专利名称：具有不饱和侧链的二氧杂螺环化合物及其合成方法
技术领域：
本发明涉及茼蒿素类化合物及其合成方法，即具有不饱和侧链的二氧杂螺环化合物以及以路易斯酸为催化剂专一性合成茼蒿素类化合物-具有不饱和侧链的氧杂螺环化合物的方法。
据有关资料统计，世界范围内每年用于农药化学方面的投资超过四十亿美元，而其中一半以上的费用用于杀虫剂，但每年仍有15％左右的农作物因病虫害而白白流失，由此造成的影响在发展中国家尤其严重。而世界人口的增长与粮食紧缺的矛盾将越来越突出，如何防止病虫害，增加农作物的产量是目前急需解决的技术问题，这只有依靠科技进步，当然不仅是农业科技的进步，还有化学等领域的科技进步。当前农作物的防护主要依赖于广谱化学杀虫剂的应用，这些化合物尽管非常实用有效，可其存在的缺点同样显而易见；首先因为这些化合物在杀虫时很少具有选择性，常常在杀死害虫的同时，这些害虫的天敌也难逃厄运，而害虫在产生抗药性后，则需要加大杀虫剂的剂量才能达到灭害目的，如此恶性循环的后果是生态环境的破坏。其次合成农药一般很难分解，也很难被农作物吸收代谢，残留的农药长期滞留在农产品上，对人体、牲畜、环境造成了很大的危害。为了解决这些问题，根据自然界中各种植物向我们展示的多姿多彩的病虫害防卫手段-昆虫拒食剂，我们进行了研究。
茼蒿又名蓬蒿，为菊科菊属植物，在江南地区为春秋两季常见蔬菜，因茼蒿有独特香味而免受昆虫侵袭。Z.H.Wu,J.Wang,J.C.Li,Y.Z.Chen,A.J.Yu,Z.R.Feng,J.Shen,Y.L.Wu,P.F.Guo,Y.L.Wang,Natural ProductR&D公开了剖析茼蒿精油成分而分离出的一种具有明显拒食活性的化合物-茼蒿素1-Z和1-E，即一个结构独特的带有一个长链共轭炔烃支链的螺环缩酮烯醇醚化合物。可单纯从的茼蒿中分离出茼蒿素活性成分是难以满足要求，况且在分离过程中，其活性组分易变，我们试图通过合成类似化合物，进一步改进其活性，因此吴毓林等在ZL93112444.1“茼蒿素类新化合物”中提供了茼蒿素类新化合物，具有下列化学式A或B A呋喃式茼蒿素类似物B螺环式茼蒿素类似物该茼蒿素类化合物的合成方法系采用价廉易得的糠醛作原料，按Org.Sny.Coll.Ⅲ,425中的方法制备呋喃丙烯酸，再用Raney镍还原得呋喃丙酸，经氢化铝锂还原得呋喃丙醇，继与丁基锂作用得5-位锂化合物，再在同一反应瓶中与不饱和醛反应得到。
吴毓林等在ZL97106696.5“一种茼蒿素类化合物、制备方法及其用途”中又提供了另一类新的茼蒿素类化合物，即具有不饱和侧链的二氧杂螺环化合物 并提供了制备该类化合物的几种合成方法(1)、呋喃丙醇或丁醇与丁基锂及不饱和醛或酮反应得呋喃二醇化合物，(2)、呋喃丙醇或丁醇用乙酰基保护得乙酰化产物，再经Vilsmier-Hack反应获2-甲醛的呋喃乙酰化产物，与炔基负离子反应后，再脱乙酰基得呋喃二醇化合物(3)、将上述(1)、(2)的二醇化合物在溶剂中和室温至回流温度下用质子酸、硅胶、离子交换树脂或路易斯酸催化脱水发生环化反应，(4)、将(3)产物用Pd-C催化剂催化下通氢气。
可由于该方法中中间体-呋喃二醇化合物的合成须通过锂试剂反应获得，这样导致成本过高而难以工业化生产。为了降低成本，避免使用锂试剂，我们在此专利的基础上，通过探索，成功地以路易斯酸为催化剂专一性地合成了呋喃二醇化合物。
本发明的目的就是提供一种具有不饱和侧链的氧杂螺环化合物，其分子通式为 其中R=CmH2m+1，m=1-6、F、Cl、Br、CH3COO、CH3O、C2H5O、NO2、苯基、萘基；X=C、O；n=1-3；本发明的另一目的就是提供一种以路易斯酸为催化剂专一性合成茼蒿素类化合物-具有不饱和侧链的氧杂螺环化合物的方法，其是通过如下方案实现的，即以 为原料，经乙酰化后，在路易斯酸催化下与相应的酰氯化合物发生傅-克反应，得到相应的5位呋喃酮，然后还原后得到相应的呋喃二醇化合物。再将此呋喃二醇化合物经环化反应后即得到具有不饱和侧链的氧杂螺环的茼蒿素类化合物。反应式如下 具体反应步骤是1、酯化反应将呋喃丙醇溶解于非极性溶剂中，向该体系中加入有机碱，充分搅拌后加入醋酸酐，直至呋喃丙醇反应完全，得相应的酯化产物；
