三联苯类化合物及其制备方法和应用(一)技术领域本发明涉及一类新的三联苯类化合物及其制备和抗肿瘤的应用。(二)
背景技术：
含有三联苯结构的化合物常常在免疫抑制活性,抗氧化,神经保护活性,细胞毒活性以及抗血栓和抗凝血活性等方面具有良好的生物活性。除此之外,该类化合物在液晶性和电致发光性方面也表现良好,在液晶材料方面有着广泛应用。目前有关该类化合物主要是通过Ullmann、Suzuki、Stille、Kumada等偶联反应制备，但该方法存在使用价格较贵的金属催化剂等缺点。因此，开发新的合成方法来制备结构新颖的三联苯类化合物，具有重要的理论意义和实际应用价值。(三)
技术实现要素：
本发明采用如下技术方案：一种式(II)所示的三联苯类化合物：式(II)中R1、R2各自独立为氢或相应苯环上的取代基，所述的取代基选自C1～C10的烷基、C1～C10的烷氧基、C6～C10的芳基或卤素中的一种或两种以上，所述卤素是指氟、氯或溴；R1、R2不全部同时为H；不同苯环上的R2表示两个苯环为相同的取代情况；优选R1、R2各自独立为氢或相应苯环上的取代基，所述的取代基选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、苯基、对乙基苯基、氟、氯或溴中的一种或两种以上；R1、R2不全部同时为H；所述R1为氢时，是指相应苯环上的2-5位全部为氢，没有取代基。所述R2为氢时，是指相应苯环上的2-5位全部为氢，没有取代基。更进一步，优选R1为氢、4-甲氧基、2-溴-4、5-二甲氧基、4-乙氧基、3,4-二甲氧基、4-氟、4-氯、4-甲基、4-乙基或4-对乙基苯基；R2为氢、4-甲氧基、4-甲基、3-甲氧基、3，4-二甲氧基或苯基，且R1、R2不全部同时为H。优选本发明所述的三联苯类化合物为式(II-2)、(II-3)、(II-18)或(II-21)：式(II-2)、(II-3)、(II-18)或(II-21)中的Me表示CH3，这是本领域技术人员公知的甲基的表达方式。本发明还提供了所述式(II)所示的三联苯类化合物的制备方法，具体制备方法如下：将式(I)所示的β，γ－不饱和酮类化合物在惰性有机溶剂中，在碱性物质作用下，在70～130℃温度下搅拌反应2～25小时，反应结束后，反应液后处理制得式(II)所示的三联苯类化合物。式(I)中R1、R2各自独立为氢或相应苯环上的取代基，所述的取代基选自C1～C10的烷基、C1～C10的烷氧基、C6～C10的芳基或卤素中的一种或两种以上，所述卤素是指氟、氯或溴；R1、R2不全部同时为H；优选式(I)中的R1、R2各自独立为氢或相应苯环上的取代基，所述的取代基选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、苯基、对乙基苯基、氟、氯或溴中的一种或两种以上；R1、R2不全部同时为H。所述式(I)所示的β，γ－不饱和酮类化合物与碱性物质的物质的量之比为1：0.5～2.0，优选为1：0.8～1.2。所述的惰性有机溶剂选自取代苯类、醚类、腈类、酰胺类或亚砜类溶剂，优选为下列之一：甲苯、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜，更优选为甲苯、二氧六环、乙腈、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。所述的惰性有机溶剂的体积用量以式(I)所示的β，γ－不饱和酮类化合物的质量计为5～20mL/g。所述的碱性物质为无机碱或有机碱；优选为氢氧化钠、碳酸铯、叔丁醇钾或甲醇钠，更优选为碳酸铯、叔丁醇钾或甲醇钠。本发明的反应温度优选90～130℃，更优选90～110℃。反应时间优选10～25小时，更优选13～20小时。所述反应液后处理方法为：反应结束后，反应液加水，用二氯甲烷萃取，合并有机层，浓缩除去溶剂后剩余物经柱层析分离，以石油醚、二氯甲烷体积比1:1的混合溶剂为洗脱剂，收集含有目标产物的洗脱液，洗脱液减压蒸馏，干燥得到式(II)所示的三联苯类化合物。本发明的原料式(I)所示的β，γ－不饱和酮类化合物可按以下方法制得：式(III)所示的苯乙炔类化合物与式(IV)所示的苯乙酮类化合物，在二甲基亚砜溶剂中，在叔丁醇钾(简称t-BuOK)的作用下，100℃温度下反应1.5～3小时，反应结束后反应液分离处理得到式(I)所示的β，γ－不饱和酮类化合物。