专利名称：盐酸维拉帕米滴丸及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种医药配制品及其制备方法，具体地说是盐酸维拉帕米滴丸及其制备方法。
背景技术：
盐酸维拉帕米为钙离子拮抗剂。通过调节心肌传导细胞、心肌收缩细胞以及动脉血管平滑肌细胞细胞膜上的钙离子内流，发挥其药理学作用，但不改变血清钙浓度。
盐酸维拉帕米扩张心脏正常部位和缺血部位的冠状动脉主干和小动脉，拮抗自发的或麦角新碱诱发的冠状动脉痉挛，增加了冠状动脉痉挛病人心肌氧的递送，解除和预防冠状动脉痉挛；维拉帕米减少总外周阻力，降低心肌耗氧量。可用于治疗变异型心绞痛和不稳定型心绞痛。
维拉帕米减少钙离子内流，延长房室结的有效不应期，减慢传导，可降低慢性心房颤动和心房扑动病人的心室率；减少阵发性室上性心动过速发作的频率。通常维拉帕米不影响正常的窦性心率，但可导致病窦综合症病人窦性停搏或窦房阻滞；维拉帕米不改变正常心房的动作电位或室内传导时间，但它降低被抑制的心房纤维去极化的振幅、速度以及传导的速度，可能缩短附加旁路通道的前向有效不应期，加速房室旁路合并心房扑动或心房颤动病人的心室率，甚至会诱发心室颤动。
维拉帕米通过降低体循环的血管阻力产生降低血压作用，一般不引起体位性低血压或反射性心动过速。
维拉帕米减轻后负荷，抑制心肌收缩，可改善左室舒张功能。在心肌等长或动力性运动中，维拉帕米不改变心室功能正常病人的心脏收缩功能。器质性心脏疾病的病人，维拉帕米的负性肌力作用可被降低后负荷的作用抵消，心脏指数无下降。但在严重左室功能不全的病人(例如肺楔压大于20mmHg或射血分数小于30％)，或服用β受体阻滞剂或其他心肌抑制药物的病人，可能出现心功能恶化。
动物试验提示维拉帕米的局部麻醉作用，是普鲁卡因等摩尔的1.6倍。
维拉帕米口服后90％以上被吸收。经门静脉有首过效应。生物利用度仅有20％～35％。血浆蛋白结合率约为90％。单剂口服后1～2小时内达峰浓度，作用持续6～8小时。平均半衰期为2.8～7.4小时，在增量期可能延长。长期口服(间隔6小时给药至少10次)半衰期增加至4.5～12.0小时。老年病人的清除半衰期可能延长。
健康人口服维拉帕米后大部分在肝脏代谢。尿中可检测到13种代谢产物；除去甲维拉帕米外，所有代谢产物都是微量的。去甲维拉帕米的心血管活性是维拉帕米的20％，可达到盐酸维拉帕米基本相同的稳态血药浓度。口服维拉帕米后5天内大约70％以代谢物由尿中排泄，16％或更多由粪便清除，约3％～4％以原型由尿排出。维拉帕米在肝功能不全的病人代谢延迟，清除半衰期延长至14～16小时，表观分布容积增加，血浆清除率降低至肝功能正常人的30％。
盐酸维拉帕米临床适应症为1.心绞痛变异型心绞痛；不稳定性心绞痛；慢性稳定性心绞痛。
2.心律失常与地高辛合用控制慢性心房颤动和/或心房扑动时的心室率；预防阵发性室上性心动过速的反复发作。
3.原发性高血压。
盐酸维拉帕米无臭，在水中溶解，但其糖衣片崩解时间长，溶出度和溶出速率低，吸收差，生物利用度低，辅料用量比例大，儿童、老年人、卧床病人和吞咽困难患者服用不方便，依从性差，影响了盐酸维拉帕米治疗作用的发挥。
本发明就是通过应用超微粉碎技术和滴丸制剂工艺技术制成盐酸维拉帕米滴丸剂，从而克服盐酸维拉帕米片的以上缺陷，使盐酸维拉帕米的治疗作用得以充分发挥。
发明内容
通过应用超微粉碎技术和滴丸制剂工艺技术制成的盐酸维拉帕米滴丸不仅具有崩解溶散快，溶出度和溶出速率提高，质量稳定，药丸体积小，既可以吞服也可以含服，携带和服用方便，起效迅速，依从性好，特别适合儿童、老年人、卧床病人和吞咽困难患者服用的特点，而且还具有生产条件和生产设备简单，生产成本低，与片剂相比辅料用量减少的优点，充分体现了新药研究开发以人为本的精神。
为达到上述目的，本发明采用以下技术方案将1重量份经超微粉碎的盐酸维拉帕米细粉加入至1～10重量份熔融的基质中，充分混匀，滴制法在冷却剂中冷凝成丸，除冷却剂，干燥，即得。
本发明中盐酸维拉帕米的化学名称为α-[3-[[2-(3，4-二甲氧苯基)乙基]甲氨基]丙基]-3，4-二甲氧基-α-异丙基苯乙腈盐酸盐，分子式为C27H38N2O4·Hcl，分子量为491.07，结构式为 本发明中的基质包括但不限于聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇1500、聚乙二醇1000、硬脂酸钠、甘油明胶、泊洛沙姆、硬脂酸、单硬脂酸甘油酸、虫蜡等。
本发明中的冷却剂包括但不限于二甲基硅油、液体石蜡、植物油、水、乙醇溶液等。
下面经过检测对照说明本发明的有益效果一、检测指标及方法1.崩解(溶散)时限照崩解时限检查法(中国药典2000年版二部附录XA)检查。