2、加成反应将酯化反应的产物溶解于非极性溶剂中，并加入相应的酰氯和路易斯酸后回流，直至反应完全，得相应的羰基产物；3、还原反应将上步反应的羰基产物溶解于极性溶剂中，加入等当量的还原剂后，搅拌反应可得到二醇化合物；4、环化反应将二醇化合物溶解于非极性溶剂中，加入等当量的路易斯酸后加热至80-100℃，反应完全，冷却后除去路易斯酸，即可得到相应的具有不饱和侧链的氧杂螺环的茼蒿素类化合物。
本发明所提供的四步反应中，酯化反应和还原反应为常规的反应，本发明的关键在于加成反应、环化反应；加成反应以路易斯酸为催化剂专一性地合成了呋喃二醇化合物；并在环化反应中通过路易斯酸的催化成功地合成了具有不饱和侧链的氧杂螺环的茼蒿素类化合物。
其中非极性溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷，苯，甲苯；有机碱为三乙胺、吡啶、4-甲基氨基吡啶DMAP；路易斯酸为ZnCl2，CuSO4.5H2O、AlCl3、FeCl3；还原剂为NaBH4,KBH4；极性溶剂为乙醇、甲醇、DMF、乙腈、DMSO。
本发明与现有技术相比，成功地以路易斯酸为催化剂专一性地合成了呋喃二醇化合物，避免使用锂试剂的无水无氧条件，具有反应条件温和、简便而专一的优点，并可工业化生产。
以下实施例有助于理解本发明，但不限于本发明的内容实施例11.26g呋喃丙醇溶解于50ml的CH2Cl2中，向体系中加入2.02gEt3N和100mlDMAP，充分搅拌后，在常温下加入1.02gAc2O,TLC点板，直至呋喃丙醇反应完全，常规处理得产物1.58g。
将该产物溶解于100ml的1,2-二氯乙烷中，并加入10mmol的苯酰氯，充分搅拌后加入无水ZnCl2，回流，直至反应完全，反应液用饱和NaHCO3洗涤干燥后得到相应的羰基化合物；将10mmol的该羰基化合物溶解于50ml的无水乙醇后，加入等当量的NaBH4，常温下搅拌10小时，再加入10ml水，继续搅拌2小时，常规处理后得到二醇化合物；
将10mmol的上述二醇化合物溶解于50ml甲苯中，加入等当量的CuSO4.5H2O，加热至85℃,TLC点板跟踪，直至反应完全，冷却后过滤除去CuSO4.5H2O，浓缩滤液后纯化，即得最终产物，得率为95％。 IR(film)3086,3022,2984,2981,1653,1594,1492,1449；1HNMR(300MHz,C6D6)δ7.88(2H,m),7.31(2H,m),7.11(1H,m),5.96(1H,d=5.5Hz),5.72(1H,dd,J=0.7Hz,5.6Hz),5.34(1H,s),4.00(1H,m),3.67(1H,m),2.00-1.88(2H,m),1.62-1.46(2H,m)ppm；Ms(m/z)215(M++1,29),214(M+,58),184(25),172(13),158(17),127(21)；HRMSC14H14O2计算值214.0994实测值214.0955实施例2反应步骤同实施例1，所不同的是反应条件和反应试剂，其中酯化反应中非极性溶剂为1,2-二氯乙烷，有机碱为吡啶；加成反应中非极性溶剂为苯，相应的酰氯为对氯苯酰氯、路易斯酸为AlCl3；还原反应中极性溶剂为甲醇、还原剂为KBH4；环化反应中非极性溶剂为甲苯，路易斯酸为ZnCl2，反应温度为80℃，反应产物为 mp82.5-84℃IR(KBr)3080,2993,1645,1578,1451；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.53(2H,m),7.24(2H,m),6.33(1H,d,J=5.5Hz),6.06(1H,d,J=5.5Hz),5.35(1H,s),4.25(1H,m),4.02(1H,m),2.36-2.06(2H,m)ppm；Ms(m/z)250(M++2,35),249(M++1,22),248(M+,100),220(48),206(18),178(12),129(22),115(28)；元素分析C14H13ClO2计算值C67.61 