反应式如下：式(III)中，R1为氢或苯环上的取代基，所述的取代基选自C1～C10的烷基、C1～C10的烷氧基、C6～C10的芳基或卤素中的一种或两种以上，优选R1为氢或苯环上的取代基，所述的取代基选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、苯基、对乙基苯基、氟、氯或溴中的一种或两种以上；式(IV)中，R2为氢或苯环上的取代基，所述的取代基选自C1～C10的烷基、C1～C10的烷氧基、C6～C10的芳基或卤素中的一种或两种以上，优选R1为氢或苯环上的取代基，所述的取代基选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、苯基、对乙基苯基、氟、氯或溴中的一种或两种以上；式(III)中的R1和式(IV)中的R2不全部同时为H。所述式(III)所示的苯乙炔类化合物、式(IV)所示的苯乙酮类化合物、叔丁醇钾的物质的量之比为1：1～1.5：1～1.5。所述二甲基亚砜的体积用量一般以式(III)所示的苯乙炔类化合物的质量计为5～50mL/g。所述式(I)所示的β，γ－不饱和酮类化合物的制备方法中，所述反应液分离处理方法为：反应结束后，反应液加水，用二氯甲烷萃取，合并有机层，浓缩除去溶剂后剩余物用柱层析分离，以石油醚、乙酸乙酯体积比10:1的混合溶剂为洗脱剂，收集含有目标产物的洗脱液，洗脱液减压蒸馏，干燥得到式(I)所示的β，γ－不饱和酮类化合物。分子多样性是发现创新药物的物质基础，发明人设计合成了结构新颖的三联苯类化合物，以研究具有抗肿瘤活性的先导化合物。本发明提供的式(II)所示的三联苯类化合物具有抗肿瘤活性，可用于制备抗肿瘤药物。进一步，本发明所述式(II)所示的三联苯类化合物可用于制备抗胃癌药物。更进一步，本发明所述式(II-2)、(II-3)、(II-18)或(II-21)所示的化合物可用于制备抗胃癌药物。本发明的有益效果主要体现在：(1)本发明提供一种新的三联苯类化合物的制备方法，该工艺反应条件温和，操作方便，成本低，有着广泛的工业应用前景。(2)产物结构单一，无异构体生成。本发明所提供的三联苯类化合物显示一定的抗肿瘤活性，为新药筛选及开发奠定了基础，具有较好的实用价值。(四)具体实施方式下面将通过实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围不限于此。实施例的反应原料按以下方法制得：化合物(I-2)的制备在试管反应器中加入0.1793g(0.74mmol)3,4-二甲氧基-6-溴苯乙炔，0.0981g(0.82mmol)苯乙酮，0.0955g(0.85mmol)t-BuOK，5mlDMSO。在100℃的油浴中加热1.5h，反应结束后，加水，用二氯甲烷萃取，合并有机层，浓缩后剩余物用柱层析分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝10:1，V：V)，得目标化合物0.0975g，收率37％。M.p.158-160℃化合物(I-3)的制备在试管反应器中加入0.5635g(2.34mmol)3,4-二甲氧基-6-溴苯乙炔，0.4670g(3.11mmol)对甲氧基苯乙酮，0.3570g(3.18mmol)t-BuOK，5mlDMSO。在100℃的油浴中加热1.5h，反应结束后，加水，用二氯甲烷萃取，合并有机层，浓缩后剩余物用柱层析分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得目标化合物0.2844g，收率31％。M.p.133-134℃化合物(I-4)的制备在试管反应器中加入0.2101g(2.06mmol)苯乙炔，0.3123g(2.08mmol)对甲氧基苯乙酮，0.2467g(2.20mmol)t-BuOK，5mlDMSO。在100℃的油浴中加热1.5h，反应结束后，加水，用二氯甲烷萃取，合并有机层，浓缩后剩余物用柱层析分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得目标化合物0.3272g，收率63％。M.p.114-115℃化合物(I-5)的制备在试管反应器中加入0.2563g(1.75mmol)对乙氧基苯乙炔，0.2480g(2.07mmol)苯乙酮，0.2443g(2.18mmol)t-BuOK，5mlDMSO。