HRMS(EI+) found 220. 0732 [M]+, (Calcd for C12H12O4 :220· 0736)。实施例12 2-乙氧甲酰-5-甲氧基-苯并呋喃(lib)以3-甲氧基-6-羟基苯甲醛和溴代乙酸乙酯为原料，按照实施例7的方法合成得 到白色固体2-乙氧甲酰-5-甲氧基-苯并呋喃(82% )。IHNMR (CDC13) δ :1· 43 (t, J = 7. 2Ηζ，3Η)，3· 85(s，3H)，4· 44 (q, J = 7. 2Ηζ，2Η)， 7· 05 (d，J = 2. 4Ηζ，1Η)，7· 06 (d X d，J = 8· 2Hz，2. 4Hz，1H)，7. 46-7. 49 (m, 2H). MS (EI+) m/z 220[Μ]+. HRMS(EI+) found 220.0733[M]+，(Calcd for C12H1204 :220.0736)。实施例13 2-乙氧甲酰-6-甲氧基-苯并呋喃(12b)以4-甲氧基-2-羟基苯甲醛和溴代乙酸乙酯为原料，按照实施例7的方法合成得 到白色固体2-乙氧甲酰-6-甲氧基-苯并呋喃(68% )。
1HNMr(CDCI3) δ :1.42(t，J = 7. 2Hz,3H) ,3. 87(s,3H) ,4. 42 (q, J = 7·2Ηζ，2Η)， 6. 94(dXd, J = 8. 8Hz，2. 0Hz，1H)，7. 07(d，J = 2. OHz，1H)，7. 47 (s，1H)，7. 53 (d，J = 8. 8Hz, 1H). MS (EI+) m/z 220 [M]+. HRMS(EI+) :found220. 0739 [M]+, (Calcd for C12H12O4 220. 0736)。实施例14 2-乙氧甲酰-7-甲氧基-苯并呋喃(13b)以3-甲氧基-2-羟基苯甲醛和溴代乙酸乙酯为原料，按照实施例7的方法合成得 到白色固体2-乙氧甲酰-7-甲氧基-苯并呋喃(58% )。1HNMr(CDCI3) δ :1.42(t，J = 7. 2Hz,3H) ,4. 02(s,3H) ,4. 44(q, J = 7·2Ηζ，2Η)，
6.92 (d, J = 7. 6Hz，1H)，7· 21 (d，J = 7. 6Hz，1H)，7. 22 (dX d，J = 7. 6Hz，3. 2Hz，1H)，
7.52 (s，1H). MS (EI+) m/z :220 [M]+. HRMS(EI+) :found220. 0733 [M]+, (Calcd for C12H12O4 220. 0736)。实施例15 :2-乙氧甲酰-5，6-二甲氧基-苯并噻吩(7b)在25ml DMF中加入2_硝基_4，5_ 二甲氧基苯甲醛(2. Og, 9. 5mmol)和催化量的 NaOH，冰浴降温至0°C下，缓慢滴加巯基乙酸乙酯(1. 25ml, 11. 4mmol)。滴加完毕，0°C搅拌 反应30min，然后100°C油浴反应2h。把反应液倒入冰水中，过滤收集固体，氯仿溶解固体， 无水Na2SO4干燥过夜。旋干溶剂后硅胶柱层析分离后得到白色固体2-乙氧甲酰-5，6- 二 甲氧基-苯并噻吩1.58g(62.6% )01HNMr(CDCI3) δ :1· 405 (t，J = 7. 2Ηζ，3Η)，3· 95(s，3h)，3· 98(s，3h)，4· 38 (q, J = 7. 2Ηζ，2Η)，7· 24 (s，1Η)，7· 25 (s, 1Η)，7· 93 (s，1Η). MS (EI+)m/z :266[Μ]+· HRMS (EI+) found 266. 0613[M]+, (Calcd for C13H14O4S :266· 0631)。实施例16 2-乙氧甲酰-7-氟-苯并呋喃(14b)以3-氟-2-羟基苯甲醛和溴代乙酸乙酯为原料，按照实施例7的方法反应得到黄 色油状2-乙氧甲酰-7-氟-苯并呋喃(47% )。1HNMr(CDCI3) δ :1· 43 (t, J = 7. 2Ηζ，3Η)，4· 45 (q, J = 7. 2Ηζ，2Η)，7· 14-7. 25 (m, 2Η) ,7. 43 (d, J = 8. OHz, 1Η), 7. 54 (d, J = 2. 8Hz, 1Η). MS (EI+)m/z :208[Μ]+. HRMS(EI+) found 208. 0531 [M]+, (Calcd for C11H9O3F :208· 0536)。实施例17 :2-乙氧甲酰-5，7-二氯-苯并呋喃(15b)以3，5- 二氯-2-羟基苯甲醛和溴代乙酸乙酯为原料，按照实施例7的方法反应得 到白色固体2-乙氧甲酰-5，7- 二氯-苯并呋喃(65% )。1HNMr(CDCI3) δ :1.44(t，J = 7. 2Hz,3H) ,4. 46 (q, J = 7. 2Hz,2H) ,7. 46 (d, J =1. 6Hz, 1H), 7. 48 (s, 1H), 7. 57 (d, J = 1. 6Hz，1H) · MS (EI+) m/z :258 [M]+，260 [M+2]+， 262[M+4]+. HRMS (EI+) found 257. 9840 [M]+, (Calcd for C11H8O3Cl2 :257. 9850)。实施例18 2-乙氧甲酰-5-甲氧甲酰-苯并噻吩(5b)以2-硝基-5-甲氧甲酰苯甲醛和巯基乙酸乙酯为原料，按照实施例1的方法反应 得到白色固体2-乙氧甲酰-5-甲氧甲酰-苯并噻吩(5b) (97% )01HNMr(CDCI3) δ 1. 43(t, J = 7. 2Hz,3H) ,3. 97(s,3H) ,4. 43 (q, J = 7.2Hz，2H)， 7. 91 (d, J = 8. 4Hz, 1H) ,8. 10 (d, J = 8. 4Hz, 1H) ,8. 12 (s, 1H) ,8. 58 (s, 1 H). HRMS (EI+) found 264. 0452 [M]+, (Calcd for C13H12O4S :264. 0456)。实施例19 2-乙酰-5-甲氧甲酰-苯并噻吩(Ic)
冰浴下，向60ml DMF中依次加入3_醛基_4_硝基-苯甲酸甲酯(1. 95g，9. 3mmol)， 无水 K2CO3(1. 55g，11. 2讓ol)和乙硫醇(0. 70mg, 11. 3mmol)。搅拌 IOmin 后，室温搅拌 Ih0 滤去K2CO3,蒸干DMF，氯仿溶解粗品，水洗氯仿相，氯仿相用无水硫酸钠干燥。旋干溶剂后硅 胶柱层析分离后得到白色固体3-醛基4-乙硫基-苯甲酸甲酯(1-b) 1. 81g(86. 5%)01HNMr(CDCI3) δ :1. 44(t, J = 7. 6Hz,3H) ,3. 05 (q, J = 7. 6Hz，2H)，3. 94(s，3H)，
7.42(d, J = 8. 4Hz, 1H)，8. 12(dd, J = 8. 6Hz, 1. 6Hz, 1H)，8. 44(d, J = 1. 6Hz, 1H)，10. 25 (s, 1H)。向20ml DMF中依次加入3_醛基4_乙硫基-苯甲酸甲酉旨(l_b) (1. 0g, 4. 5mmol)， 氧化钙(125mg，2. 2mmol)，氯代丙酮(825mg，8. 9mmol)。90°C油浴反应10h。过滤，滤液蒸 干。氯仿溶解粗品，水洗氯仿相，氯仿相用无水硫酸钠干燥。旋干溶剂后硅胶柱层析分离后 得到淡黄固体2-乙酰-5-甲氧甲酰-苯并噻吩0. 929g(88. 9% )01HNMr(CDCI3) δ :2· 69 (s，3Η)，3· 98 (s，3Η)，7· 93 (d，J = 8. 4Hz, 1Η) ,8. 00 (s, 1Η),
