专利名称：(3r,5r)－3,5－二羟基－7－n－邻苯二甲酰亚胺基－庚酸叔丁酯、合成及用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及(3R,5R)-3,5-二羟基-7-N-邻苯二甲酰亚胺基-庚酸叔丁酯、其合成方法及用途。
本发明的化合物可用于制备(4R-cis)-6-(2-氨乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯，而后者是制备重要降血脂药物Atorvastatin的关键前体。Atorvastatin是一种非常有效的羟甲戊二酰基辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，它可以竞争性抑制体内胆固醇的生物合成，从而可以降低体内血脂浓度并全面调节血脂水平，是新近上市并正日益成为国际医药市场上主流的降脂药物。文献Tetrahedron Lett.,1992,33(17),2283～2284和专利US 5003080、US 5155251等公开了Atorvastatin的合成方法，即以(4R-cis)-6-(2-氨乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯作为合成前体，其与1,4-二羰基化合物α-异丁酰基-β-对氟苯酰基-β-苯丙酰苯胺进行成环反应，然后脱羟基保护、水解酯基得到Atorvastatin。
文献Tetrahedron Lett.,1992,33(17),2279～2282和专利US 5599954公开了(4R-cis)-6-(2-氨乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的数种合成方法。这些方法全部或部分涉及到了如下两种反应其一，NaCN对卤代物的氰基取代反应；其二，以二异丙基胺基锂(LDA)做碱的增长碳链反应。显然，第一种反应的操作危险性极大；而第二种反应需要严格的无水无氧条件，而且需要-40～70℃的极低的温度，不利于工业生产，尤其在我国，生产设备相对落后，工业上很难满足如此苛刻的条件。因此，对于这一化合物的合成，寻找更为安全和更为方便的途径有着重要的意义。
本发明的目的之一是提供(3R,5R)-3,5-二羟基-7-N-邻苯二甲酰亚胺基-庚酸叔丁酯。
本发明的目的之二是提供(3R,5R)-3,5-二羟基-7-N-邻苯二甲酰亚胺基-庚酸叔丁酯的合成方法。
本发明的目的之三是提供(3R,5R)-3,5-二羟基-7-N-邻苯二甲酰亚胺基-庚酸叔丁酯的用途即可用于合成(4R-cis)-6-(2-氨乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯，进而用于制备降血脂药物Atorvastatin。
本发明的化合物是(3R,5R)-3,5-二羟基-7-N-邻苯二甲酰亚胺基-庚酸叔丁酯，其分子式是 本发明的方法是以(R)-2-[3-(2-N-邻苯二甲酰亚胺基乙基)-4,5-二氢-5-异噁唑基]-乙酸为原料，经异噁唑环的氢化开环、羰基的手性还原，得到所需目标产物。其化学反应式如下 其中，1酯化反应，2异噁唑环的氢化开环，3羰基的手性还原反应。
本发明提供的合成方法可具体描述如下1．酯化反应在溶剂中，分子式为 的(R)-2-[3-(2-N-邻苯二甲酰亚胺基乙基)-4,5-二氢-5-异噁唑基]-乙酸、酯化试剂和催化剂的摩尔比依次为1∶0.8-5∶0-1，反应温度为-78～80℃，反应2～24小时。所述的酯化试剂是异丁烯或异丁醇，所述的催化剂是无机酸、有机磺酸或其盐、离子交换树脂、活性氧化铝或固体酸等，如硫酸、磷酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、苯乙烯型酸性离子交换树脂等，推荐使用硫酸、磷酸、对甲苯磺酸。若提高反应温度，也可不加催化剂，而增加催化剂的用量并不影响反应进行，但会增加后处理的难度。反应后经或不经后处理提纯。
