一种盐酸维拉佐酮晶型及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种盐酸维拉佐酮的新晶型，该晶型在粉末X-射线衍射图谱上的2θ角在9.019±0.2°、14.481±0.2°、18.839±0.2°、24.580±0.2°、27.271±0.2°处有特征峰，且2θ角度在24.580±0.2°处特征峰相对强度为100％，2θ角在18.839±0.2°处特征峰相对强度不低于70％，2θ角在14.481±0.2°处特征峰相对强度不低于30％，2θ角在9.019±0.2°处特征峰相对强度不低于20％，2θ角在27.271±0.2°处特征峰相对强度不低于18％。本发明还涉及所述盐酸维拉佐酮晶型的制备方法、药物组合物及在制备治疗抑郁症的药物。
【专利说明】
一种盐酸维拉佐酮晶型及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种盐酸维拉佐酮新晶型晶型A及其制备方 法。
【背景技术】
[0002] 维拉佐酮（Vilazodone)，商品名Viibryd，美国食品药品管理局（FDA)批准于2011 年7月上市，化学名为1-[4-(5_氰基吲哚-3-基）丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋 喃-5-基）_哌嗪，其结构式如式1所示：
[0003]
[0004] 维拉佐酮是一种具有双重作用的抗抑郁药物，属于选择性5-HT再摄取抑制剂 (SSRIs)和5-HT1A部分激动剂，作用机制新颖，在激动5-HT1A受体的同时可快速提高5-HT 细胞外浓度，发挥快速抗抑郁作用。它是新的吲哚烷基胺类抗抑郁药中的第一个药物，也是 第一个利用药物基因组筛选得到的新型抗抑郁药。该药用于治疗抑郁症有效、耐受性好并 且疗效迅速。
[0005] 多晶型现象是化合物的重要性质，对于多数化学药物，一般都存在多晶型现象，而 同种药物的不同的晶型对于药物的稳定性、均一性、生物利用度、安全性和制剂生产等具有 重要的影响。因此，当一种药物存在同质多晶现象时，有必要对其晶型进行深入研究。
[0006] 专利CN94116585. X实施例4公开了 1-[4-(5-氰基吲哚-3-基）丁基]-4-(2-氨 基甲酰基-苯并呋喃-5-基）-哌嗪盐酸盐（盐酸维拉佐酮）的制备，熔点269-272°C，其为 无定型或结晶的维拉佐酮盐酸盐及游离碱维拉佐酮的混合物，其不是一个单一的确定的晶 型化合物。
[0007] 专利CN02812226. 7(CN1516699A)公开了维拉佐酮盐酸盐溶剂化物的结晶变型： 一丙酮化物的结晶变型I、与四氢呋喃的一溶剂化物的结晶变型II、与四氢呋喃的一溶剂 化物的结晶变型XV、与四氢呋喃的半溶剂化物的结晶变型X、一甲醇化物的结晶变型XI、与 正庚烷的一溶剂化物的结晶变型XIV、一水合物的结晶变型V、倍半水合物的结晶变型VI、 半水合物的结晶变型VIII、二盐酸盐的结晶变型XIII ;以及脱水物的四种结晶变型：III、 IV、VII、IX 型结晶。
[0008] 在上述晶型中IV型结晶较为稳定，描述其在溶解度和在药学加工成固体制剂方 面有一定优势，其具有以下衍射角度（2 0 )及强度的特征峰：
[0009]
[0010] 但IV结晶仍存在一定的流动性和裂片方面的问题，因此，仍有必要对盐酸维拉佐 酮晶型进行进一步研究，找到一种流动性更好、成片次品率低，同时更加适合工业化生产的 新晶型，是盐酸维拉佐酮药品研究的一项极为重要的工作。
【发明内容】
[0011] 本发明的发明人在对盐酸维拉佐酮晶型进行尝试不同成盐、析晶方法的过程中， 偶然发现当按专利CN1516699A中的制备方法制备盐酸维拉佐酮晶型IV或XIII过程中，用 四氢呋喃溶解维拉佐酮后，加入盐酸之前，先在搅拌条件下分批加入一定量的水（水与四 氢呋喃的比例为2:1~3:1)，再加入盐酸成盐会得到一种盐酸维拉佐酮新晶型晶型A，其质 量稳定性良好，同时具有良好的流动性，更加适合作为制剂的原料药使用，同时具备制备工 艺简便、成本低、收率高的优势，更加适合工业化生产。
