专利名称：(r)－2－[3－(2－n－邻苯二甲酰亚胺基乙基)－4,5－二氢－5－异噁唑基]－乙酸合成 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及(R)-2-[3-(2-N-邻苯二甲酰亚胺基乙基)-4,5-二氢-5-异噁唑基]-乙酸、它的合成方法及其用途。
(4R-cis)-6-(2-氨乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯是制备降血脂药物Atorvastatin的关键前体。Atorvastatin是一种非常有效的羟甲戊二酰基辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，它可以竞争性抑制体内胆固醇的生物合成，从而可以降低体内血脂浓度并全面调节血脂水平，是新近上市并正日益成为国际医药市场上主流的降脂药物。文献Tetrahedron Lett.,1992,33(17),2283～2284和专利US5003080、US 5155251等公开了Atorvastatin的合成方法，即以(4R-cis)-6-(2-氨乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯作为合成前体，其与1,4-二羰基化合物α-异丁酰基-β-对氟苯酰基-β-苯丙酰苯胺进行成环反应，然后脱羟基保护、水解酯基得到Atorvastatin。
文献Tetrahedron Lett.,1992,33(17),2279～2282和专利US 5599954公开了(4R-cis)-6-(2-氨乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的数种合成方法。这些方法全部或部分涉及到了如下两种反应其一，NaCN对卤代物的氰基取代反应；其二，以二异丙基胺基锂(LDA)做碱的增长碳链反应。显然，第一种反应的操作危险性极大；而第二种反应需要严格的无水无氧条件，而且需要-40～-70℃的极低的温度，不利于工业生产，尤其在我国，生产设备相对落后，工业上很难满足如此苛刻的条件。因此，对于这一化合物的合成，寻找更为安全和方便的途径有着重要的意义。
本发明的目的之一是提供(R)-2-[3-(2-N-邻苯二甲酰亚胺基乙基)-4,5-二氢-5-异噁唑基]-乙酸。
本发明的目的之二是提供(R)-2-[3-(2-N-邻苯二甲酰亚胺基乙基)-4,5-二氢-5-异噁唑基]-乙酸的合成方法，以便安全、高效的合成和工业化的生产。
本发明的目的还提供(R)-2-[3-(2-N-邻苯二甲酰亚胺基乙基)-4,5-二氢-5-异噁唑基]-乙酸的用途。即用于合成(4R-cis)-6-(2-氨乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯，进而用于制备降血酯药物Atorvastatin。
本发明提供了一种重要的化合物(R)-2-[3-(2-N-邻苯二甲酰亚胺基乙基)-4,5-二氢-5-异噁唑基]-乙酸，其分子式是 本发明的合成方法是以3-N-邻苯二甲酰亚胺基-丙醛经羟氨反应得到3-N-邻苯二甲酰亚胺基-丙肟，氯化后与3-丁烯酸酯发生1,3-偶极加成反应，得到异噁唑啉衍生物2-[3-(2-N-邻苯二甲酰亚胺基乙基)-4,5-二氢-5-异噁唑基]-乙酸酯。将酯基水解后，通过手性拆分得到(R)-2-[3-(2-N-邻苯二甲酰亚胺基乙基)-4,5-二氢-5-异噁唑基]-乙酸。其化学反应式如下 其中，R=CnH2n+1，n=1-5，如CH3、C2H5、CH2(CH3)2等。1羟氨化反应，2氯化反应，31,3-偶极加成反应，4酯水解反应，5手性拆分。