8.11 (d, J = 8. 4Hz, 1Η), 8. 61 (s, 1Η). HRMS (EI+) :found234. 0339 [M]+, (Calcd for C12H10O3S 234. 0351)。实施例20 2-乙氧甲酰-6-甲氧甲酰-苯并噻吩(6b)以2-硝基-4-甲氧甲酰苯甲醛和巯基乙酸乙酯为原料，按照实施例1的方法反应 得到白色固体2-乙氧甲酰-6-甲氧甲酰-苯并噻吩(6b) (97% )01HNMr(CDCI3) δ 1. 43(t, J = 7. 2Hz,3H) ,3. 97(s,3H) ,4. 43 (q, J = 7.2Hz，2H)， 7. 91 (d, J = 8. 4Hz, 1H) ,8. 04 (d, J = 8. 4Hz, 1H) ,8. 07 (s, 1H) ,8. 58 (s, 1H). HRMS (EI+) found 264. 0449 [M]+, (Calcd for C13H12O4S :264. 0456)。实施例21 2-乙酰-5-羧基-苯并噻吩(Ie)将2-乙酰基-5-甲氧甲酰-苯并噻吩(Ic) (133mg,0. 57mmol)加入5ml 二氧 六环中，搅拌溶解。把溶有Na0H(34mg，0.85mmOl)的2ml水加入二氧六环中，室温搅 拌2h。蒸干反应液，用水溶解粗品，5%盐酸调PH至2，析出固体。过滤，滤饼用水洗， 烘干得36mg棕色固体产物2-乙酰-5-羧基-苯并噻吩(29% )。1HNMr(CDCI3) δ :2. 66 (s，3Η)，8. 01 (dd，J = 8. 4Hz，1. 6Hz，1Η)，8. 15 (d，J = 8. 4Hz， 1Η)，8. 48 (s，1Η)，8· 61 (s，1Η)，13. 1 (s, 1H) · MS (ESF) m/z 219 [Μ_ΗΓ· HRMS (ESF) found 219. 01148[Μ-ΗΓ，(Calcd for C11H7O3S :219· 01159)。实施例22 2-乙酰-6-甲氧甲酰-苯并噻吩(2c)以3-醛基-4-硝基-苯甲酸甲酯和乙硫醇为原料，按照实施例19的方法反应得 到黄色固体2-乙硫基-3-醛基-苯甲酸甲酯(2-b) (101. 2%)01HNMr(CDCI3) δ 1. 39(t, J = 7. 6Hz,3H) ,3. 06 (q, J = 7. 6Hz，2H)，3. 96 (s，1H)， 7. 90 (s，1H)，7. 90 (s, 1H)，8. 08 (s, 1H)，10. 44 (s, 1H).以化合物2_b和氯代丙酮为原料，按照实施例19的方法反应得到黄色固体 (73 % )。1HNMr(CDCI3) δ :2· 69(s，3H)，3· 97(s，3H)，7· 94(d，J = 8. 4Hz, 1Η) ,7. 96 (s, 1Η) ,8. 05 (d, J = 8. 4Hz, 1Η) ,8. 59 (s, 1Η). HRMS (EI+) found 234. 0343 [M]+, (Calcd for C12H10O3S 234. 0351)。实施例23 2-乙酰-6-羧基-苯并噻吩(2e)以化合物2c为原料，按照实施例21的方法反应得到棕色固体产物2-乙酰_6_羧基-苯并噻吩(59% )。1HNMr(CDCI3) δ :2· 67 (s，3Η)，7. 97 (dd，J = 8. 4Hz，1. 2Hz，1Η)，8. 10 (d，J = 8. 4Hz， 1Η)，8· 40 (s，1Η)，8· 65 (s，1Η)，13. 2(s, 1Η). HRMS (ESF) :found219. 01326 [Μ-ΗΓ，(Calcd for C11H7O3S :219. 01159)。实施例24 :2_(2’ -甲基亚砜基)乙酰_4_氯-苯并噻吩(4c)以化合物4b为原料，按照实施例2的方法反应得到淡黄色固体2_(2’ -甲基亚砜 基)乙酰-4-氯-苯并噻吩(4c) (59% )01HNMr(CDCI3)S :2· 83 (s，3H)，AB system(4. 38,4. 45, J = 13. Hz,2H) ,7. 46(d, J = 4. 5Hz,2H) ,7. 79(t, J = 4. 5Hz, 1H) ,8. 24 (s, 1H). HRMS (EI+) found 271. 9733 [M]+, (Calcd for C11H9O2S2Cl :271. 9733)。实施例25 :2-(2’ -甲基亚砜基)乙酰_4_甲氧基-苯并呋喃(IOc)以化合物IOb为原料，按照实施例2的方法反应得到黄色固体2_(2’ -甲基亚砜 基)乙酰-4-甲氧基-苯并呋喃(IOc) (76% )01HNMr(CDCI3)S :2· 80 (s，3H)，3. 98 (s，3H)，AB system(4. 26,4. 39, J = 13. 5Hz, 2H)，6· 71(d，J = 8. OHz, 1H)，7. 19(d, J = 8. OHz, 1Η)，7· 47(t, J = 8. OHz, 1Η)，7. 79 (s, 1Η) · HRMS (EI+) found 252. 0437 [M]+, (Calcd fOrC12H12O4S 252. 0456) 实施例26 :2_(2’ -甲基亚砜基)乙酰_5_甲氧基-苯并呋喃(Ilc)以化合物lib为原料，按照实施例2的方法反应得到黄色固体2_(2’ -甲基亚砜 基)乙酰-5-甲氧基-苯并呋喃(Ilc) (83% )01HNMr(CDCI3)S :2· 79 (s，3H)，3. 86 (s，3H)，AB system(4. 27,4. 37, J = 13. 2Hz, 2H)，7· 10 (d, J = 2. OHz, 1Η)，7· 15(dXd, J = 8. 8Ηζ，2· OHz, 1Η)，7· 48 (d, J = 8. 8Hz, 1Η)， 7. 60 (s, 1Η). HRMS (EI+) found 252. 0439 [M]+, (Calcdfor C12H12O4S :252· 0456)。实施例27 :2_(2’ -甲基亚砜基)乙酰_5，6_ 二甲氧基-苯并噻吩(7c)以化合物7b为原料，按照实施例2的方法反应得到黄色固体2-(2’_甲基亚砜基) 乙酰-5，6-二甲氧基-苯并噻吩(7c) (96% )01HNMr(CDCI3) δ :2. 78 (s，3Η)，3. 96 (s，3Η)，3. 99 (s，3Η)，AB system(4. 28，4. 35， J = 13. 6Hz,2H) ,7. 25 (s, 1H), 7. 28 (s, 1H), 7. 96 (s, 1Η). HRMS (EI+) found 298. 0306 [M]+, (Calcd for C13H14O4S2 :298. 0334)。实施例28 :2-(2’ -甲基亚砜基)乙酰_6_甲氧基-苯并呋喃(12c)以化合物12b原料，按照实施例2的方法反应得到黄色固体2-(2’_甲基亚砜基) 乙酰-6-甲氧基-苯并呋喃(12c) (51% )01HNMr(CDCI3)S :2· 79 (s，3H)，3· 89 (s，3H)，AB system(4. 23,4. 33, J = 13. 2Hz, 2H),6. 97(dXd, J = 8. 8Hz，2. OHz, 1H)，7. 04(s，1H)，7. 60 (d, J = 8. 8Hz, 1H)，7. 62 (s, 1H) · HRMS (EI+) found 252. 0443 [M]+, (Calcd fOrC12H12O4S :252. 0456) 实施例29 :2-(2’ -甲基亚砜基)乙酰_7_甲氧基-苯并呋喃(13c)以化合物13b为原料，按照实施例2的方法反应得到黄色固体2_(2’ -甲基亚砜 基)乙酰-7-甲氧基-苯并呋喃(13c) (66% )01HNMR(d6-DMS0) δ :2· 73 (s，3Η)，3· 97 (s，3Η)，AB system(4. 46,4. 57, J= 14. OHz, 2H)，7· 17(d, J = 7. 6Hz, 1H)，7. 30(t, J = 7. 6Hz, 1H)，7. 41(d，J = 7. 6Hz, 1H)，8. 08 (s, 1H) ·HRMS (EI+) found 252. 0459 [M]+, (Calcd fOrC12H12O4S 252. 0456) 实施例30 2-乙氧甲酰-6- 二乙氨基-苯并呋喃(16b)以4- 二乙氨基水杨醛为原料，按照实施例7的方法反应得到黄色油状2-乙氧甲 酰-6- 二乙氨基-苯并呋喃(16b) (36% )01HNMr(CDCI3) δ 1. 20(t, J = 6. 8Hz，6H)，1· 41 (t，J = 7. 2Hz，3H)，3· 41 (q，J = 6.8Hz，4H)，4.41(q，J = 7. 2Hz，2H)，6. 73 (d，J = 8. 8Hz，1H)，6. 76 (s，1H)，7. 40 (s，1H)，