[0012] 本发明提供一种盐酸维拉佐酮新晶型晶型A，其特征在于，使用Cu-Ka辐射， 以 20 角度表示的粉末 X-射线衍射，在 9.019±0.2°、14.481±0.2°、18.839±0.2°、 24. 580±0. 2°、27. 271±0. 2°处有特征峰，且20角度在24. 580±0. 2°处特征峰 相对强度为1〇〇%，2 0角在18.839±〇.2°处特征峰相对强度不低于7〇%，2 0角在 14. 481±0. 2°处特征峰相对强度不低于3〇%，2 0角在9. 019±0. 2°处特征峰相对强度 不低于20%，2 0角在27. 271±0. 2°处特征峰相对强度不低于18%。
[0013] 优选地，所述的盐酸维拉佐酮晶型A，其特征在于，使用Cu-Kct辐射，以20角 度表示的粉末 X-射线衍射，进一步在 12. 763±0. 2°、16. 841±0. 2°、20. 339±0. 2°、 21.642±0.2。、25.039±0.2。、28.120±0.2。、29.559±0.2。、30.457±0.2。处有特征 峰，特征峰相对强度不低于10%。
[0014] 优选地，所述的盐酸维拉佐酮晶型A，其特征在于，使用Cu-Kct辐射，以2 0角度表 示的粉末X-射线衍射，相对强度在10%以上的特征峰有13个，其具有如下特征峰：
[0015]
[0016]
[0017] 其中，2 0角的误差范围为±0.2°。
[0018] 进一步优选地，所述的盐酸维拉佐酮晶型A，使用Cu-K a辐射，以2 0角度表示的 粉末X-射线衍射具有如下特征峰：
[0019]
[0020] 其中，2 0角的误差范围为±0. 2°。
[0021] 更加进一步优选地，所述的盐酸维拉佐酮晶型A，其特征在于具有基本上如附图1 所示的粉末X-射线衍射图谱。
[0022] 本发明所述的盐酸维拉佐酮晶型A，其特征在于，使用KBr压片分析获得的红外吸 收光谱在 3438cm \3163cm \3029cm \3006cm \2216cm \ 1669cm \ 1602cm \ 1577cm 1 处有 吸收峰。
[0023] 本发明所述的盐酸维拉佐酮晶型A，其特征在于，用差示扫描量热法测定，其熔点 为 280°C~283°C，优选地，熔点为 280. 7°C、281. 1°C或 282. 9°C。
[0024] 本发明还提供了本发明所述的盐酸维拉佐酮晶型A的制备方法，其特征在于，所 述制备方法包含如下步骤：
[0025] ①将维拉佐酮溶于四氢呋喃中，加入水；
[0026] ②加入盐酸，降温，析晶；
[0027] ③分离，干燥，得盐酸维拉佐酮晶型A。
[0028] 其中：
[0029] 步骤①中水与四氢呋喃的体积比可以为2:1~3:1，优选地，体积比为2:1~ 2. 5:1，加入水时需要在搅拌过程中向溶液中分批加入，此处水的加入量对本发明盐酸维拉 佐酮晶型A的形成、质量和收率影响较大，需要严格控制；
[0030] 步骤①中，维拉佐酮与步骤②中盐酸的投料摩尔比例为1:1. 5~1:2,优选地，摩 尔比例为1:1. 8。
[0031] 步骤②中，盐酸可以选择浓盐酸或任意可用浓度的盐酸水溶液，优选2M、1M，所述 的降温为降至〇°C~20°C，优选为0°C~15°C，进一步优选为0°C~10°C。
[0032] 步骤③中，分离步骤包括采用过滤、离心等适宜的方法将所得盐酸维拉佐酮晶型 A分离出来；干燥方法为减压（真空）干燥，具体的干燥条件为温度50°C~60°C，真空度 彡0. 09MPa，干燥时间为lh~4h。
[0033] 本发明还提供了一种药物组合物，包含本发明所述的盐酸维拉佐酮晶型A与药学 上可接受的载体和/或稀释剂，其中，所述药物组合物，可以制成临床上或药学上可接受的 任一剂型，包括但不限于口服制剂、注射剂等，优选为口服制剂。口服制剂，例如但不限于片 剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等，注射剂，例如但不限于水针 注射液、冻干粉针、无菌粉针及大输液等。进一步优选为片剂、胶囊剂、注射液和注射用粉 针。
[0034] 本发明还提供了本发明所述的盐酸维拉佐酮晶型A在制备治疗抑郁症的药物中 的应用。
[0035] 以下阐述本发明盐酸维拉佐酮晶型A的有益效果，但不应将此理解为本发明盐酸 维拉佐酮晶型A仅具有下列有益效果：