H5.27 Cl14.25；实测值C67.49 H5.25 Cl14.31；实施例3反应步骤同实施例1，所不同的是反应条件和反应试剂,其中酯化反应中非极性溶剂为苯，有机碱为DMAP；加成反应中非极性溶剂为甲苯，相应的酰氯为萘酰氯、路易斯酸为FeCl3；还原反应中极性溶剂为DMF、还原剂为KBH4；环化反应中非极性溶剂为甲苯，路易斯酸为AlCl3，反应温度为95℃，反应产物为 mp135-137℃IR(KBr)3087,2975,2964,1633,1458,1432；1HNMR(300MHz,C6D6)δ8.20-7.23(7H,m),6.02(1H,d,J=5.5Hz),5.50(1H,s),4.07(1H,m),3.71(1H,m),2.04-1.50(4H,m)ppm；Ms(m/z)264(M+,100),236(37.9),179(25.7),165(32.2),139(15.4)；
元素分析C18H16O2计算值C81.80 H6.10；实测值C81.49 H6.18实施例4反应步骤同实施例1，所不同的是反应条件和反应试剂，其中酯化反应中非极性溶剂为甲苯，有机碱为三乙胺；加成反应中非极性溶剂为苯，相应的酰氯为间硝基苯酰氯、路易斯酸为AlCl3；还原反应中极性溶剂为甲醇、还原剂为NaBH4；环化反应中非极性溶剂为甲苯，路易斯酸为CuSO4.5H2O，反应温度为90℃，反应产物为 IR(KBr)3092.2906.1650.1527.1099.938；1HNMR(300MHz,C6D6)δ8.58(1H,s),8.06-7.52(3H,m),6.54(1H,d,J=5.5Hz),6.33(1H,d,J=5,5Hz),5,64(1H,s),4,20(1H,m),3.99(1H,m),2.36-2.13(4H,m)ppm；Ms(m/z)259(M+,100),243(12),231(45),217(5),187(5),171(4),153(5),115(32)；元素分析C14H13NO4计算值C64.86 H5.05 N5.40；实测值C64.75 H4.96 N5.23；实施例5反应步骤同实施例1，所不同的是反应条件和反应试剂，其中酯化反应中非极性溶剂为甲苯，有机碱为三乙胺；加成反应中非极性溶剂为苯，相应的酰氯为3,4,5-三甲氧基苯酰氯、路易斯酸为CuSO4.5H2O；还原反应中极性溶剂为乙腈、还原剂为NaBH4；环化反应中非极性溶剂为甲苯，路易斯酸为AlCl3，反应温度为100℃，反应产物为 mp73-74℃；IR(KBr)3080,2895,2837,1654,1606,1583,1463,1364cm-1；1HNMR(300MHz.C6D6)δ7.20(1H,s),7.14(1H,s),6.04(1H,d,J=5.5Hz),5.75(1H,d,J=5.5Hz),5.31(1H,s),4.02(1H,m),3.94(3H,m),3.71(1H,m),3.58(6H,s),1.95-1.51(4H,m)ppm；Ms(m/z)304(M+,100),276(20.3),261(40.6),259(10.4),220(10.2)；元素分析C17H20O5计算值C67.09 H6.62；实测值C66.84 H6.89；实施例6反应步骤同实施例1，所不同的是反应条件和反应试剂，其中酯化反应中非极性溶剂为二氯甲烷，有机碱为吡啶；加成反应中非极性溶剂为二氯甲烷，相应的酰氯为对乙酯基苯酰氯、路易斯酸为ZnCl2；还原反应中极性溶剂为DMSO、还原剂为NaBH4；环化反应中非极性溶剂为甲苯，路易斯酸为CuSO4.5H2O反应温度为96℃，反应产物为