2．异噁唑环的氢化开环在溶剂中，分子式为 的(R)-2-[3-(2-N-邻苯二甲酰亚胺基乙基)-4,5-二氢-5-异噁唑基]-乙酸叔丁酯、氢气、硼酸和催化剂的摩尔比依次为1∶1-40∶0.5-8∶0.001-1，所述的催化剂是Raney镍、Rh、Al、Hg、Mo(CO)6或TiCl3等，反应温度为0～100℃，推荐为20-70℃，反应0.5～48小时，推荐为8-20h，反应后经或不经后处理提纯。该反应加入催化剂将有利于反应，通常(R)-2-[3-(2-N-邻苯二甲酰亚胺基乙基)-4,5-二氢-5-异噁唑基]-乙酸叔丁酯和催化剂的摩尔比为0.001-0.10，但加入更多的催化剂，并不影响反应的进行。
3．羰基的手性还原反应在溶剂中，分子式为 的(5R)-5-羟基-3-酰基-7-N-邻苯二甲酰亚胺基-庚酸叔丁酯、手性控制剂和还原剂的摩尔比依次为1∶0.8-5∶1-5，推荐为1∶0.8-2.5∶1-2.5，反应温度为-100℃至80℃，推荐为-100℃至室温，反应1～24小时，反应后经不经后处理提纯。得到的产物是分子式为 的(3R,5R)-3,5-二羟基-7-N-邻苯二甲酰亚胺基-庚酸叔丁酯。所述的手性控制剂是有机硼化物，如R1R2R3B，其中R1、R2、R3=C1-5烷基或C1-5的烷氧基，R1、R2、R3是相同或不同的基团，例如Et2OMeB、Me3B、Bu3B等，所述的还原试剂是NaBH4、KBH4等。
上述步骤1、2或3中所述溶剂是水、甲醇、乙醇、异丙醇、CH2Cl2、CHCl3、四氢呋喃(THF)、N,N二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、甲苯、苯、乙醚、石油醚、环己烷、正己烷、正庚烷、二氧六环等中的任一种或其混合溶剂。
本发明的化合物(3R,5R)-3,5-二羟基-7-N-邻苯二甲酰亚胺基-庚酸叔丁酯经双羟基保护、脱氨基可得(4R-cis)-6-(2-氨乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯，后者是制备重要降血脂药物Atorvastatin的前体。设计的合成途径如下 本发明的化合物(3R,5R)-3,5-二羟基-7-N-邻苯二甲酰亚胺基-庚酸叔丁酯的制备开辟了合成降血脂药物Atorvastatin的前体的崭新途径，较之以前的合成途径具有条件温和，操作安全、简便的优点，适宜于工业化生产。
以下实施例有助于理解本发明，但不限制本发明的内容实施例1(R)-2-[3-(2-N-邻苯二甲酰亚胺基乙基)-4,5-二氢-5-异噁唑基]-乙酸叔丁酯的制备将16.6mmol(R)-2-[3-(2-N-邻苯二甲酰亚胺基乙基)-4,5-二氢-5-异噁唑基]-乙酸，和50ml三氯甲烷(或者苯、DMF或乙醚)加入到一100ml三口瓶中，滴加两滴浓硫酸或0.05～0.2mmol对甲苯磺酸，通入异丁烯(或30mmol异丁醇)至饱和。-40℃～室温搅拌过夜，或在80℃反应2小时，TLC显示反应完全。反应液用稀NaHCO3溶液洗涤，再用水洗涤，干燥，脱溶剂，得到白色固体5.2g,m.p125～126℃。收率89％。
C19H22N2O5，计算值C 63.68,H 6.19,N 7.82；实测值C 63.44,H 6.31,N 7.52。
1H NMR(CDCl3,300MHz),8(ppm):1.50(s,9H),2.56～2.94(m,5H),3.45(q,1H),3.89(t,2H),4.99(m,1H),7.89(m,2H),7.99(m,2H)。
MS(EI),m/e(％):358(M+,11)。
实施例2(5R)-5-羟基-3-酰基-7-N-邻苯二甲酰亚胺基-庚酸叔丁酯的制备将14mmol(R)-2-[3-(2-N-邻苯二甲酰亚胺基乙基)-4,5-二氢-5-异噁唑基]-乙酸叔丁酯溶于50ml甲醇(或水、DMF、二氧六环)，加入2ml硼酸。加入0.5g Raney镍(或者0.001-1mmolRh、Al、Hg、Mo(CO)6或TiCl3)，连上氢气袋，加热至40～50℃搅拌过夜，或50～100℃反应1～5小时，经TLC检测反应完全。冷却，过滤，滤液中加入10ml浓盐酸，室温搅拌2小时。加入50ml饱和NaHCO3水溶液，脱甲醇，加入50ml乙酸乙酯，分层。水层用50ml乙酸乙酯萃取一次，合并油层，干燥，得到浅黄色固体4.5g，m.p138～140℃。收率90％。