[0036] (1)本发明盐酸维拉佐酮晶型A具有优良的稳定性：将本发明所得的结晶密封于 双层聚乙烯袋中，在温度25°C ±2°C、相对湿度为60% ±10%条件下放置12个月，其有关 物质、含量和晶型A均无明显变化。
[0037] (2)本发明盐酸维拉佐酮晶型A制备方法简单，干燥温度低，节能环保，且收率较 高，适合工业化大生产。
[0038] (3)本发明盐酸维拉佐酮晶型A具有良好的流动性。
[0039] (4)本发明盐酸维拉佐酮晶型A成片过程中次品率低、含量较均匀、溶出性良好。
【附图说明】
[0040] 图1 :盐酸维拉佐酮晶型A的粉末X-射线衍射图谱。
[0041] 图2 :盐酸维拉佐酮晶型A的差示扫描量热（DSC)图谱。
[0042] 图3 :盐酸维拉佐酮晶型A的红外吸收光谱（IR)图谱。
[0043] 图4 :盐酸维拉佐酮晶型A长期12个月粉末X-射线衍射图谱。
[0044] 图5 :盐酸维拉佐酮晶型A的粒度分布图谱。
[0045] 图6 :专利（CN1516699A)方法制备的IV型结晶的粒度分布图谱。
【具体实施方式】
[0046] 以下实施例是对本发明的上述内容作进一步的详细说明，但不应理解为本发明上 述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范 围。
[0047] 以下各实施例中各图谱的检测条件分别如下：
[0048] 1、粉末X-射线衍射（XRD):
[0049] 设备名称：D8ADVANCE X-射线衍射仪
[0050] 革巴：Cu-Ka辐射
[0051] 阶跃角：0.02。
[0052] 扫描范围：1. 5。60°。
[0053] 2、差示扫描量热法（DSC):
[0054] 设备名称：耐驰STA449F3同步热分析仪
[0055] 检测条件：A1203坩埚制样
[0056] 检测温度范围：50-300°C
[0057] 升、降温速率：10 °C/min
[0058] 3、红外吸收光谱（IR):
[0059] 仪器名称及型号：PerkinElmer SpectrumlOO红外分光光度仪
[0060] 测定方法：KC1压片法
[0061] 4、粒度分布图：
[0062] 设备名称：Mastersizer 2000激光粒度仪
[0063] 检测条件：干法分散系统测定
[0064] 气流分散压力：1. 2bar
[0065] 光源：激光光源
[0066] 扫描范围：0? 100-1000. 000 y m
[0067] 扫描时间：30s。
[0068] 实施例1 :盐酸维拉佐酮晶型A的制备
[0069] ①室温条件下，将维拉佐酮粉末（12g，27. 2mmol)溶于THF(四氢呋喃）（240mL) 中，搅拌下向溶液中缓慢加入水（480mL)，加入完毕后，室温搅拌30min ;
[0070] ②再向溶液体系中加入2M盐酸水溶液（24. 5mL，49mmol)，降温至10°C，搅拌2-3h， 析晶；
[0071] ③抽滤，滤饼用水（48mL)淋洗；
[0072] ④所得固体再在50°C -60°C进行真空干燥（真空度彡0. 09MPa)，干燥2h，即得本 发明盐酸维拉佐酮晶型A(11. 5g，收率88. 5%，纯度（HPLC检测）为99. 78% )。
[0073] 对步骤④得到的盐酸维拉佐酮晶型A，进行测定，具体如下：
[0074] (1)粉末X-射线衍射测定结果
[0075] 表1盐酸维拉佐酮晶型A的粉末X-射线衍射图谱
[0078] 备注：盐酸维拉佐酮晶型A粉末X-射线衍射图谱见附图1。
[0079] (2)差示扫描量热法（DSC)检测其熔点为280. 7°C，其谱图见附图2。
[0080] (3)红外吸收光谱（IR)的检测结果
[0081] 表2盐酸维拉佐酮晶型A的IR图谱数据
[0083] 备注：盐酸维拉佐酮晶型A的IR图谱见附图3。
[0084] 实施例2-4 :盐酸维拉佐酮晶型A的制备
[0085] 参照实施例1的制备工艺，分别将步骤②中纯化水的用量改为528mL、600mL、 720mL，即改变步骤②中水（H 20)与步骤①中四氢呋喃的体积比（具体请见下表3)，分别得 本发明盐酸维拉佐酮晶型A。