IR(KBr)3043,2905,1705,1650,1255,1062,748,639cm-1；1HNMR(300MHz,C6D6)δ8.36(2H,d,J=8.49Hz),7.90(2H,d,J=8.67Hz),6.01(1H,d,J=5.2Hz),5.83(1H,d,J=5.2Hz),5.34(1H,s),4.05(1H,m),3.75(1H,m),3.63(1H,s),2.03-1.53(4H,m)ppm；Ms(m/z)273(28.1),272(100),244(42.3),241(19.0),242(17.2),199(18.1),129(18.0),115(23.6)；HRMSC16H16O4计算值272.4033；实测值272.3445；实施例7反应步骤同实施例1，所不同的是反应条件和反应试剂，其中酯化反应中非极性溶剂为甲苯，有机碱为DMAP；加成反应中非极性溶剂为甲苯，相应的酰氯为邻甲氧基苯酰氯、路易斯酸为AlCl3；还原反应中极性溶剂为乙醇、还原剂为NaBH4；环化反应中非极性溶剂为甲苯，路易斯酸为CuSO4.5H2O，反应温度为90℃，反应产物为 IR(KBr)3080,2897,2840,1650,1583,1512,1463,1364cm-1；1HNMR(300MHz,C6D6)δ8.70(1H,m),7.09(2H,m),6.63(1H,m),6.29(1H,s),6.04(1H,d,J=5.5Hz),5.68(1H,d,J=5.43Hz),4.01(1H,m),3.67(1H,m),3.36(3H,s),1.99-1.28(4H,m)ppm；Ms(m/z)244(100),245(22.7),216(16.11),159(10.4),131(10.8),115(7.9),108(10.9),97(9.2)；HRMSC15H16O3
计算值244.1100；实测值244.1098；元素分析C15H16O3计算值C73.75 H6.60；实测值C73.70 H6.82；实施例8反应步骤和反应条件同实施例2，所不同的是反应试剂，其中相应的酰氯为对氟苯酰氯、反应温度为80℃，反应产物为 F.W.232.0919FNMR(90MHz,C6D6)δ34.0ppm；1HNMR(300MHz,C6D6)δ7.66(m,1H),6.96(m,1H),5.94(d,J=5.5Hz,1H),5.72(d,J=5.5Hz,1H),5.21(s,1H),3.98(m,1H),3.66(m,1H),1.95~1.48(m,4H)ppm；MS(m/z,abundance)232(M+,100),204(31.4),201(17.8),190(19.4),176(8.9),162(11.3),148(11.6),133(15.3)；IRvmax(cm-1)2988,1657,1506,1221,1084,938,849,755,543；HRMS C14H13FO2计算值232.0900，实测值232.0928。
实施例9反应步骤和反应条件同实施例3，所不同的是反应试剂，其中相应的酰氯为间硝基苯酰氯、反应温度为88-90℃，反应产物为 F.W.259.26m.p.70-72℃；1HNMR(300MHz,C6D6)δ8.58(s,1H),8.06~7.52(m,3H),6.54(d,J=5.5Hz,1H),6.33(d,J=5.5Hz,1H),5.64(s,1H),4.20(m,1H),3.99(m,1H),2.36~2.13(m,4H)ppm；MS(m/z,abundance)259(M+,100.00),242(92.7),231(38.1),217(47.3),89(29.4),63(31.7),55(27.0)；IRvmax(cm-1)3092,2980,1650,1527,1367,1099,938；元素分析C14H13NO4计算值C,64.86；H,5.05；N,5.40；实测值C,64.75；H,4.96；N,5.23。