C19H23NO6，计算值C 63.15,H 6.41,N 3.88；实测值C 63.53,H 6.36,N 3.90。
1H NMR(CDCl3,300MHz),δ(ppm):1.49(s,9H),2.52～2.90(m,6H),4.01(m,1H),4.14(t,2H),5.75(br,1H),7.88(m,2H),8.02(m,2H)。
MS(EI),m/e(％):343(M+-18,12)。
实施例3(3R,5R)-3,5-二羟基-7-N-邻苯二甲酰亚胺基-庚酸叔丁酯的制备在100ml干燥的三口瓶中充入氮气，加入12.5mmol(5R)-5-羟基-3-酰基-7-N-邻苯二甲酰亚胺基-庚酸叔丁酯和30ml干燥的THF或环己烷。室温下加入12～15mmol三乙基硼(或10～40mmolBu3B、Et2OMeB)的1M己烷溶液。然后搅拌0.5小时。用干冰-丙酮冷却至-65℃，加入26.7mmol硼氢化钠(或40mmolKBH4)，略有放热。滴加15ml甲醇，放热。滴加过程中内温不超过-60℃。约1小时滴完。然后在-65～60℃之间搅拌6小时。其间不断有气体逸出。滴加20ml醋酸-甲醇(1∶1)溶液。放热，溶液变为无色。搅拌5分钟后，将其倾入100ml饱和氯化铵水溶液中，搅拌5分钟。冷却至-20℃，滴加15ml 30％双氧水和15ml水的混合溶液。产生气泡，放热。然后在0～10℃之间搅拌20分钟。静置，分出水相，用乙酸乙酯萃取(30ml×2)。合并油相，依次用饱和NaHCO3溶液和食盐水洗涤。干燥，脱溶剂，得到浅黄色油固体4.0g,m.p128～130℃。收率88％。
C19H25NO6，计算值C 62.80,H 6.93,N 3.85；实测值C 62.66,H 6.85,N 3.93。
1H NMR(CDCl3,300MHz),δ(ppm):1.49(s,9H),1.55(m,1H),1.75(m,1H),2.33(m,1H),2.53(m,1H),2.60(dd,1H),2.80(dd,1H),3.50(m,3H),3.59(t,2H),3.94(m,1H),7.90(m,2H),8.01(m,2H)。
MS(EI),m/e(％):344(M+-18-1,8)。
实施例4(4R-cis)-6-(2-氨乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的制备11mmol(3R,5R)-3,5-二羟基-7-N-邻苯二甲酰亚胺基-庚酸叔丁酯、20ml丙酮、10-40mmol 2,2-二甲氧基丙烷和0.01-0.5g TsOH或TsOHH2O反应10～50小时。加入20ml饱和NaHCO3溶液并萃取，然后用水洗涤(20ml×2)。脱溶剂，残液柱层析纯化，得到浅黄色固体(4R-cis)-6-(2-N-邻苯二甲酰亚胺基乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯3.1g,m.p161～163℃。收率71％。
C22H29NO6,计算值C 65.49,H 7.24,N 3.47；实测值C 65.36,H 7.39,N 3.58。
1H NMR(CDCl3,300MHz),δ(ppm):1.31(m,1H),1.36(s,3H),1.40(s,3H),1.49(s,9H),1.56(m,1H),2.29(m,1H),2.49(m,1H),2.56(dd,1H),2.76(dd,1H),3.55(m,3H),3.82(m,1H),7.90(m,2H),8.01(m,2H)。
MS(EI),m/e(％):404(M++1,10)。
然后将7.4mmol(4R-cis)-6-(2-N-邻苯二甲酰亚胺基乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯、30ml乙醇和8-15mmol 80％的水合肼，0～60℃下搅拌48小时，析出白色固体。经过滤，脱溶剂等后处理，得到浅黄色油状物(4R-cis)-6-(2-氨乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯1.7g。收率85％。