7.43 (d, J = 8. 8Hz, 1H). MS (EI+)m/z 261 [Μ]+. HRMS (EI+) found 261. 1365 [M]+, (Calcd for C15H19NO3 :261. 1365)。实施例31 :(E)-2-[3’-(4”_甲氧基苯)丙烯酰]_6_乙氧甲酰-苯并噻吩(2dC)向IOml无水乙醇中依此加入2-乙酰基-6-甲氧甲酰-苯并噻吩(2c) (lOOmg， 0.43mmol)，催化量的乙醇钠，对甲氧基苯甲醛(87. 2mg，0. 64mmol)。室温搅拌1.5h，蒸干乙 醇，氯仿溶解粗品，过滤。水洗氯仿相，无水硫酸钠干燥氯仿相。旋干溶剂后硅胶柱层析分 离后得到黄绿色固体78mg(52% )。1HNMr(CDCI3) δ :1.45(t，J = 7. 2Hz,3H) ,3. 88(s,3H) ,4. 44(q, J = 7.2Hz，2H)， 6. 69 (d, J = 8. 4Hz,2H)，7. 42 (d, J = 15. 2Hz, 1H)，7. 65 (d, J = 8. 4Hz,2H)，7. 90 (d, J = 15. 2Hz, 1H) ,7. 96 (d, J = 8. 4Hz，1H)，8. 07 (d，J = 8. 4Hz，lH)，8. 11 (s，1H)，8. 62 (s，1H). HRMS (EI+) found 366. 0920 [M]+, (Calcdfor C21H18O4S :366. 0926)。实施例32:(E)-2-[3’-(4”_甲氧基苯)丙烯酰]_5_乙氧甲酰-苯并噻吩(IdC)以化合物Ic和对甲氧基苯甲醛为原料，按照实施例31的方法反应得到黄绿色固 体E)-2-[3，-(4”-甲氧基苯)丙烯酰]-5-乙氧甲酰-苯并噻吩(IdC) (34% )01HNMr(CDCI3) δ :1.45(t，J = 7. 2Hz,3H) ,3. 88(s,3H) ,4. 44(q, J = 7.2Hz，2H)， 6. 97 (d, J = 8. 4Hz,2H)，7. 42 (d, J = 15. 2Hz, 1H)，7. 65 (d, J = 8. 4Hz,2H)，7. 89 (d, J = 15. 2Hz, 1H), 7. 94 (d, J = 8. 4Hz, 1H) ,8. 12 (d, J = 8. 4Hz, 1H) ,8. 15 (s，1H) ,8. 64 (s，1H). HRMS (EI+) found 366. 0916 [M]+, (Calcd for C21H18O4S :366. 0926)。实施例33 :2-(1，-羟基-2，-甲基亚砜基)乙基_5，6_亚甲基二氧-苯并噻吩 (Se)以化合物8c为原料，按照实施例10的方法反应得到白色固体2-(1’_羟基-2’-甲 基亚砜基)乙基_5，6-亚甲基二氧-苯并噻吩(8e) (96%)。1HNMr(CDCI3) δ :2· 74 (s，3Η)，2· 03-3. 30 (m，2Η)，5· 68 (dX d，J = 9. 2Hz，2. 8Hz)， 6.01(s，lH)，7. 12(s，lH)，7. 13 (s, 1H), 7. 20 (s, 1H). MS (ESI+)m/z :307 [M+Na]+· HRMS (ESI+) found 307. 00916 [M+Na]+，(Calcd fOrC12H12O4S2Na :307. 00747) 实施例34 :2-(1，-羟基)乙基-5-甲氧甲酰-苯并噻吩(If)以化合物Ic为原料，按照实施例10的方法反应得到淡粉色固体2-(1’-羟基)乙 基-5-甲氧甲酰-苯并噻吩(If) (92% )01HNMr(CDCI3) δ :1.67(d，J = 6. 4Hz)，2· 18 (s，1H)，3· 95 (s，3H)，5· 22 (q，J = 6. 4Ηζ，2Η)，7. 25(s，1Η)，7. 84(d，J = 8. 4Hz，1Η)，7. 95 (d，J = 8. 4Hz，1Η)，7. 95 (d，J =
8.4Hz, 1H), 8. 41 (s, 1H). MS (EI+) m/z :236 [M]+. HRMS (EI+) found 236. 0498 [M]+, (Calcd for C12H12O3S :236. 0507)。实施例35 :2-(1，-羟基)乙基-6-甲氧甲酰-苯并噻吩(2f)
以化合物2c为原料，按照实施例10的方法反应得到白色固体2_(1’ -羟基)乙 基-6-甲氧甲酰-苯并噻吩(2f) (92% )01HNMr(CDCI3) δ :1.67(d，J = 6. 4Hz)，1. 80 (s，1H)，3. 95 (s，3H)，5. 23 (q，J =
6.4Hz，2H)，7. 24(s，1H)，7. 74(d，J = 8. 4Hz，1H)，7. 99 (d，J = 8. 4Hz，1H)，7. 95 (d，J = 8. 4Hz,lH),8. 53(s,lH).MS (EI+) m/z :236 [M]+. HRMS (EI+) found 236. 0507 [M]+, (Calcd for C12H12O3S :236. 0507)。实施例36 (E) -2-肉桂酰_6_乙氧甲酰-苯并噻吩(2dA)以化合物2c和苯甲醛为原料，按照实施例31的方法反应得到淡黄色固体 (E)-2-肉桂酰-6-乙氧甲酰-苯并噻吩(2dA) (17% )01HNMr(CDCI3) δ :1· 45 (t, J = 7. 2Ηζ，3Η)，4· 44 (q, J = 7. 2Ηζ，2Η)，7· 45-7. 47 (m, 3Η) ,7. 54 (d, J = 15. 6Ηζ，1Η)，7. 69-7. 71 (m，2H)，7. 93(d，J = 15. 6Hz，1Η)，7· 97 (d，J =8. 4Hz，1Η)，8. 08(d，J = 8. 4Hz，1Η)，8. 14 (s，1Η)，8. 63 (s，1Η). MS (EI+)m/z :336 [M]+. HRMS (EI+) found 336. 0793 [M]+, (Calcd for C2tlH16O3S :336. 0820)。实施例37 :(E)-2-[3，-(2”，3”，4”-三甲氧基苯)丙烯酰]_5_乙氧甲酰-苯并噻 吩(IdE)以化合物Ic和2，3，4_三甲氧基苯甲醛为原料，按照实施例31的方法反应得到 黄色固体(E)-2-[3‘ -(2”，3”4”_三甲氧基苯)丙烯酰]-5-乙氧甲酰-苯并噻吩(IdE) (30% )。1HNMr(CDCI3) δ :L44(t，J = 7. 2Hz，3H)，3· 91 (s，3H)，3· 94 (s，3H)，3· 99 (s，3H)， 4. 44 (q, J = 7. 2Ηζ，2Η)，6· 75 (d, J = 8. 8Hz, 1H)，7· 42 (d, J = 8. 8Hz, 1Η)，7· 59 (d, J = 15. 6Hz, 1Η)，7· 94 (d, J = 8. 4Hz, 1Η)，8· 08 (d, J = 15. 6Hz, 1Η)，8· 11-8. 14(m，2H)，8· 64 (s， 1Η). HRMS(EI+) found 426. 