[0086] 表3水和四氢呋喃体积比考察结果
[0088] 对比例1-5 :考察水与四氢呋喃不同体积比加入量对晶型的影响试验
[0089] 参照实施例1的制备工艺，将步骤①中水的用量改为0mL、120mL、180mL、240mL、 360mL，即步骤①中水与四氢呋喃的体积比也随之改变，得到的盐酸维拉佐酮的结晶经XRD 确认，不是本发明晶型，而是专利CN1516699A中公开的晶型II和晶型VIII，具体如下表4。
[0090] 表4水和四氢呋喃体积比考察结果
[0092] 以上结果表明，步骤①中水与四氢呋喃的比例对盐酸维拉佐酮晶型的制备至关重 要，其比例在2. 0-3. 0范围内，制备得到的为本发明盐酸维拉佐酮晶型A，在0-1. 5范围内， 则会生成其它晶型。
[0093] 实施例5~6 :盐酸维拉佐酮晶型A的制备
[0094] 参照实施例1的制备工艺，只将步骤②中加入的2M盐酸的体积分别改为 20. 4mL(40. 8mmol)、27. 2mL(54. 4mmol)，即改变步骤②中盐酸与步骤①中四氢呋喃的体积 比得到的本发明盐酸维拉佐酮收率及纯度（HPLC检测），具体请见下表5。
[0095] 表5盐酸加入量考察结果
[0097] 实施例7~9 :盐酸维拉佐酮晶型A的制备
[0098] 参照实施例1的制备工艺，只将步骤②中降温至1(TC修改为降温至0°C、5°C、 15°C、20°C，得到的本发明盐酸维拉佐酮收率及纯度（HPLC检测）请见下表6。
[0099] 表6温度考察结果
[0101] 以上试验表明，步骤②中降温至〇°C -15°c时，收率较高，当降至20°C时，产率已有 所下降。
[0102] 实施例10 :盐酸维拉佐酮晶型长期稳定性考察对比试验
[0103] 按照CN1516699A公开的方法制备盐酸维拉佐酮IV型结晶样品，作为对比例。
[0104] 根据（中国药典2010年版二部附录XIX)相关规定，取本发明的盐酸维拉佐酮晶 型A(实施例1所得晶型A样品）和对比例IV型结晶样品适量，分别密封于双层聚乙烯袋 中，在温度25°C ±2°C、相对湿度为60% ±10%条件下放置，分别于第3、6、9、12个月末取 样，对其进行稳定性考察，试验结果见下表7。
[0105] 表7本发明盐酸维拉佐酮晶型样品和IV型结晶样品长期稳定性试验结果
[0107] 试验结果表明：本发明盐酸维拉佐酮晶型A样品，密封于双层聚乙烯袋中，在温度 25°C ±2°C、相对湿度为60% ±10%条件下放置12个月，检测指标均无显著性变化，说明本 发明盐酸维拉佐酮晶型A具有良好的稳定性，且有关物质增加的量低于盐酸维拉佐酮IV型 结晶样品，说明本发明盐酸维拉佐酮晶型A稳定性优于IV型结晶样品，其更能保证其在临 床应用中的疗效和安全性，且存储期更长。
[0108] 另外，取本发明盐酸维拉佐酮晶型A放置的12个月的样品，进行粉末X-射线衍射 检测，具体测定数据请见下表8。
[0109] 表8长期试验12个月的粉末X-射线衍射图谱数据
[0112] 备注：本发明所得盐酸维拉佐酮晶型A长期试验12个月的粉末X-射线衍射图谱 见附图4。
[0113] 以上粉末X-射线衍射图谱数据数据表明，本发明盐酸维拉佐酮晶型A与0天晶型 相比基本相同，稳定性良好，其进一步表明其在临床应用中的安全性。
[0114] 实施例11 :盐酸维拉佐酮晶型粒度和流动性对比试验
[0115] 按照CN1516699A公开的方法制备盐酸维拉佐酮IV型结晶样品，作为对比例。
[0116] 休止角是检验粉体流动性好坏的最简单的方法，休止角越小，说明摩擦力越小，流 动性越好。一般情况下，样品的粒度会对流动性产生一定影响，相同产品，一般情况粒度越 小，流动性越差。
[0117] 本试验采用注入法（固定漏斗法）分别取实施例1方法制备的本发明盐酸维拉佐 酮晶型A样品和对比例盐酸维拉佐酮IV型结晶样品适量，分别进行粒度和休止角的测定， 测定结果请见下表9。
[0118] 表9盐酸维拉佐酮晶型粒度和流动性对比试验结果
[0120] 备注：本发明所得盐酸维拉佐酮晶型A的粒度分布图见附图5 ;对比例IV型结晶 的粒度分布图见附图6。
[0121] 结果表明，在粒度相近情况下，盐酸维拉佐酮晶型A粉末流动性比晶型IV粉末流 动性好。