实施例10反应步骤和反应条件同实施例2，所不同的是反应试剂，其中相应的酰氯为间甲基苯酰氯、反应温度为94-96℃，反应产物为 F.W.228.301HNMR(300MHz,C6D6)δ7.87(d,J=7.7Hz,1H),7.46(s,1H),7.30(td,J1=2.4Hz,J2=7.6Hz,1H),6.95(d,J=7.4Hz,1H),5.98(dd,J1=2.6Hz,J2=5.6Hz,1H),5.89(dd,J1=2.1Hz,J2=5.4Hz,1H),5.37(s,1H),4.02(m,1H),3.66(m,1H),2.13(s,3H),1.99~1.49(m,4H)ppm；MS(m/z,abundance)228(M+,100.00),229(25.95),200(24.49),129(16.78),197(12.02),198(11.18),115(9.05),185(7.48)；IRvmax(cm-1)2978,1647,1355,1182,1130,1094,951,823,698；HRMS C13H16O2计算值228.3034；实测值228.3054。
实施例11反应步骤和反应条件同实施例4，所不同的是反应试剂，其中相应的酰氯为间甲氧基苯酰氯、反应温度为98-100℃,反应产物为 F.W.244.30m.p.57-59℃；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.60(s,1H),7.43(d,J=7.8Hz,1H),7.19(m,1H),6.85(m,1H),5.94(d,J=5.7Hz,1H),5.50(d,J=5.3Hz,1H),5.31(s,1H),3.97(m,1H),3.64(m,1H),3.44(s,3H),1.98-1.45(m,4H)ppm；MS(m/z,abundance)244(M+,100.0),216(23.8),131(25.5),115(23.6),108(31.8),97(23.5),91(23.0),77(22.5)；IRvmax(cm-1)2995,2558,1654,1573,1479,1293,1158,1050,944,884,692；元素分析C15H16O3计算值C,73.75；H,6.60；
实测值C,73.51；H,6.65。
实施例12反应步骤和反应条件同实施例5,所不同的是反应试剂,其中相应的酰氯为间溴苯酰氯、反应温度为82℃，反应产物为 分子式C14H13O2Br；F.W.293.15；m.p.41-43℃；1HNMR(300MHz,C6D6)δ8.06(t,J=1.7Hz,1H),7.55(d,J=7.8Hz,1H),7.14(m,1H),6.86(t,J=7.8Hz,1H),5.82(d,J=5.6Hz,1H),5.66(d,J=5.5Hz,1H),5.05(s,1H),3.92(m,1H),3.59(m,1H),1.90-1.43(m,4H)ppm；MS(m/z,abundance)294(M++1,93.39),293(M+,52.31),292(100.0),264(40.12),115(65.3),89(41.3),41(29.9)；IRvmax(cm-1)2984,2893,1653,1590,1361,1178,1090,945,817,687；元素分析C14H13O2Br计算值C,57.36；H,4.47；实测值C,57.05；H,4.72。
实施例13反应步骤和反应条件同实施例6，所不同的是反应试剂，其中相应的酰氯为间三氟甲基苯酰氯、反应温度为86-90℃，反应产物为 F.W.282.27；19FNMR(90MHz,C6D6)δ-15.3ppm；1HNMR(300MHz,C6D6)δ8.15(s,1H),7.68(d,J=7.9Hz,1H),7.22~6.99(m,2H),5.85(d,J=5.6Hz,1H),5.68(d,J=5.3Hz,1H),5.08(s,1H),3.93(m,1H),3.58(m,1H),1.94~1.42(m,4H)ppm；MS(m/z,abundance)282(M+,100.00),173(67.35),145(43.82),54(42.62),254(42.44),42(38.80),95(30.45)；IRvmax(cm-1)2983,1734,1449,1332,1129,1077；HRMS.C14H13F3O2计算值282.2743；实测值282.2739。