本发明提供的合成方法可具体描述如下1．羟氨化反应在极性溶剂中，反应介质为中性、酸性或碱性，分子式为 的3-N-邻苯二甲酰亚胺基-丙醛与盐酸羟胺的摩尔比为1∶0.5-5，推荐摩尔比为1∶0.8-2.5，反应温度为0℃至80℃，推荐温度为室温-50℃，反应时间为2～30小时，推荐反应时间10-20小时，反应后经或不经后处理提纯。反应原料3-N-邻苯二甲酰亚胺基-丙醛是已知化合物，可由丙烯醛和邻苯二甲酰亚胺经Michael加成得到。2．氯化反应在极性溶剂中，分子式为 的3-N-邻苯二甲酰亚胺基-丙肟和氯化试剂的摩尔比是1∶0.5-4，推荐摩尔比为1∶0.8-2，反应温度在0-100℃，反应时间为4～40小时，推荐反应时间4-12小时，所述的氯化试剂是N-氯代丁二酰亚胺(NCS)、NaOCl或Cl2，反应后经或不经后处理提纯。3．1,3-偶极加成反应在极性或非极性溶剂中，分子式为 的1-氯-3-N-邻苯二甲酰亚胺基-丙肟、分子式为CH2=CHCH2COOR的3-丁烯酸酯与碱的摩尔比依次是1∶0.8-5∶0-3，推荐为1∶1-3∶1-3，反应温度为0℃至100℃，反应1～60小时，所述的R=CnH2n+1，n=1-5，所述的碱是有机碱或无机碱，所述有机碱是分子式为R’3N的叔胺、吡啶、六氢吡啶、三级丁醇钾、氨基钠或C4～16四级胺碱等，所述的无机碱是氢氧化钠或氢氧化钾等，其中所述的R=C1～12的烃基，反应后经或不经后处理提纯。4．酯水解反应在极性溶剂中，用酸或碱作为水解试剂，其中分子式为 的2-[3-(2-N-邻苯二甲酰亚胺基乙基)-4,5-二氢-5-异噁唑基]-乙酸酯与水解试剂的摩尔比为1∶1-50，推荐摩尔比为1∶1-20，反应温度为0～80℃，反应时间为1～48小时，反应后经或不经后处理提纯，所述酸是盐酸或硫酸，所述碱是一价或二价金属的碱，如LiOH、NaOH、KOH、Ba(OH)2等。5．手性拆分在极性溶剂中，分子式为 的2-[3-(2-N-邻苯二甲酰亚胺基乙基)-4,5-二氢-5-异噁唑基]-乙酸和拆分试剂的摩尔比为1∶0.8-5，推荐摩尔比为1∶0.8-2.5，反应温度为室温到回流温度，反应时间为1分钟到5小时，拆分成盐后用无机酸酸化，若酸性过强会造成产物的分解，酸性过弱会影响由盐转化成产物的产率，所以调节PH值0.5～4为宜，再经或不经后处理提纯，得到的产物是分子式为 的(R)-2-[3-(2-N-邻苯二甲酰亚胺基乙基)-4,5-二氢-5-异噁唑基]-乙酸，所述拆分试剂是马钱子碱、喹宁或番木鳖碱，所述的无机酸可以是盐酸、硫酸、磷酸等，推荐使用盐酸水溶液。
上述极性溶剂是水、丙酮、C1-C8的醇、卤代烷烃、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、四氢呋喃或其混合溶剂。所述C1-C8的醇如甲醇、乙醇、异丙醇、异辛醇等。
上述后处理是指浓缩、脱溶剂、中和、结晶、过滤、稀释、萃取、洗涤、重结晶或干燥中的一步或几步。
本发明的化合物(R)-2-[3-(2-N-邻苯二甲酰亚胺基乙基)-4,5-二氢-5-异噁唑基]-乙酸经酯化、氢化开环、还原、双羟基保护、氨基脱保护后可制得(4R-cis)-6-(2-氨乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯，进而用于制备降血酯药物Atorvastatin。设计的合成途径如下 合成方法将在另一专利内报导。
本发明所提供的合成方法与现有技术相比，避免了利用NaCN的危险操作以及利用LDA所带来的无水无氧、低温等苛刻条件，大部分操作在室温即可完成，显然具有操作安全、简便、条件温和等优点，适宜于工业化生产。
以下实施例有助于理解本发明，但不限制本发明的内容实施例13-N-邻苯二甲酰亚胺基-丙肟的制备在300ml无水乙醇中加入0.01mol金属钠，再加入0.68mol邻苯二甲酰亚胺，然后在1小时内滴加0.84mol丙烯醛的40ml无水乙醇溶液。室温搅拌2小时后，加入0.92mol～3mol盐酸羟氨、0.92mol NaOH与60ml水(或者乙醇或异丙醇)的混合溶液，再在室温-80℃下搅拌2到30小时。强力搅拌下，将所得的红色反应液倾入1000ml水中，析出大量白色固体。过滤，用水充分洗涤，将所得固体用90％的乙醇重结晶，得白色固体88g，m.p 127～129℃。收率59％。
C11H10N2O3，计算值C60.55,H4.62,N12.84；实测值C60.34,H4.78,N12.79。
IR(KBr),v(cm-1)3279,1772,1715,1613,1465。