1147[M]+, (Calcd for C23H22O6S 426. 1137)。实施例38 :(E)-2-[3，-(2”，3”，4”-三甲氧基苯)丙烯酰]_6_乙氧甲酰-苯并噻 吩(2dE)以化合物2c和2，3，4_三甲氧基苯甲醛为原料，，按照实施例31的方法反应得到 黄绿色油状物(E)-2-[3，-(2”，3”，4”_三甲氧基苯)丙烯酰]-6-乙氧甲酰-苯并噻吩 (2dE) (32% ) ο1HNMr(CDCI3) δ :1.44(t，J = 7. 2Hz，3H)，3. 91 (s，3H)，3. 94 (s，3H)，3. 99 (s， 3H)，4· 44 (q, J = 7. 2Hz，2H)，6· 75 (d, J = 8. 8Hz, 1H)，7. 42 (d, J = 8. 8Hz, 1H)，7. 59 (d, J =15. 6Hz, 1H)，7. 96 (d, J = 8. 4Hz, 1H)，8. 09 (d, J = 15. 6Hz, 1H)，8. 09 (s, 1H)，8. 10 (d, J = 8. 4Hz, 1H) ,8. 63 (s, 1H). HRMS (EI+) found 426. 1125 [M]+，(Calcd for C23H22O6S 426. 1137)。实施例39 (E)-2-肉桂酰_5_乙氧甲酰-苯并噻吩(IdA)以化合物Ic和苯甲醛为原料，，按照实施例31的方法反应得到黄色固体 (E)-2-肉桂酰-5-乙氧甲酰-苯并噻吩(IdA) (62% )01HNMr(CDCI3) δ 1. 44(t, J = 7. 2Hz,3H) ,4. 44(q, J = 7. 2Hz,2H) ,7. 54(s,3H),
7.59 (d, J = 15. 2Hz, 1H)，7. 68-7. 69 (m，2H)，7. 91 (d, J = 15. 2Hz, 1H)，7. 94 (d, J = 8. OHz, 1H) ,8. 10 (d, J = 8. 0Hz, 1H) ,8. 15(s, 1H) ,8. 64(s, 1H). MS (EI+) m/z :336[M]+. HRMS(EI+) found 336. 0796 [M]+, (Calcd forC2(lH1603S :336. 0820)。
实施例40 :(E)-2-[3，_(2”_氯苯基)丙烯酰]_5_乙氧甲酰-苯并噻吩(IdBl)以化合物Ic和邻氯苯甲醛为原料，按照实施例31的方法反应得到黄色固体 (E)-2-[3‘ -(2”-氯苯基)丙烯酰]-5-乙氧甲酰-苯并噻吩(IdBl) (62% )01HNMr(CDCI3) δ :1· 44 (t, J = 7. 2Ηζ，3Η)，4· 44 (q, J = 7. 2Hz，2H)，7· 35-7. 37 (m, 2H) ,7. 47 (d, J = 8. 8Hz, 1H), 7. 50 (d, J = 15. 6Hz，1H)，7. 79 (dX d，J = 8. 0Hz,2. 4Hz, 1H)，7. 95 (d, J = 8. 4Hz, 1H)，8. 13 (d, J = 8. 4Hz, 1H)，8. 17 (s，1H)，8. 30 (d, J = 15. 6Hz, 1H),8. 65(s,lH).MS (EI+) m/z 370 [M]+, 372 [M+2]+. HRMS (EI+) found 370. 0418 [M]+, (Calcd forC20H1503SCl :370. 0430)。实施例41 :(E)-2-[3，-(2”-氯苯基)丙烯酰]_5_甲氧甲酰-苯并噻吩(ldB2)以化合物Ic和邻氯苯甲醛为原料，按照实施例31的方法反应得到棕黄固体 (E)-2-[3‘ -(2”-氯苯基)丙烯酰]-5-甲氧甲酰-苯并噻吩(ldB2) (25% )1HNMr(CDCI3) δ :3. 97 (s，3Η)，7. 34-7. 39 (m，2Η)，7. 47 (d，J = 8. 8Hz，1Η)，7. 50 (d， J = 15. 6Hz, 1H)，7· 79(dXd, J = 8. 0Hz，2. 4Hz, 1H)，7. 95 (d, J = 8. 4Hz, 1H)，8. 13 (d, J =8. 4Hz, 1H) ,8. 16 (s, 1H) ,8. 30 (d, J = 15. 6Hz, 1H), 8. 64 (s, 1H). MS (EI+)m/z 356 [Μ] 358[M+2]+. HRMS (EI+) :found356. 0254 [M]+, (Calcd for C19H13O3SCl :356. 0274)。实施例42 :(E)-2-[3，_(2”_氯苯基)丙烯酰]_6_乙氧甲酰-苯并噻吩(2dB)以化合物2c和邻氯苯甲醛为原料，按照实施例31的方法进行反应得到棕黄色固 体(E)-2-[3，-(2”-氯苯基)丙烯酰]-6-乙氧甲酰-苯并噻吩(2dB) (20%)。1HNMr(CDCI3) δ :1· 44 (t, J = 7. 2Ηζ，3Η)，4· 44 (q, J = 7. 2Hz，2H)，7· 35-7. 37 (m, 2H)，7. 47(d，J = 8. 8Hz，lH)，7. 51(d，J = 15. 6Hz，1H)，7. 79 (dX d，J = 8.0Hz，2.0Hz， 1H), 7. 97 (d, J = 8. 4Hz, 1H)，8. 08 (d, J = 8. 4Hz, 1H) ,8. 13 (s，1H)，8. 30 (d, J = 15. 6Hz, 1H)，8. 63 (s，1H). MS (EI+) m/z :370 [M]+. HRMS(EI+) :found 370. 0420 [M]+, (Calcd for C20H15O3SCl :370. 0430)。实施例43 (E)-2-[3，- (3”，4” - 二甲氧基苯)丙烯酰]_6_乙氧甲酰-苯并噻吩 (2dD)以化合物2c和3，4- 二甲氧基苯甲醛为原料，按照实施例31的方法反应得到褐色 油状物(E)-2-[3’-(3”，4”_ 二甲氧基苯)丙烯酰]-6-乙氧甲酰-苯并噻吩(2dD)(10%)o1HNMr(CDCI3) δ :1.45(t，J = 7. 2Hz,3H) ,3. 96(s,3H) ,3. 98(s,3H) ,4. 44(q, J =
7.2Hz，2H)，6. 93(d，J = 8. 4Hz，1H)，7. 20 (s，1H)，7. 29 (d，J = 8. 4Hz，1H)，7. 39 (d，J = 15. 6Hz, 1H) ,7. 88 (d, J = 15. 6Hz，1H)，7. 96 (d，J = 8. 4Hz，1H)，8. 08 (d，J = 8. 4Hz，lH)，
8.12 (s，1H)，8.63 (s，1H). MS (EI+) m/z :396 [M]+. HRMS(EI+) found 396. 1015 [M]+, (Calcd for C22H20O5S :396. 1031)。实施例44 (E)-2-[3，- (3”，4” - 二甲氧基苯)丙烯酰]_5_乙氧甲酰-苯并噻吩 (IdD)以化合物Ic和3，4-二甲氧基苯甲醛为原料，按照实施例31的方法反应得到黄色 油状物(E)-2-[3’-(3”，4”_ 二甲氧基苯)丙烯酰]-5-乙氧甲酰-苯并噻吩(IdD) (10% )01HNMr(CDCI3) δ 1. 44(t, J = 7. 2Hz,3H) ,3. 94(s,3H) ,3. 98(s,3H) ,4. 45 (q, J = 7. 2Hz，2H)，6. 93(d，J = 8. 4Hz，1H)，7. 20 (s，1H)，7. 29 (d，J = 8. 4Hz，1H)，7. 40 (d，J = 15. 2Hz, 1H)，7. 88 (d, J = 15. 2Hz, 1H)，7. 95 (d, J = 8. 8Hz, 1H)，8. 12 (d, J = 8. 8Hz, 1H)，8. 17(s, 1H) ,8. 