实施例14反应步骤和反应条件同实施例7，所不同的是反应试剂，其中相应的酰氯为3,5-二氟苯酰氯、反应温度为92-95℃，反应产物为 F.W.250.24；19FNMR(90MHz,C6D6)δ32.0ppm；1HNMR(300MHz,C6D6)δ7.30(m,2H),6.44(m,1H),5.75(d,J=5.3Hz,1H),5.66(d,J=5.5Hz,1H),4.96(s,1H),3.83(m,1H),3.52(m,1H),1.79~1.36(m,4H)ppm；
MS(m/z,abundance)250(M+,100.00),151(42.74),152(36.33),222(30.49),219(16.73),125(15.76),220(15.31)；IRvmax(cm-1)2980,1661,1462,997,950,786；HRMS.C14H12F2O2计算值250.2460；实测值250.2438。
实施例15反应步骤和反应条件同实施例1，所不同的是反应试剂，其中相应的酰氯为蒽酰氯、反应温度为90℃，反应产物为 F.W.314.38；m.p.125-128℃；1HNMR(300MHz,C6D6)δ8.38(d,J=8.8Hz,2H),8.13(s,1H),7.81(d,J=8.4Hz,2H),7.33(m,4H),6.19(d,J=5.6Hz,1H),6.02(s,1H),5.79(d,J=5.4Hz,1H),3.61(m,1H),3.49(m,1H),1.74~1.18(m,4H)ppm；MS(m/z,abundance)314(M+,100.00),231(69.14),215(56.06),43(42.52),202(40.23),57(34.08),229(32.26)；IRvmax(cm-1)3042,2888,1652,1438,1364,1177,1104,1011,948,733；元素分析C22H18O2计算值C,84.05；H,5.77；实测值C,83.72；H,5.71。
实施例16反应步骤和反应条件同实施例5，所不同的是反应试剂，其中相应的酰氯为 反应温度为95℃，反应产物为 分子式C23H21O4SN；F.W.407.50；m.p.151-152℃；1HNMR(300MHz,C6D6)δ8.56(s,1H),8.29(d,J=8.2Hz,1H),7.70(d,J=8.2Hz,2H),7.43(d,J=7.7Hz,1H),7.20(m,1H),7.07(m,1H),6.39(d,J=8.2Hz,2H),5.95(d,J=5.6Hz,1H),5.71(d,J=5.6Hz,1H),5.44(s,1H),4.04(m,1H),3.66(m,1H),2.05(m,1H),1.89(m,1H),1.56(m,5H)ppm；MS(m/z,abundance)407(M+,97.02),252(100.00),408(33.58),91(31.26),224(24.91),253(23.99),222(20.70)；IRvmax(cm-1)2888,1655,1595,1448,1369,1174,1094,975,811,749,670,580；元素分析C23H21O4SN计算值C,67.79；H,5.20；N,3.44；实测值C,67.98；H,5.13；N,3.32。