1H NMR(CDCl3,300 MHz),δ(ppm)2.62(m,1H),2.81(m,1H),3.92(m,2H),6.85(t,0.5H),7.45(br,1H),7.49(t,0.5H),7.75(m,2H),7.87(m,2H)。
MS(EI),m/e(％)219(M++1,6)。
实施例21-氯-3-N-邻苯二甲酰亚胺基-丙肟的制备在200ml DMF(或者CH2Cl2、水或甲醇)中，加入0.2～0.25mol 3-N-邻苯二甲酰亚胺基-丙肟和0.23mol NCS(或NaOCl)。室温搅拌，固体逐渐消失。4到36小时后，将反应液倾入800ml水中，析出白色固体。搅拌半小时，过滤，用水洗涤，干燥，得产品47.6g，m.p 163～165℃。收率86％。纯度用高压液相色谱(HPLC)测得为95.5％。
1H NMR(CDCl3,300 MHz),δ(ppm)2.71(m,1H),2.93(m,1H),4.16(m,2H),7.59(br,1H),7.75(m,2H),7.87(m,2H)。
实施例32-[3-(2-N-邻苯二甲酰亚胺基乙基)-4,5-二氢-5-异噁唑基]-乙酸甲酯的制备将0.09～0.15mol1-氯-3-N-邻苯二甲酰亚胺基-丙肟和0～0.20mol(或0.5mol)3-丁烯酸甲酯或3-丁烯酸异丙酯，以及100ml CHCl3(或乙醚、DMF的混合溶剂)加入250ml三口瓶中，室温至50℃时搅拌，加0.14mol三乙胺(或者吡啶、三级丁醇钾、氨基钠、或氢氧化钠)和40 ml CHCl3的溶液，加热回流1到10小时。冷却，反应液依次用1N的盐酸和水洗涤，干燥。脱除大部分溶剂，剩约30ml体积，加入30ml乙醇，静置，析出白色固体。过滤，干燥，得到产品，以3-丁烯酸甲酯为例获得产品22g，m.p 94～95℃。收率80％。
C16H16N2O5，计算值C60.76,H5.10,N8.86；实测值C60.87,H5.35,N8.68。
1H NMR(CDCl3,300 MHz),δ(ppm)2.56～2.91(m,5H),3.27(q,1H),3.70(s,3H),3.95(t,2H),4.95(m,1H),7.73(m,2H),7.83(m,2H)。
13C NMR(CDCl3,300 MHz),δ(ppm)27.16,34.53,39.44,41.94,51.80,123.33,131.90,134.07,155.80,168.02,170.66。
MS(EI),m/e(％)316(M+,81)。
实施例42-[3-(2-N-邻苯二甲酰亚胺基乙基)-4,5-二氢-5-异噁唑基]-乙酸的制备将15.8 mmol2-[3-(2-N-邻苯二甲酰亚胺基乙基)-4,5-二氢-5-异噁唑基]-乙酸甲酯或异丙酯加入至30ml甲醇(或者水或THF)中，加入15ml～50ml浓盐酸(或者硫酸、LiOH或KOH)，室温～80℃搅拌5～20小时，至TLC显示反应完全。减压脱甲醇，加入20ml水稀释，用乙酸乙酯萃取(20ml×3)。合并油相，干燥，脱溶剂，得白色固体4.1g。收率85％。
C15H14N2O5，计算值C59.60,H4.67,N9.27；实测值C59.41,H4.50,N9.52。
1H NMR(CDCl3,300 MHz),δ(ppm)2.61～2.96(m,5H),3.42(q,1H),3.87(t,2H),4.99(m,1H),7.75(m,2H),7.88(m,2H),12.36(br,1H)。
MS(EI),m/e(％)285(M+-17,31)。
实施例5(R)-2-[3-(2-N-邻苯二甲酰亚胺基乙基)-4,5-二氢-5-异噁唑基]-乙酸的制备将13.2mmol 2-[3-(2-N-邻苯二甲酰亚胺基乙基)-4,5-二氢-5-异噁唑基]-乙酸，和10～40mmol番木鳖碱(或马钱子碱、喹宁)分别溶于60ml丙酮和30ml三氯甲烷、水或乙醇中，混合搅拌，回流数分钟至5小时，然后将溶液浓缩至约40ml体积，置入冰箱，慢慢析出无色透明晶体。过滤，真空干燥形成盐，以番木鳖碱为例，得到2-[3-(2-N-邻苯二甲酰亚胺基乙基)-4,5-二氢-5-异噁唑基]-乙酸与上述碱形成的盐4.0g。将该盐溶于30ml二氯甲烷中，加入30ml10％的氨水，搅拌半小时，分出水层，用二氯甲烷萃取两次后提纯，用盐酸、硫酸或磷酸等无机酸将其酸化，pH值中和至0.5～4。然后用乙酸乙酯萃取(40ml×4)，合并有机层，经无水Na2SO4干燥后，脱除溶剂，真空干燥，得到白色固体0.8g。收率40％。D20=-7.12°(c=1，DMSO)。