[0122] 实施例12 :盐酸维拉佐酮晶型产品成片相关性质比较
[0123] 按照CN1516699A公开的方法制备盐酸维拉佐酮IV型结晶样品，作为对比例。
[0124] 分别取实施例1方法制备的本发明盐酸维拉佐酮晶型A样品和对比例盐酸维拉佐 酮IV型结晶样品适量，采用相同的处方制成片剂1000片，用相同的检测方法考察成片相关 性质，并模拟上市包装，在温度25°c ±2°C、相对湿度为60% ±10%条件下放置9个月测定 其有关物质，对比结果请见表10。
[0125] 表10盐酸维拉佐酮晶型产品成片相关性质比较结果
[0127] 可见，本发明盐酸维拉佐酮晶型A与对比例IV型结晶采用相同方法制备的片剂相 t匕，在温度25 °C ±2 °C、相对湿度为60 % ±10 %条件下放置9个月，有关物质增加基本相 同，两者稳定性均较好，但本发明晶型样品制备的片剂，裂片等问题较少，次品率较低，含量 较均匀，且溶出具有明显优势，说明本发明提供的晶型A更加适宜用于制备口服固体制剂。
【主权项】
1. 盐酸维拉佐酮晶型A，其特征在于，使用Cu-κα辐射，以2Θ角度表示的粉 末 X-射线衍射，在 9. 019±0· 2 °、14· 481±0· 2 °、18· 839±0· 2 °、24· 580±0· 2 °、 27. 271±0. 2°处有特征峰，且2Θ角度在24. 580±0. 2°处特征峰相对强度为100%， 2Θ角在18. 839±0. 2°处特征峰相对强度不低于70%，2Θ角在14. 481±0. 2°处特征 峰相对强度不低于30%，2Θ角在9.019±0.2°处特征峰相对强度不低于20%，2Θ角在 27. 271 ±0. 2°处特征峰相对强度不低于18%。2. 如权利要求1所述的盐酸维拉佐酮晶型Α，其特征在于，使用Cu-K α辐射，以2 Θ 角度表示的粉末X-射线衍射，进一步在12. 763±0. 2°、16. 841±0. 2°、20. 339±0. 2°、 21.642±0.2。、25.039±0.2。、28.120±0.2。、29.559±0.2。、30.457±0.2。处有特征 峰，特征峰相对强度不低于10%。3. 如权利要求1所述的盐酸维拉佐酮晶型Α，其特征在于，使用Cu-K α辐射，以2 Θ角 度表示的粉末X-射线衍射的特征峰为：4. 如权利要求1所述的盐酸维拉佐酮晶型Α，其特征在于具有基本上如附图1所示的 粉末X-射线衍射图谱。5. 如权利要求1所述的盐酸维拉佐酮晶型Α，其特征在于，用差示扫描量热法测定，其 熔点为280°C~283°C。6. 如权利要求1所述的盐酸维拉佐酮晶型A，其特征在于，使用KBr压片分析获得的红 外吸收光谱在 3438cm \3163cm \3029cm \3006cm \2216cm \ 1669cm \ 1602cm ^1577^111 处有吸收峰。7. 如权利要求1-6任一项权利要求所述的盐酸维拉佐酮晶型A的制备方法，其特征在 于，所述制备方法包含如下步骤： ① 将维拉佐酮溶于四氢呋喃中，加入水； ② 加入盐酸，降温，析晶； ③ 分离，干燥，得盐酸维拉佐酮晶型。8. 如权利要求7所述的盐酸维拉佐酮晶型A的制备方法，其特征在于，所述步骤①中水 与四氢呋喃的体积比为2:1~3:1，优选地，体积比为2:1~2. 5:1 ;所述步骤①中维拉佐酮 与步骤②中盐酸的投料摩尔比例为1:1. 5~1:2,优选地，摩尔比例为1:1. 8。9. 如权利要求7所述的盐酸维拉佐酮晶型的制备方法，其特征在于，所述步骤③中的 干燥条件为温度50°C~60°C，真空度彡0. 09MPa。10. -种药物组合物，包含如权利要求1-6任一项权利要求所述的盐酸维拉佐酮晶型 与药学上可接受的载体和/或稀释剂。11. 如权利要求1-6任一项权利要求所述的盐酸维拉佐酮晶型在制备治疗抑郁症的药 物中的应用。
【文档编号】A61P25/24GK105820157SQ201510011281
【公开日】2016年8月3日
【申请日】2015年1月9日
【发明人】杨占坤, 郭晓伟, 张琪, 齐珊, 郑利刚, 张倩如, 郭明东
【申请人】石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司