2.溶出速率取样品，照溶出度测定法(中国药典2000年版二部附录XC第二法)，以盐酸溶液(9→1000)900ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，经10、20、30、40分钟时，取溶液滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取盐酸维拉帕米对照品适量，精密称定，用上述溶剂溶解并定量稀释制成每1ml中约含40μg的溶液，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照分光光度法(中国药典2000年版二部附录IVA)，在278nm与300nm的波长处分别测定吸收度，求出各自的吸收度值(ΔA)，计算溶出量。
二、市售盐酸维拉帕米片检测结果1.崩解时间48分钟2.溶出速率时间(分钟)102030 40溶出度(％)36.7 59.2 78.9 89.3三、实例1样品检测结果1.溶散时间3分钟
2.溶出速率时间(分钟)10203040溶出度(％)54.5 94.5 99.8 100.4四、实例2样品检测结果1.溶散时间3分钟2.溶出速率时间(分钟)10203040溶出度(％)59.7 93.6 99.2 100.6五、实例3样品检测结果1.溶散时间4分钟2.溶出速率时间(分钟)10203040溶出度(％)49.3 87.2 98.9 97.3六、实例4样品检测结果1.溶散时间4分钟2.溶出速率时间(分钟)10203040溶出度(％)50.0 81.4 98.7 97.2七、实例5样品检测结果1.溶散时间5分钟2.溶出速率时间(分钟)10203040溶出度(％)56.7 88.8 98.5 99.0八、实例6样品检测结果1.溶散时间6分钟2.溶出速率时间(分钟)10203040溶出度(％)48.3 86.7 98.5 99.具体实施方式
一、实例1处方盐酸维拉帕米 5g聚乙二醇6000 15g制成 1000粒制法取经超微粉碎过200目筛的盐酸维拉帕米细粉加入至熔融的聚乙二醇6000基质中，搅匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
二、实例2处方盐酸维拉帕米5g聚乙二醇400015g制成1000粒制法取经超微粉碎过200目筛的盐酸维拉帕米细粉加入至熔融的聚乙二醇4000基质中，搅匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
三、实例3处方盐酸维拉帕米5g聚乙二醇600010g聚乙二醇40005g制成1000粒制法取经超微粉碎过200目筛的盐酸维拉帕米细粉加入至熔融的聚乙二醇4000和聚乙二醇6000混合基质中，搅匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
四、实例4处方盐酸维拉帕米 5g单硬脂酸甘油酯15g制成 1000粒制法取经超微粉碎过200目筛的盐酸维拉帕米细粉加入至熔融的单硬脂酸甘油酯基质中，混匀，以冰水为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
五、实例5处方盐酸维拉帕米5g聚乙二醇600010g泊洛沙姆5g制成1000粒制法取经超微粉碎过200目筛的盐酸维拉帕米细粉加入至熔融的聚乙二醇6000和泊洛沙姆混合基质中，搅匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
六、实例6处方盐酸维拉帕米 5g单硬脂酸甘油酯15g泊洛沙姆 1g制成 1000粒制法取盐酸维拉帕米和泊洛沙姆经超微粉碎过200目筛的混合细粉加入至熔融的单硬脂酸甘油酯基质中，混匀，以冰水为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
权利要求
1.盐酸维拉帕米滴丸及其制备方法，其特征在于将1重量份经超微粉碎的盐酸维拉帕米细粉加入至1～10重量份熔融的基质中，充分混匀，滴制法在冷却剂中冷凝成丸，除冷却剂，干燥，即得。
2.权利要求1所述的盐酸维拉帕米的化学名称为α-[3-[[2-(3，4-二甲氧苯基)乙基]甲氨基]丙基]-3，4-二甲氧基-α-异丙基苯乙腈盐酸盐，结构式为 分子式为C27H38N2O4·Hcl，分子量为491.07。
3.权利要求1所述的基质包括但不限于聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇1500、聚乙二醇1000、硬脂酸钠、甘油明胶、泊洛沙姆、硬脂酸、单硬脂酸甘油酸、虫蜡等。
4.权利要求1所述的冷却剂包括但不限于二甲基硅油、液体石蜡、植物油、水、乙醇溶液等。
全文摘要
本发明通过应用超微粉碎和滴丸剂生产工艺技术制成的盐酸维拉帕米滴丸，可以达到提高崩解溶散速度、溶出速率和溶出度，起效迅速，提高药物稳定性，减少辅料用量，降低生产成本，携带和服用方便的目的。它既可以含服也可以吞服，依从性好，特别适合于儿童、老年人、卧床病人和吞咽困难患者服用。
文档编号A61P9/10GK1568961SQ20041004444
公开日2005年1月26日 申请日期2004年5月13日 优先权日2004年5月13日
发明者钱进, 许军, 彭红, 李平, 朱丹, 刘孝乐 申请人:南昌弘益科技有限公司