C14H27NO4，计算值C 61.51,H 9.96,N 5.12；实测值C 61.37,H 10.01,N 5.52。D20=+15.0°(c=1,CHCl3)
1H NMR(CDCl3,300MHz),δ(ppm):1.18～1.20(m,1H),1.31(br,2H),1.36(s,3H),1.44(s,9H),1.45(s,3H),1.52～1.68(m,3H),2.15(dd,1H),2.29(dd,1H),2.66(t,2H),3.82(m,1H),4.12(m,1H)。
MS(EI),m/e(％):274(M++1,9)。
权利要求
1．一种化合物(3R,5R)-3,5-二羟基-7-N-邻苯二甲酰亚胺基-庚酸叔丁酯，其分子式是
2．如权利要求1所述的化合物(3R,5R)-3,5-二羟基-7-N-邻苯二甲酰亚胺基-庚酸叔丁酯的合成方法，其特征是包括如下步骤1)酯化反应在溶剂中和-78～80℃时，分子式为 的(R)-2-[3-(2-N-邻苯二甲酰亚胺基乙基)-4,5-二氢-5-异噁唑基]-乙酸、酯化试剂和催化剂的摩尔比依次为1∶0.8-5∶0-0.8，反应2～24小时。所述的酯化试剂是异丁烯或异丁醇，所述的催化剂是无机酸、有机磺酸或其盐、离子交换树脂、活性氧化铝或固体酸；2)异噁唑环的氢化开环在溶剂中和0～100℃时，分子式为 的(R)-2-[3-(2-N-邻苯二甲酰亚胺基乙基)-4,5-二氢-5-异噁唑基]-乙酸叔丁酯、氢气、硼酸和催化剂的摩尔比依次为1∶1-40∶0.5-8∶0.001-1，反应0.5～48小时，所述的催化剂是Raney镍、Rh、Al、Hg、Mo(CO)6或TiCl3；3)羰基的手性还原反应在溶剂中和-100℃至80℃时，分子式为 的(5R)-5-羟基-3-酰基-7-N-邻苯二甲酰亚胺基-庚酸叔丁酯、手性控制剂和还原剂的摩尔比依次为1∶0.8-5∶1-5，反应1～24小时，得到的产物是分子式为 的(3R,5R)-3,5-二羟基-7-N-邻苯二甲酰亚胺基-庚酸叔丁酯，所述的手性控制剂是包括Et2OMeB、Me3B或Bu3B在内的有机硼化物，所述的还原剂是NaBH4或KBH4。
3．如权利要求2所述的化合物(3R,5R)-3,5-二羟基-7-N-邻苯二甲酰亚胺基-庚酸叔丁酯的合成方法，其特征是所述的溶剂是水、甲醇、乙醇、异丙醇、CH2Cl2、CHCl3、四氢呋喃(THF)、N,N二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、甲苯、苯、乙醚、石油醚、环己烷、正己烷、正庚烷、二氧六环中的任一种或其混合溶剂。
4．一种如权利要求2所述的化合物(R)-2-[3-(2-N-邻苯二甲酰亚胺基乙基)-4,5-二氢-5-异噁唑基]-乙酸的合成方法，其特征是步骤1)、2)或3)的产物经浓缩、脱溶剂、中和、结晶、过滤、稀释、萃取、洗涤、重结晶或干燥中的一步或几步处理。
5．如权利要求1所述的化合物(3R,5R)-3,5-二羟基-7-N-邻苯二甲酰亚胺基-庚酸叔丁酯的用途，其特征是用于制备(4R-cis)-6-(2-氨乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯。
6．如权利要求1所述的化合物(3R,5R)-3,5-二羟基-7-N-邻苯二甲酰亚胺基-庚酸叔丁酯的用途，其特征是用于制备降血脂药物Atorvastatin。
全文摘要
本发明涉及一种新的化合物(3R,5R)－3,5－二羟基－7－N－邻苯二甲酰亚胺基－庚酸叔丁酯,该化合物是以(R)－2－[3－(2－N－邻苯二甲酰亚胺基乙基)－4,5－二氢－5－异噁唑基]－乙酸为原料,经异噁唑环的氢化开环、羰基的手性还原得到,可用于合成(4R－cis)－6－(2－氨乙基)－2,2－二甲基－1,3－二氧六环－4－乙酸叔丁酯,进而制备降血脂药物Atorvastatin。本发明方法条件温和、简便,适于工业化生产。
文档编号C07D209/48GK1305994SQ00127840
公开日2001年8月1日 申请日期2000年12月8日 优先权日2000年12月8日
发明者姜标, 刘勇, 沈平华, 周琳, 高雅蓓, 黄悦 申请人:中国科学院上海有机化学研究所, 中国科学院有机合成工程研究中心