65(s, 1H). MS (EI+) m/z :396[M]+. HRMS(EI+) found 396. 1032 [M]+, (Calcd for C22H20O5S :396. 1031)。实施例45 :2-(2’ -甲砜基)乙酰_5_甲氧基-苯并呋喃(Ild)以化合物Ilc为原料，按照实施例3的方法合成得到淡黄色固体2-(2’_甲砜基) 乙酰-5-甲氧基-苯并呋喃(57. 0% )01HNMr(CDCI3) δ :3· 16 (s，3Η)，3· 86 (s，3Η)，4· 58 (s，2Η)，7· 10 (d，J = 2·4Ηζ，1Η)， 7. 17(dXd, J = 9· 0Ηζ，2· 4Hz，1Η)，7· 49(d，J = 9· 0Hz，1Η)，7· 65 (s，1Η)。MS(EI+)m/z: 268 [M]+. HRMS (EI+) found 268. 0416 [M]+, (Calcd forC12H10O5S :268. 0405)。实施例46 :2-(1，-羟基-2，-甲基亚砜)乙基_5_甲氧基-苯并呋喃(lie)以化合物Ilc为原料，按照实施例10的方法反应得到淡黄固体2_(1’ -羟 基-2’ -甲基亚砜)乙基-5-甲氧基-苯并呋喃(lie) (89% )01HNMr(CDCI3) δ :2· 75 (s，3Η)，3· 12-3. 37 (m，2Η)，3· 84 (s，3Η)，5· 50-5. 56 (m 1H)， 6. 71(d，J = 5. 2Hz, 1H)，6· 88(dXd, J = 8. 8Hz，2. 4Hz, 1H)，7. 01(d，J = 2. 4Hz, 1H)，7. 33 (d, J = 8.8Hz，lH)。MS (ESI+)m/z :277. 3 [M+Na]+. HRMS (ESI+) found 277. 05280 [M+Na]+，(Calcd for C12H14O4SNa :277. 05105)。实施例47 :(E)-2-[3’ _(4”_甲氧基苯)丙烯酰]_5，6_ 二甲氧基-吲哚(G33-1)以2-乙酰-5，6_ 二甲氧基吲哚和对甲氧基苯甲醛为原料，以实施例31的方法反 应得到固体(E)-2-[3’ -(4”-甲氧基苯)丙烯酰]-5，6-二甲氧基-吲哚(74.5% )。1H NMR(CDCl3) δ :3· 73 (s，3Η)，3. 85 (s，3Η)，3. 92 (s，3Η)，6. 67 (d，J = 15. 2Hz, 1H)，6. 80 (s，1H)，6. 95 (s, 1H)，7. 09(s，2H)，7. 38 (s, 1H)，7. 54 (d, J = 15. 2Hz, 1H)，7. 68 (s, 2H)，11. 63 (br, 1H). MS (EI+)m/z 337 [Μ] +·实施例48 :(E)-1-甲基-2-[3’-(4”_甲氧基苯)丙烯酰]_5，6_ 二甲氧基-吲哚 (G33-2)以1-甲基-2-乙酰_5，6-二甲氧基吲哚和对甲氧基苯甲醛为原料，以实施例31 的方法反应得到固体(E)-I-甲基-2-[3’-(4”-甲氧基苯)丙烯酰]-5，6-二甲氧基-吲 哚(77. )。1H NMR(CDCl3) δ :3· 60 (s，3Η)，3. 73 (s，3Η)，3. 85 (s，3Η)，3. 92 (s，3Η)，6. 67 (d，J = 15. 2Hz, 1H)，6. 57(s，2H)，7. 09(s，2H)，7. 41 (s, 1H)，7. 54 (d, J = 15. 2Hz, 1H)，7. 68(s，2H). MS (EI+) m/z 351[M]+.实施例49 : (E)-I-氯乙基-2-[3，-(4”_甲氧基苯)丙烯酰]_5，6_ 二甲氧基-吲 哚(G33-3)以1-氯乙基-2-乙酰-5，6- 二甲氧基吲哚和对甲氧基苯甲醛为原料，以实施例31 的方法反应得到固体(E)-I-氯乙基-2-[3’-(4”_甲氧基苯)丙烯酰]_5，6-二甲氧基-吲 哚(70.2% )。1H NMR(CDCl3) δ :2· 14 (m，3Η)，3. 70 (s，3Η)，3. 82 (s，3Η)，3. 92 (s，3Η)，5. 80 (m， 1Η)，6· 66 (d, J = 15. 2Ηζ，1Η)，6· 59(s，2H)，7. ll(s，2H)，7. 38(s，lH)，7. 53 (d, J = 15. 2Hz, 1Η)，7· 71 (s，2H). MS (Ε Γ) m/z 399 [M]+.实施例50: (E)-I-乙酰基-2_[3，-(4”-氟苯)丙烯酰]_5，6_ 二甲氧基-吲哚(G33-4)以1，2_ 二乙酰-5，6_ 二甲氧基吲哚和对氟苯甲醛为原料，以实施例31的方法反 应得到固体(E)-I-乙酰基-2-[3，-(4”-氟苯)丙烯酰]_5，6- 二甲氧基-吲哚(72. 6%).1H NMR(CDCl3) δ 2. 19(m,3H) ,3. 73(s,3H) ,3. 94(s,3H) ,6. 68 (d, J = 15. 2Hz, lH)，6.81(s，2H)，7. 11 (s，2H)，7. 43 (s，1H)，7. 53 (d，J = 15. 2Hz，1H)，7. 69 (s，2H) · MS (EI+) m/z 367 [M]+.实施例51 :(E)-l-(2，_羟乙基)-2-[3，-(4”_氟苯基)丙烯酰]_5_乙酰氧基-吲 哚(G33-5)以1_(2’ -羟乙基)-2_乙酰-5-乙酰氧基吲哚和对氟苯甲醛为原料，以实施例 31的方法反应得到固体(E)-l-(2’ -羟乙基)-2-[3’ -(4”-氟苯基)丙烯酰]_5_乙酰氧 基-吲哚(70.5% )。1H NMR(CDCl3) δ :2· 33 (s，3Η)，4. 08 (m，4Η)，4. 30 (s，1Η)，6. 70 (d，J = 15. 2Hz, 1H)，7. 02 (m, 2H)，7. 35 (m, 4H)，7. 42 (s, 1H)，7. 53 (d, J = 15. 2Hz, 1H)，7. 80 (m, 1H). MS (EI+) m/z 367 [M]+.实施例52 :(Ε)-1-(2，-氨基乙基)-2_[3，-(4”-氟苯基)丙烯酰]_5_乙酰氧 基-吲哚(G33-6)以1-(2’ -氨基乙基)-2_乙酰-5-乙酰氧基吲哚和对氟苯甲醛为原料，以实施例 31的方法反应得到固体(E)-l-(2’ -氨基乙基)-2-[3’ -(4”-氟苯基)丙烯酰]_5_乙酰 氧基-吲哚(58.0% )01H NMR(CDCl3) δ :2· 33 (s，3Η)，3. 12(m，2H)，4. 11 (m，2Η)，5. 80 (s，2Η)，6. 68 (d，J = 15. 2Hz, 1H)，6· 98(m，2H)，7· 02 (m，2H)，7. 36(m，4H)，7· 42 (s, 1H)，7· 53 (d, J = 15. 2Hz, 1H)， 7. 84 (m，lH). MS (EI+) m/z 366 [M]+.实施例53 :E)l-(2’ -甲氧基乙基)_2_[3’ -(4”-氟苯基)丙烯酰]_5_乙酰氧 基-吲哚(G33-7)以1-(2’ -甲氧基乙基)-2_乙酰-5-乙酰氧基吲哚和对氟苯甲醛为原料，以实施 例31的方法反应得到固体E)-l-(2’_甲氧基乙基)-2-[3’-(4”_氟苯基)丙烯酰]-5-乙 酰氧基-吲哚(70.5% )01H NMR(CDCl3) δ :2· 32 (s，3Η)，3· 24 (s，3Η)，3· 85 (m，2Η)，4· 08 (m，2Η)，6· 68 (d，J = 15. 2Hz, 1H)，7. 02 (m, 2H)，7. 36 (m, 4H)，7. 41 (s, 1H)，7. 53 (d, J = 15. 2Hz, 1H)，7. 82 (m, 1H). MS (EI+) m/z 381[M]+.实施例54 2-乙氧甲酰-4-甲基-苯并噻吩(Ig)以6-甲基2-硝基苯甲醛和巯基乙酸乙酯为原料，按照实施例1的方法进行操作， 得固体颗粒2-乙氧甲酰-4-甲基-苯并噻吩(69. 