ee％=93.8％。(将其用重氮甲烷酯化后，用手性HPLC拆分测定。)
权利要求
1．一种化合物(R)-2-[3-(2-N-邻苯二甲酰亚胺基乙基)-4,5-二氢-5-异噁唑基]-乙酸，其分子式是
2．一种如权利要求1所述的化合物(R)-2-[3-(2-N-邻苯二甲酰亚胺基乙基)-4,5-二氢-5-异噁唑基]-乙酸的合成方法，其特征是包括如下步骤1)羟氨化反应在极性溶剂中和0℃至80℃，分子式为 的3-N-邻苯二甲酰亚胺基-丙醛与盐酸羟胺的摩尔比为1∶0.5-5，反应2～30小时，反应介质为中性、酸性或碱性；2)氯化反应在极性溶剂中和0-100℃时，分子式为 的3-N-邻苯二甲酰亚胺基-丙肟和氯化试剂的摩尔比是1∶0.5-4，反应4～40小时，所述的氯化试剂是N-氯代丁二酰亚胺、NaOCl或Cl2；3)1,3-偶极加成反应在极性或非极性溶剂中和0℃至100℃时，分子式为 的1-氯-3-N-邻苯二甲酰亚胺基-丙肟、分子式为CH2=CHCH2COOR的3-丁烯酸酯与碱的摩尔比依次是1∶0.8-5∶0-3，反应1～60小时，所述的R=CnH2n+1，n=1-5，所述的碱是有机碱或无机碱，所述有机碱是分子式为R'3N的叔胺、吡啶、六氢吡啶、三级丁醇钾或氨基钠，所述的无机碱是氢氧化钠或氢氧化钾，其中所述的R’=C1～12的烃基；4)酯水解反应在极性溶剂中和0～80℃时，分子式为 的2-[3-(2-N-邻苯二甲酰亚胺基乙基)-4,5-二氢-5-异噁唑基]-乙酸酯与水解试剂的摩尔比为1∶1-50，反应1～48小时，所述的水解试剂是酸或碱，所述的酸是盐酸或硫酸，所述的碱是一价或二价金属的碱；5)手性拆分在极性溶剂中和室温到回流温度时，分子式为 的2-[3-(2-N-邻苯二甲酰亚胺基乙基)-4,5-二氢-5-异噁唑基]-乙酸和拆分试剂的摩尔比为1∶0.8-5，反应1分钟到5小时，反应成盐后经无机酸酸化，得到的产物是分子式为 的(R)-2-[3-(2-N-邻苯二甲酰亚胺基乙基)-4,5-二氢-5-异噁唑基]-乙酸，所述的拆分试剂是马钱子碱、喹宁或番木鳖碱。
3．一种如权利要求2所述的化合物(R)-2-[3-(2-N-邻苯二甲酰亚胺基乙基)-4,5-二-氢-5-异噁唑基]-乙酸的合成方法，其特征是所述的极性溶剂是水、丙酮、C1-C8的醇、卤代烷烃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃或其混合溶剂。
4．一种如权利要求2所述的化合物(R)-2-[3-(2-N-邻苯二甲酰亚胺基乙基)-4,5-二氢-5-异噁唑基]-乙酸的合成方法，其特征是步骤1)、2)、3)、4)或5)的产物经浓缩、脱溶剂、中和、结晶、过滤、稀释、萃取、洗涤、重结晶或干燥中的一步或几步处理。
5．一种如权利要求1所述的化合物(R)-2-[3-(2-N-邻苯二甲酰亚胺基乙基)-4,5-二氢-5-异噁唑基]-乙酸的用途，其特征是用于合成(4R-cis)-6-(2-氨乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯。
6．一种如权利要求1所述的化合物(R)-2-[3-(2-N-邻苯二甲酰亚胺基乙基)-4,5-二氢-5-异噁唑基]-乙酸的用途，其特征是用于制备药物Atorvastatin。
全文摘要
本发明涉及一种(R)－2－[3－(2－N－邻苯二甲酰亚胺基乙基)－4,5－二氢－5－异噁唑基]－乙酸,系由3－N－邻苯二甲酰亚胺基－丙醛为原料,经羟氨化反应、氯化反应、1,3－偶极加成反应、酯水解反应,再经手性拆分制得,可用于合成降血脂药物Atorvastatin。本发明方法条件温和、简便,适于工业化生产。
文档编号C07D413/06GK1299819SQ0012784
公开日2001年6月20日 申请日期2000年12月8日 优先权日2000年12月8日
发明者姜标, 刘勇, 沈平华, 周琳, 高雅蓓, 黄悦 申请人:中国科学院上海有机化学研究所, 中国科学院有机合成工程研究中心