实施例17反应步骤和反应条件同实施例1，所不同的是反应试剂，其中相应的酰氯为 反应温度为98℃，反应产物为 分子式C15H14O5；F.W.274.28m.p.140-143℃；1HNMR(300MHz,C6D6)δ7.76(d,J=1.5Hz,1H),7.19(d,J=1.5Hz,1H),6.74(m,1H),5.89(d,J=5.7Hz,1H),5.5(d,J=5.9Hz,1H),5.31(m,2H),5.25(s,1H),4.17(m,1H),3.61(d,J=5.2Hz,1H),3.38～3.16(m,4H)ppm；MS(m/z,abundance)274(M+,100.0),275(27.5),229(5.7),217(5.9),216(8.4),139(7.6),103(4.3),102(4.8)；IRvmax(cm-1)2974,2097,1650,1482,1257,1037,942,907,829,528；元素分析C15H14O5计算值C,65.69；H,5.14；实测值C,65.55；H,5.06。
实施例18 分子式C14H13NO5；F.W.275；
m.p.92-93℃；1HNMR(300MHz,C6D6)δ8.59(t,J=1.9Hz,1H),7.83(m,1H),7.70(m,1H),6.81(m,1H),5.80(d,J=5.7Hz,1H),5.54(d,J=6.1Hz,1H),5.01(s,1H),4.22(m,1H),3.54(d,J=11.8Hz,1H),3.31(m,4H)ppm；MS(m/z,abundance)275(M+,100),276(41.5),217(24.6),171(12.7),139(24.4),115(59.7),89(14.9),73(24.3)；IRvmax(cm-1)3096,2973,1655,1525,1348,1240,911,808,832,736,676,578；元素分析C14H13NO5计算值C,61.09；H,4.73；N,5.09；实测值C,61.08；H,4.74；N,5.07。
实施例19反应步骤和反应条件同实施例1，所不同的是反应试剂，其中反应物为呋喃丁醚醇，相应的酰氯为对氯苯酰氯、反应温度为80℃，反应产物为 分子式C14H13ClO3；F.W.264.70m.p.118-120℃；1HNMR(300MHz,C6D6)δ7.62(dd,J1=2.0Hz,J2=9.2Hz,2H),7.19(dd,J1=2.0Hz,J2=9.2Hz,2H),5.83(d,J=5.7Hz,1H),5.51(d,J=5.7Hz,1H),5.14(s,1H),4.16(td,J1=3.4Hz,J2=11.1Hz,1H),3.58(d,J=11.8Hz,1H),3.34-3.17(m,4H)ppm；MS(m/z,abundance)264(M+,100.00),266(34.96),207(28.25),206(75.89),205(31.04),139(49.34),115(77.74),89(38.99)；
IRvmax(cm-1)2980,2876,1643,1358,1207,909,854,567；元素分析C14H13ClO3计算值C,63.52；H,4.95；实测值C,63.51；H,4.86。
实施例20反应步骤和反应条件同实施例22，所不同的是反应试剂，其中相应的酰氯为间甲基苯酰氯、反应温度为85℃，反应产物为 分子式C15H16O3；F.W.248.81；1HNMR(300MHz,C6D6)δ7.93(d,J=7.9Hz,1H),7.61(s,1H),7.25(t,J=7.6Hz,1H),6.92(d,J=7.1Hz,1H),5.93(d,J=5.8Hz,1H),5.54(d,J=5.2Hz,1H),5.36(s,1H),4.24(m,1H),3.65(d,J=11.8Hz,1H),3.31(m,4H),2.21(s,3H)ppm；MS(m/z,abundance)244(M+,100),243(37.7),186(57.6),158(37.3),139(39.2),129(41.7),115(48.6),43(37.4)；IRvmax(cm-1)2971,2855,1652,1602,1353,1207,1092,910,827,696,579；元素分析C15H16O3·0.25H2O计算值C,72.41；H,6.68；实测值C,72.57；H,6.91。