3%)0IHNMR (CDC13) δ :1· 45 (t, J = 7. 2Ηζ，3Η)，2· 35(s，3H)，4· 46 (q, J = 7. 2Hz，2H)， 7. 38(m，2H)，7· 74 (m, 1H)，7· 98 (s, 1Η)。MS (EI+)m/z 220 [M]+.实施例55 :2-庚酰-5，6_ 二甲基-苯并噻吩(17)以4，5- 二甲基-2-硝基-苯甲醛、乙硫醇和1-氯代辛烷_2_酮为原料，按照实施 例19的方法反应得到固体2-庚酰-5，6- 二甲基-苯并噻吩(17) (50% )。1HNMr(CDCI3) δ :0· 96 (t，J = 7. 2Hz，，3Η)，1. 30 (m，6Η)，1. 48 (m，2Η)，2. 35 (s，6Η)，2.89 (m，2H)，7. 54 (s，2H)，7. 86 (s，1H) · MS (EI+) m/z 274 [M] +·实施例56 2-戊氧甲酰-5，6- 二氨基苯并噻吩(18b)以5，6- 二氨基-6硝基苯甲醛和巯基乙酸戊酯为原料，按照实施例1的方法合成 得到固体2-戊氧甲酰-5，6- 二氨基苯并噻吩(61% )。1HNMr(CDCI3) δ :0· 90 (t，J = 7. 2Hz，，3Η)，1. 30 (m，4Η)，1. 75 (m，2Η)，4. 35 (m，2Η)， 5. 80(s，4H)，6· 73 (s，1Η)，6· 80 (s, 1Η)，8· 22 (s, 1Η). MS (EI+)m/z 278 [M]+.实施例57 2-酮酸-苯并噻吩(19)以2-硝基苯甲醛和巯基2-羰丙酸为原料，按照实施例1的方法合成得到固体 2-酮酸-苯并噻吩(51.5% )。1HNMR(CDCI3)iHNMR(CDCI3) δ 7.32 (t, j = 7. OHZ, IH) ,7.49 (t, j = 7·ΟΗΖ，ΙΗ)， 7. 76 (d, J = 7. OHz, 1Η), 7. 79 (d, J = 7. OHz, 1Η), 7. 94 (s, 1Η), 12. 6 (s, 1Η). MS (EI+) m/z 206 [M]+.实施例58 :2-(1’，2’ - 二羰基)戊基苯并噻吩(20)以2-硝基苯甲醛和1-巯己基_2，3-二酮为原料，按照实施例1的方法合成得到 固体2_(1’，2’ - 二羰基)戊基苯并噻吩(40.2%)。1Hnmr(Cdci3)iHnmr(CdCI3) δ :0. 96(t, J = 7. 2Hz, ,3H), I. 65(m,2H) ,2. 40(m,2H),
7.33 (t, J = 7. OHz, 1H)，7. 46 (t, J = 8. OHz, 1H)，7. 70 (d, J = 7. OHz, 1H)，7. 82 (d, J =
8.OHz，1H)，8· 05 (s，1H) · MS (EI+) m/z 232 [Μ] +·实施例59 :2-( 丁基亚砜基)乙酰-5，6- 二氨基-苯并噻吩(18c)以化合物18b (2-戊氧甲酰-5，6- 二氨基苯并噻吩)为原料，按照实施例2的方法 反应得到固体2-( 丁基亚砜基)乙酰_5，6-二氨基-苯并噻吩(18c) (80%)。1HNMr(CDCI3) δ 0. 90 (t, J = 7. 2Hz, 3H) , 1. 33 (m, 4H) , 1. 78 (m, 2Η) , AB system(4. 28,4. 36，J = 13. 2Ηζ，2Η)，5· 80(s，4H)，6· 72 (s, 1Η)，6· 78 (s, 1Η)，7· 88 (s, 1Η). MS (EI+) m/z 306 [M]+.实施例60 :2-(4’ -氯庚氧甲酰)-5，6-二甲氧基-苯并噻吩(21b)以化合物2-硝基-4，5- 二甲氧基苯甲醛和巯基乙酸_4’ -氯庚酯为原料，按照 实施例15的方法反应得到固体2-(4’ -氯庚氧甲酰)-5，6_ 二甲氧基-苯并噻吩(21b) (55% )。1HNMr(CDCI3) δ 0. 96 (t, J = 7. 2Hz，3H)，1. 33 (m，2H)，1. 60 (m，6H)，3. 46 (m，1H)，
3.73 (s，3H)，3. 96 (s, 3H)，4. 28 (m, 2H)，7. 18 (s, 1H)，7. 25 (s, 1H)，8. 30 (s, 1H) · MS (EI+)m/z 370 [M]+.实施例61 :2_(4’ -氯己基亚砜基)乙酰_5，6_ 二甲氧基-苯并噻吩(21c)以化合物21b为原料，按照实施例2的方法反应得到固体2-(4’_氯己基亚砜基) 乙酰-5，6-二甲氧基-苯并噻吩(21c) (85% )1HNMr(CDCI3) δ 0. 96 (t, J = 7. 2Hz，3H)，1. 33 (m，4H)，1. 56 (m，4H)，3. 46 (m，1H)， 3. 73(s，3H)，3· 95(s，3H)，AB system(4. 30,4. 39, J = 13. 2Hz,2H) ,7. 19 (s, 1H), 7. 26 (s, 1Η)，8· 25 (s，IH). MS (EI+) m/z 398 [M]+.实施例63 :2-(6’ -羟基己基)氧甲酰_5，6_ 二甲氧基-苯并噻吩(22b)以化合物2-硝基-4，5- 二甲氧基苯甲醛和巯基乙酸-6’ -羟基己酯为原料，按照实施例15的方法反应得到固体2-(6’_羟基己基)氧甲酰-5，6-二甲氧基-苯并噻吩(22b) (50% )。1HNMr(CDCI3) δ 1· 28 (m，4Η)，1· 48 (m，2Η)，1· 76 (m，2Η)，3· 52 (m，2Η)，3· 73 (s，3Η)， 3. 95 (s，3H)，4. 26 (m, 2H)，5. 02 (s, 1H)，7. 21 (s，1H)，7. 30 (s, 1H)，8. 09 (s, 1H) · MS (EI+)m/z 338 [M]+.实施例63 :2_(6’ -羟基戊基亚砜基)乙酰_5，6_ 二甲氧基-苯并噻吩(22c)以化合物22b为原料，按照实施例2的方法反应得到固体2_(6’ -羟基戊基亚砜 基)乙酰_5，6-二甲氧基-苯并噻吩(22c) (81% )1HNMr(CDCI3) δ 1· 29 (m，4Η)，1· 50 (m，2Η)，1· 76 (m，2Η)，3· 53 (m，2Η)，3· 73 (s，3Η)， 3. 96(s，3H)，AB system(4. 30,4. 39, J = 13. 2Hz，2H)，5· 16 (s，1H)，7· 29 (s，1H)，7· 32 (s， 1Η)，8· 16 (s，1Η). MS (EI+) m/z 366 [M]+.实施例64:2-(6，-甲氧基己基)氧甲酰_5，6_ 二甲氧基-苯并噻吩(23b)以化合物2-硝基-4，5_ 二甲氧基苯甲醛和巯基乙酸-6’ -甲氧基己基酯为原料， 按照实施例15的方法反应得到固体2-(6’_甲氧基己基)氧甲酰-5，6-二甲氧基-苯并噻 吩(23b) (63% ) ο1HNMr(CDCI3) δ 1. 29 (m，4Η)，1. 46 (m，2Η)，1. 75 (m，2Η)，3. 24 (s，3Η)，3. 37 (m，2Η)， 3. 72 (s，3H)，3. 93 (s, 3H)，4. 25 (m, 2H)，7. 19 (s, 1H)，7. 28 (s, 1H)，8. 19 (s, 1H) · MS (EI+)m/z 352 [M]+.实施例65 :2_(6’ -甲氧基戊基亚砜基)乙酰_5，6_ 二甲氧基-苯并噻吩(23c)以化合物23b为原料，按照实施例2的方法反应得到固体2-(6’_甲氧基戊基亚砜 基)乙酰_5，6-二甲氧基-苯并噻吩(23c) (86% )1HNMr(CDCI3) δ 1. 31 (m，4Η)，1. 48 (m，2Η)，1. 76 (m，2Η)，3. 24 (s，3Η)，3. 38 (m，2Η)， 3. 73(s，3H)，3· 92(s，3H)，AB system(4. 