在100℃的油浴中加热1.5h，反应结束后，加水，用二氯甲烷萃取，合并有机层，浓缩后剩余物用柱层析分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得目标化合物0.3074g，收率67％。M.p.112-113℃化合物(I-6)的制备在试管反应器中加入0.1674g(1.03mmol)3,4-二甲氧基苯乙炔，0.1494g(1.24mmol)苯乙酮，0.1440g(1.28mmol)t-BuOK，5mlDMSO。在100℃的油浴中加热1.5h，反应结束后，加水，用二氯甲烷萃取，合并有机层，浓缩后剩余物用柱层析分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得目标化合物0.1293g，收率44％。M.p.121-122℃化合物(I-7)的制备在试管反应器中加入0.2430g(2.02mmol)对氟苯乙炔，0.2503g(2.08mmol)苯乙酮，0.2501g(2.23mmol)t-BuOK，5mlDMSO。在100℃的油浴中加热1.5h，反应结束后，加水，用二氯甲烷萃取，合并有机层，浓缩后剩余物用柱层析分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得目标化合物0.2913g，收率60％。M.p.107-108℃化合物(I-8)的制备在试管反应器中加入0.3116g(2.28mmol)对氯苯乙炔，0.2815g(2.34mmol)苯乙酮，0.2993g(2.67mmol)t-BuOK，5mlDMSO。在100℃的油浴中加热1.5h，反应结束后，加水，用二氯甲烷萃取，合并有机层，浓缩后剩余物用柱层析分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得目标化合物0.4262g，收率73％。M.p.123-125℃化合物(I-10)的制备在试管反应器中加入0.2515g(1.93mmol)对乙基苯乙炔，0.2704g(2.25mmol)苯乙酮，0.2539g(2.26mmol)t-BuOK，5mlDMSO。在100℃的油浴中加热1.5h，反应结束后，加水，用二氯甲烷萃取，合并有机层，浓缩后剩余物用柱层析分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得目标化合物0.2086g，收率43％。M.p.86-87℃化合物(I-11)的制备在试管反应器中加入0.2009g(1.47mmol)对氯苯乙炔，0.2482g(1.65mmol)对甲氧基苯乙酮，0.1890g(1.68mmol)t-BuOK，5mlDMSO。在100℃的油浴中加热1.5h，反应结束后，加水，用二氯甲烷萃取，合并有机层，浓缩后剩余物用柱层析分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得目标化合物0.3008g，收率71％。M.p.154-156℃化合物(I-12)的制备在试管反应器中加入0.4233g(3.52mmol)对氟苯乙炔，0.5372g(3.58mmol)对甲氧基苯乙酮，0.4744g(4.22mmol)t-BuOK，5mlDMSO。在100℃的油浴中加热1.5h，反应结束后，加水，用二氯甲烷萃取，合并有机层，浓缩后剩余物用柱层析分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得目标化合物0.5401g，收率57％。M.p.130-132℃化合物(I-13)的制备在试管反应器中加入0.4440g(2.15mmol)对乙基联苯乙炔，0.3012g(2.51mmol)苯乙酮，0.3207g(2.86mmol)t-BuOK，5mlDMSO。在100℃的油浴中加热1.5h，反应结束后，加水，用二氯甲烷萃取，合并有机层，浓缩后剩余物用柱层析分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得目标化合物0.3983g，收率57％。M.p.158-160℃化合物(I-14)的制备在试管反应器中加入0.2712g(2.05mmol)对甲氧基苯乙炔，0.2855g(2.13mmol)对甲基苯乙酮，0.2703g(2.41mmol)t-BuOK，5mlDMSO。在100℃的油浴中加热1.5h，反应结束后，加水，用二氯甲烷萃取，合并有机层，浓缩后剩余物用柱层析...