实施例21反应步骤和反应条件同实施例22，所不同的是反应试剂，其中相应的酰氯为苯酰氯、反应温度为95℃，反应产物为 分子式C14H14O3；F.W.230.26；m.p.75-76℃；1HNMR(300MHz,C6D6)δ7.92(d,J=7.3Hz,2H),7.27(t,J=7.7Hz,2H),7.07(m,1H),5.89(d,J=5.6Hz,1H),5.52(d,J=6.0Hz,1H),5.32(s,1H),4.22(td,J=3.7Hz,J2=10.7Hz,1H),3.63(d,J=11.7Hz,1H),3.33-3.18(m,4H)ppm；MS(m/z,abundance)230(M+,100.00),231(26.14),172(21.71),144(11.29),139(12.42),117(9.99),116(11.12),115(17.08)；IRvmax(cm-1)2980,1647,1491,1360,1242,1092,906,786,696；元素分析C14H14O3计算值C,73.26；H,6.13；实测值C,73.03；H,6.09。
权利要求
1.一种具有不饱和侧链的二氧杂螺环化合物，其特征在于其分子通式为 其中R=CmH2m+1，m=1-6、F、Cl、Br、CH3COO、CH3O、C2H5O、NO2苯基、萘基；X=C、O；n=1-3。
2.一种合成具有不饱和侧链的二氧杂螺环化合物的方法，其特征在于以呋喃醇为原料，经酯化、加成、还原、环化四步反应得到具有不饱和侧链的氧杂螺环的茼蒿素类化合物，其反应式如下 其中R=CmH2m+1，m=1-6、F、Cl、Br、CH3COO、CH3O、C2H5O、NO2苯基、萘基；X=C、O；n=1-3。
3.如权利要求1或2所述的合成具有不饱和侧链的二氧杂螺环化合物的方法，其特征在于酯化反应中将呋喃醇溶解于非极性溶剂中，向该体系中加入有机碱，充分搅拌后加入醋酸酐，直至呋喃醇反应完全，得相应的酯化产物，其中非极性溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷，苯，甲苯；有机碱为三乙胺、吡啶、4-甲基氨基吡啶DMAP。
4.如权利要求1或2所述的合成具有不饱和侧链的二氧杂螺环化合物的方法，其特征在于加成反应中将酯化反应的产物溶解于非极性溶剂中，并加入相应的酰氯和路易斯酸后回流，直至反应完全，得相应的羰基产物；其中非极性溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷，苯，甲苯；路易斯酸为ZnCl2，CuSO4.5H2O、AlCl3、FeCl3。
5.如权利要求1或2所述的合成具有不饱和侧链的二氧杂螺环化合物的方法，其特征在于还原反应中将加成反应的羰基产物溶解于极性溶剂中，加入等当量的还原剂后，搅拌反应可得到二醇化合物；其中极性溶剂为乙醇、甲醇、DMF、乙腈、DMSO；还原剂为NaBH4，KBH4。
6.如权利要求1或2所述的合成具有不饱和侧链的二氧杂螺环化合物的方法，其特征在于环化反应中将还原反应的二醇化合物溶解于非极性溶剂中，加入等当量的路易斯酸后加热至80-100℃，即可得到相应的具有不饱和侧链的氧杂螺环的茼蒿素类化合物；其中非极性溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷，苯，甲苯；路易斯酸为ZnCl2，CuSO4.5H2O、AlCl3、FeCl3。
全文摘要
本发明涉及一种具有不饱和侧链的二氧杂螺环化合物及其合成方法,该化合物是茼蒿素类化合物,其是以右式为原料,经酯化、加成、还原、环化四步反应合成,该方法成功地以路易斯酸为催化剂专一性地合成了呋喃二醇化合物,避免使用锂试剂的无水无氧条件,具有反应条件温和、简便而专一的优点,并可工业化生产。
文档编号C07D493/10GK1296950SQ0012794
公开日2001年5月30日 申请日期2000年12月19日 优先权日2000年12月19日
发明者吴毓林, 范俊发 申请人:中国科学院上海有机化学研究所