30,4. 39, J = 13. 2Hz,2H) ,7. 18 (s, 1H), 7. 26 (s, 1H)，7. 91 (s，1H) · MS (EI+) m/z :380 [M] +·实施例66 2-乙氧甲酰-5，6-乙基亚甲基二氧-苯并噻吩(24b)以3，4-乙基亚甲基二氧-6硝基苯甲醛和巯基乙酸乙酯为原料，按照实施例1的 方法合成得到固体2-乙氧甲酰-5，6-乙基亚甲基二氧-苯并噻吩(68. 5% )。1HNMr(CDCI3) δ :0· 96 (m，3Η)，1. 42 (t，J = 7. 2hz,3h) ,2. 13(m,2H) ,4. 37 (q, J = 7. 2Hz，2H)，6. 04 (m，1H)，7. 21 (s，1H)，7. 26 (s，1H)，7. 91 (s，1H). MS (EI+) m/z : 278 [M] +.实施例67 :2-乙氧甲酰-5，6_(2，-氯乙基)亚甲基二氧-苯并噻吩(25b)以3，4_(2’ -氯乙基)亚甲基二氧_6硝基苯甲醛和巯基乙酸乙酯为原料，按照实 施例1的方法合成得到固体2-乙氧甲酰-5，6-(2’_氯乙基)亚甲基二氧-苯并噻吩(25b) (62. 0% )。1HNMr(CDCI3) δ :1.43(t，J = 7. 2Hz,3H), 1. 59 (d, J = 5. 0Hz,3H) ,4. 38 (q, J = 7. 2Hz，2H)，4. 63 (m, 1H) ,6. 23 (m, 1H)，7. 18 (s，1H)，7. 23 (s，1H)，7. 96 (s, 1H). MS (EI+)m/z 312 [M]+.实施例68 :2-乙氧甲酰-5，6-(l，-羟乙基)亚甲基二氧-苯并噻吩(26b)以3，4_(1’ -羟乙基)亚甲基二氧_6硝基苯甲醛和巯基乙酸乙酯为原料，按照实 施例1的方法合成得到固体2-乙氧甲酰-5，6-(1’-羟乙基)亚甲基二氧-苯并噻吩(26b)(68. 0% )。1HNMr(CDCI3) δ :1.42(t，J = 7. 2Hz，3H)，2· 28 (m，2H)，3· 53 (m，2H)，4· 38 (q，J = 7. 2Ηζ，2Η)，5· 16 (s，1Η)，5· 96 (m, 1Η)，7· 18 (s，1Η)，7· 25 (s，1Η)，7· 98 (s, 1Η) · MS (EI+)m/z 294 [M]+.实施例69 :2-乙氧甲酰-5，6-(1，-氨乙基)亚甲基二氧-苯并噻吩(27b)以3，4_(1’ -氨乙基)亚甲基二氧_6硝基苯甲醛和巯基乙酸乙酯为原料，按照实 施例1的方法合成得到固体2-乙氧甲酰-5，6-(1’-氨乙基)亚甲基二氧-苯并噻吩(26b) (68. 0% )。1HNMr(CDCI3) δ :1.42(t，J = 7. 2Hz,3H) ,2. 35 (m, 2H), 2. 65(m,2h) ,4. 12 (s, 1H), 4. 38 (q, J = 7. 2Hz，2H)，5. 98(m，1H)，7. 16 (s, 1H), 7. 27 (s, 1H), 8. 02 (s, 1H). MS (EI+)m/z 293 [M]+.实施例70 :2-乙氧甲酰-5，6-(l，-甲氧基乙基)亚甲基二氧-苯并噻吩(28b)以3，4_(1，-甲氧基乙基)亚甲基二氧_6硝基苯甲醛和巯基乙酸乙酯为原料，按 照实施例1的方法合成得到固体2-乙氧甲酰-5，6-(1’ -甲氧基乙基)亚甲基二氧-苯并 噻吩(26b) (68. 0% ) ο1HNMr(CDCI3) δ :1.42(t，J = 7. 2Hz，3H)，2· 26 (m，2H)，3· 24 (s，3H)，3· 37 (m，2H)， 4. 38 (q, J = 7. 2Hz，2H)，5. 98(m，1H)，7. 18 (s, 1H), 7. 25 (s, 1H), 8. 03 (s, 1H). MS (EI+)m/z 308[M]+o
权利要求
具有如通式I所示结构的苯并五元不饱和杂环化合物或其药用盐，式中，X代表O、S或NR7，其中R7代表H、烃基、卤代烃基、羰基烃基、羟基烃基、氨基烃基或烃氧基；Y代表CO或CR1’OH；R1’代表以下基团H、OH、含有1 18个碳的烃基、羧基、酰基、烷氧基、磺酸基；R1代表以下基团H、OH、含有1 18个碳的烃基、羧基、酰基、烷氧基、磺酸基、CH2S(O)nR8或R9取代苯丙烯基；其中R8代表H、含有1 18个碳的烃基、卤代烃基、羟基烃基或烃氧基，n＝1 2；R9代表H、烃基、烷氧基、卤素、羧基、氨基或取代的氨基；且R1可以与R1’相同，也可以与R1’不同；R2代表以下基团H、含有1 18个碳的烃基、卤素、酰基、羧基、氨基或取代的氨基、磺酸基、腈基或酰基烃氧基等；R3代表以下基团H、烃基、烷氧基、卤素、羧基、氨基或取代的氨基、酰基、酯基或磺酸基等；R4代表以下基团H、烃基、烷氧基、卤素、羧基，氨基或取代的氨基、酰基、酯基或磺酸基等；R5代表以下基团H、烃基、烷氧基、卤素、羧基、氨基或取代的氨基、酰基、酯基或磺酸基等；R6代表以下基团H、烃基、烷氧基、卤素、羧基、氨基或取代的氨基、酰基、酯基或磺酸基等；或者，R4与R5通过碳、氧或氮连接在一起形成5 7元环结构或带有取代基R10的5 7元环结构，其中R10代表H、烃基、卤代烃基、羰基烃基、羟基烃基、氨基烃基或烃氧基。F2009102467099C00011.tif
2.如权利要求1所述的苯并五元不饱和杂环化合物或其药用盐，其中，所述苯并五元 不饱和杂环化合物包括2-取代苯丙烯酰-苯并噻吩、2-取代苯丙烯酰-苯并呋喃、2-取代 苯丙烯酰_吲哚或苯环部分通过R4、R5以甲醛缩合而形成邻二苯醚结构后得到的化合物。
3.如权利要求1所述的苯并五元不饱和杂环化合物或其药用盐，其中，所述苯并五元 不饱和杂环化合物或其药用盐结构包括，2位的取代基为2-烃氧基酰基或2-烃基酰基的苯 并噻吩、苯并呋喃或吲哚化合物。
4.如权利要求1所述的苯并五元不饱和杂环化合物或其药用盐，其中，所述苯并五元 不饱和杂环化合物或其药用盐结构包括，2位的取代基为2-(2’ -甲砜或甲基亚砜乙酰基) 或2-(2’ -甲砜或甲基亚砜取代-1’ -羟基)乙基的苯并噻吩、苯并呋喃或吲哚化合物。
5.如权利要求1所述的苯并五元不饱和杂环化合物或其药用盐，其包括2-乙氧甲酰-苯并噻吩2-(2’ -甲基亚砜基)_乙酰苯并噻吩2-(2’_甲砜基)乙酰-苯并噻吩2-乙氧甲酰-5，6-亚甲基二氧-苯并噻吩2-(2’ -甲基亚砜基)乙酰_5，6-亚甲基二氧-苯并噻吩2-(2’_甲砜基)乙酰-5，6-亚甲基二氧-苯并噻吩2-乙氧甲酰-苯并呋喃2- (2’ -甲基亚砜基)-乙酰苯并呋喃2-乙氧甲酰-4-氯-苯并噻吩2-(1’ -羟基-2’ -甲基亚砜基)_乙基-苯并噻吩2-乙氧甲酰-4-甲氧基-苯并呋喃2-乙氧甲酰-5-甲氧基-苯并呋喃2-乙氧甲酰-6-甲氧基-苯并呋喃2-乙氧甲酰-7-甲氧基-苯并呋喃2-乙氧甲酰_5，6-二甲氧基-苯并噻吩2-乙氧甲酰-7-氟-苯并呋喃2-乙氧甲酰-5，7- 二氯-苯并呋喃2-乙氧甲酰-5-甲氧甲酰-苯并噻吩2-乙酰-5-甲氧甲酰-苯并噻吩2-乙氧甲酰-6-甲氧甲酰-苯并噻吩2-乙酰-5-羧基-苯并噻吩2-乙酰-6-甲氧甲酰-苯并噻吩2-乙酰-6-羧基-苯并噻吩2-(2’ -甲基亚砜基)乙酰-4-氯-苯并噻吩2-(2’ -甲基亚砜基)乙酰-4-甲氧基-苯并呋喃2-(2’ -甲基亚砜基)乙酰-5-甲氧基-苯并呋喃2-(2’ -甲基亚砜基)乙酰_5，6-二甲氧基-苯并噻吩2-(2’ -甲基亚砜基)乙酰-6-甲氧基-苯并呋喃2-(2’ -甲基亚砜基)乙酰-7-甲氧基-苯并呋喃2-乙氧甲酰-6- 二乙氨基-苯并呋喃(E)-2-[3’ -(4”-甲氧基苯)丙烯酰]-6-乙氧甲酰-苯并噻吩 (E)-2-[3’ -(4”-甲氧基苯)丙烯酰]-5-乙氧甲酰-苯并噻吩 2-(1’ -羟基-2’ -甲基亚砜基)乙基_5，6-亚甲基二氧-苯并噻吩 2-(1’_羟基)乙基-5-甲氧甲酰-苯并噻吩 2-(1’_羟基)乙基-6-甲氧甲酰-苯并噻吩 (E) -2-肉桂酰-6-乙氧甲酰-苯并噻吩(E)-2-[3‘ -(2”，3”，4”_三甲氧基苯)丙烯酰]-5-乙氧甲酰-苯并噻吩 (E)-2-[3，-(2”，3”，4”_三甲氧基苯)丙烯酰]-6-乙氧甲酰-苯并噻吩(E)_2_肉桂酰-5-乙氧甲酰-苯并噻吩(E)-2-[3‘ -(2”-氯苯基)丙烯酰]-5-乙氧甲酰-苯并噻吩(E)-2-[3‘ -(2”-氯苯 基)丙烯酰]-5-甲氧甲酰-苯并噻吩(E)-2-[3，-(2”-氯苯基)丙烯酰]-6-乙氧甲酰-苯并噻吩(E) -2- [3，- (3”，4” - 二甲氧基苯)丙烯酰]-6-乙氧甲酰-苯并噻吩(E) -2- [3，- (3”，4” - 二甲氧基苯)丙烯酰]-5-乙氧甲酰-苯并噻吩2-(2’_甲砜基)乙酰-5-甲氧基-苯并呋喃2-(1’ -羟基-2’ -甲基亚砜)乙基-5-甲氧基-苯并呋喃(E)-2-[3‘ -(4”-甲氧基苯)丙烯酰]-5，6-二甲氧基-吲哚(E)-I-甲基-2-[3’ -(4”-甲氧基苯)丙烯酰]-5，6-二甲氧基-吲哚(E)-I-氯乙基-2-[3，-(4”-甲氧基苯)丙烯酰]-5，6-二甲氧基-吲哚(E)-1-乙酰基-2- [3，- (4” -氟苯)丙烯酰]-5，6- 二甲氧基-吲哚(E)-l-(2，-羟乙基)-2-[3，_(4”_氟苯)丙烯酰]-5-乙酰氧基-吲哚(E)-l-(2，-氨基乙基)-2-[3’ _(4”_氟苯)丙烯酰]-5-乙酰氧基-吲哚(E)-l-(2，-甲氧基乙基)-2-[3，_(4”_氟苯)丙烯酰]-5-乙酰氧基-吲哚2-乙氧甲酰-4-甲基-苯并噻吩2-庚酰-5，6- 二甲基-苯并噻吩2-戊氧甲酰_5，6- 二氨基苯并噻吩2-酮酸-苯并噻吩2-(1’，2’ - 二羰基)戊基苯并噻吩2-( 丁基亚砜基)乙酰_5，6-二氨基-苯并噻吩2_ (4’ -氯庚氧甲酰)-5，6-二甲氧基-苯并噻吩2-(4’ -氯己基亚砜基)乙酰-5，6-二甲氧基-苯并噻吩2-(6’ -羟基己基)氧甲酰_5，6-二甲氧基-苯并噻吩2-(6’ -羟基戊亚砜基)乙酰_5，6-二甲氧基-苯并噻吩2_ (6’ -甲氧基己基)氧甲酰_5，6-二甲氧基-苯并噻吩2_ (6’ -甲氧基戊基亚砜基)乙酰-5，6-二甲氧基-苯并噻吩2-乙氧甲酰-5,6--乙基亚甲基二氧-苯并噻吩2-乙氧甲酰-5,6-(2，-氯乙基)亚甲基二氧_苯并噻吩2-乙氧甲酰-5,6-(1，-羟乙基)亚甲基二氧_苯并噻吩2-乙氧甲酰-5,6-(1，-氨乙基)亚甲基二氧_苯并噻吩2-乙氧甲酰-5,6-(1，-甲氧基乙基)亚甲基二.氧-苯并噻吩2-乙酰苯并噻吩(E)-2-(3‘ -(4”-甲氧基苯)丙烯酰)_苯并噻吩 2-乙酰-苯并呋喃
6.制备权利要求1中具有通式(I)所示结构的苯并五元不饱和杂环化合物或其药用盐 的方法，其特征在于A、当式(I)中的X为S，Y代表CO或CR1' OHj1为CH2S(O)nR8或R9取代苯丙烯基结构 时，采用路线1或路线2所示方法首先得到中间体(IV)，其中，R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9, η, R1，的定义同权利要求 1，R11 代表 H、0Η、含有 1-18个碳的烃基、羧基、酰基、烷氧基或磺酸基； 路线1 合成方法为以取代的邻硝基苯甲醛(II)为起始原料，在碱性试剂催化下，使用巯基乙醇进行芳香的亲核取代反应，原料的NO2被乙硫基取代，生成中间体(III)；在碱性试剂 R2催化下，卤代试剂 (Ζ代表离去基团)，与中间体(III)反应，得到2-取代酰基苯O并噻吩的衍生物(IV)； 路线2 合成方法为以取代的邻硝基苯甲醛(II)为起始原料，在碱性试剂催化下，与巯基试 R2剂 直接进行反应得2-取代酰基苯并噻吩的衍生物(IV)； O进一步，所述中间体(IV)可分别进行如下反应得到相应的通式I化合物 a.当R3，R4, R5, R6中的一个或多个为酯基时，中间体(IV)在碱性条件下水解得到羧酸 衍生物(V)，其中R3'，R4'，R5，，R6'分别相应于R3, R4, R5, R6水解后的基团 b.中间体(IV)经还原得到相应的羟基衍生物(VI) C.当R11为甲基时，中间体(IV)与&取代的苯基甲醛中间体(VII)进行羟醛缩合，得 到2位为R9取代苯丙烯酰的化合物(VIII) d.当R11为烷氧基时，中间体(IV)可进行如下反应得到相应的通式I化合物 中间体(IV)在强碱与加热下，与亚磺酰甲基衍生物反应得到化合物2-(2’ -取代甲基 亚砜)酰基苯并噻吩衍生物(IX)，继续进行氧化和还原分别得到化合物2_(2’ -取代甲砜 乙酰基)苯并噻吩衍生物(X)和2-(2’ -取代甲砜或甲基亚砜-1’ -羟基)乙基苯并噻吩 衍生物(XI)；B、当式(I)中的X为0，Y代表CO或CR/ 0H，R1为CH2S (0) nR8时，其合成采用路线3所 示方法得到中间体(XIII)，其中，R2, R3, R4, R5, R6, R8, n, R1，的定义同权利要求1，R12代表以 下基团Η、0Η、含有1-18个碳的烃基、羧基、酰基、烷氧基、磺酸基 路线3: 合成方法为以取代的邻羟基苯甲醛(XII)为起始原料，在碱性试剂催化下，与卤代试 (Ζ代表离去基团)进行反应，生成2-羰基类(XIII)化合物；O其中，当R12为烷氧基时，中间体(XIII)可进行如下反应得到相应的通式I化合物 中间体(XIII)再在强碱与加热下，与亚磺酰甲基衍生物反应得到2-(2’ -取代甲基亚 砜)酰基苯并呋喃衍生物(XIV)，(XIV)继续进行氧化和还原分别得到化合物2-(2’ -取代 砜基)乙酰苯并呋喃衍生物(XV)和2-(2’_取代甲砜或甲基亚砜-1’-羟基)乙基苯并呋 喃衍生物(XVI)；C、当式(I)中X为NR7, Y代表CO，R1为R9取代苯丙烯基结构时，其合成采用路线4所 示方法，其中，R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9的定义同权利要求1 ； 路线4: 合成方法为以取代的N-R7-2-乙酰吲哚(XVII)为起始原料，在碱性试剂催化下，与取 代的苯基甲醛中间体(VII)进行羟醛缩合，得到2位为&取代的苯丙烯酰目标物(XVIII)。
7.权利要求1中具有通式I所示结构的苯并五元不饱和杂环化合物或其药用盐在制备 治疗骨质疏松病症的药物中的应用。
8.一种用于抗骨质疏松的药物组合物，其特征在于，该药物组合物中含有治疗有效量 的权利要求1所述苯并五元不饱和杂环化合物或其药用盐，并含有一种或多种药学上可接 受的药物辅剂。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其中，所述苯并五元不饱和杂环化合物或其药用 盐作为活性成分，在该药物组合物中的重量含量为0. 1% -99. 5%。
10.如权利要求8所述的药物组合物，其中，该药物组合物中含有重量比为 0. 5% -99. 5%的活性成分。
11.如权利要求8所述组合物在制备抗骨质疏松药物中的应用。
全文摘要
本发明提供了一类苯并五元不饱和杂环化合物及其制备方法，该化合物具有通式(I)的结构，实验显示本发明提供的化合物具有上调骨形成蛋白BMP-2表达活性以及抗骨质疏松作用。本发明还提供了含有所述化合物作为活性成分的药物组合物。体外活性测试显示，本发明化合物表现出了对骨形态发生蛋白BMP-2表达的明显上调作用；SAMP6快速老化小鼠体内活性测定结果，本发明化合物具有改善老龄化模型小鼠骨质疏松症状的作用；本发明为今后深入研究与开发所说化合物的抗骨质疏松药物奠定了基础。
文档编号C07D333/56GK101906093SQ200910246709
公开日2010年12月8日 申请日期2009年11月26日 优先权日2009年6月5日
发明者刘宗英, 司书毅, 李卓荣, 李雪, 薛司徒, 郭会芳 申请人:中国医学科学院医药生物技术研究所