一种赛乐西帕的合成方法
【专利摘要】本发明公开了一种赛乐西帕的合成方法。该方法将4?[(叔丁氧羰基)(异丙基)氨基]?1?丁醇与溴乙酸叔丁酯进行缩合反应，将得到的[4?(叔丁氧羰基)(异丙基)氨基丁氧基]乙酸叔丁酯在碱性条件下进行水解反应；将得到的[4?(叔丁氧羰基)(异丙基)氨基丁氧基]乙酸与甲基磺酰胺进行缩合反应；将得到的2?[4?(叔丁氧羰基)(异丙基)氨基丁氧基]?N?(甲磺酰基)乙酰胺在酸性条件下进行脱保护反应，将得到的2?[4?(异丙基)氨基丁氧基]?N?(甲磺酰基)乙酰胺与5?氯?2,3?二苯基吡嗪进行取代反应，得到成品赛乐西帕。该方法的工艺路线合理简洁，操作简化，成本较低，是一种绿色环保方法，适用于工业化生产。
【专利说明】
一种赛乐西帕的合成方法
技术领域
[0001] 本发明属于药物化学合成技术领域，具体涉及一种用于治疗肺动脉高压的新药赛 乐西帕的合成方法。
【背景技术】
[0002] 选择性非类前列腺素 IP前列环素受体激动剂赛乐西帕(Selexipag)的化学名为2-[4-(5,6_二苯基吡嗪-2-基）（异丙基）氨基丁氧基]-N-(甲磺酰基）乙酰胺，其化学结构式 为：
[0004] 赛乐西帕是瑞士 Actelion生物制药公司研发的肺动脉高压(PAH)治疗新药，已于 2015年底获FDA批准，正作为肺动脉高压患者开始基础治疗后的添加疗法推广，预期上市首 年能够实现2亿美元的销售收入，2020销售额预测达6亿美元以上。肺动脉高压是一种慢性 的、逐步恶化的肺部疾病，其特征是肺动脉出现异常高血压，会导致患者日常活动疲惫。由 于心脏会更努力地将血液输送到肺部，该疾病常常会导致致命性的心力衰竭，患者可能过 早死亡或需要肺移植。赛乐西帕作为一种选择性口服的Ip前列腺环素受体激动剂药物，与 其它以环前列腺素通路为靶点、必须吸入或静脉注射给药的药物相比，在使用时更加方便， 可松弛血管壁平滑肌，扩张血管，降低肺动脉压力。
[0005] 专利W02011017612、文献《Journal ofMedicinal Chemistry 2015，V〇1.58， ρ·7128-7137.》和《Bioorganic and Medicinal Chemistry 2007，Vol.15，ρ·6692-6704.》 报道了一种制备赛乐西帕的合成路线，其工艺路线如下所示：
[0006]
[0008] 该合成路线以5_氣_2，3_二苯基P比嘆和4_(异丙基氛基）_1_丁醇为原料，通过取 代、偶联、缩合等多步反应，使官能团不断叠加，制得目标产物赛乐西帕。由于4_(异丙基氨 基)-1_丁醇作为原料，其结构上有-NH和-OH基团，使得第一步的取代反应产生不同位置的 竞争性副反应，引入杂质，对往下的中间体和产品的质量及纯化工艺均造成不利影响，导致 操作复杂繁琐，不利于放大生产和产业化推广，因此有必要探索工艺流程短、操作简单、成 本低廉而藉以适合工业化生产的赛乐西帕的合成方法。
【发明内容】
[0009] 针对现有技术中存在的不足和缺陷，本发明的目的是提供一种赛乐西帕的合成方 法。
[0010] 为了实现上述发明目的，本发明采用的技术方案为：
[0011] 所述赛乐西帕的合成路线为
[0012]
[0013] 赛乐西帕的合成方法的具体步骤如下：
[0014] (1)制备[4-(叔丁氧羰基）（异丙基)氨基丁氧基]乙酸叔丁酯:将4-[(叔丁氧羰基） (异丙基)氨基]-1-丁醇与溴乙酸叔丁酯在季铵盐相转移催化剂、碱试剂、溶剂、水组成的体 系中进行缩合反应，得到[4-(叔丁氧羰基）（异丙基)氨基丁氧基]乙酸叔丁酯；
[0015] (2)制备[4_(叔丁氧羰基）（异丙基)氨基丁氧基]乙酸:将[4_(叔丁氧羰基）（异丙 基)氨基丁氧基]乙酸叔丁酯投入到由碱试剂、溶剂和水组成的体系中，进行水解反应，得到 [4-(叔丁氧羰基）（异丙基)氨基丁氧基]乙酸；
[0016] (3)制备2-[4-(叔丁氧羰基）（异丙基)氨基丁氧基]-N-(甲磺酰基）乙酰胺:将[4-(叔丁氧羰基）（异丙基)氨基丁氧基]乙酸与甲基磺酰胺在缩合剂、溶剂组成的体系中进行 缩合反应，得到2-[4-(叔丁氧羰基）（异丙基)氨基丁氧基]-N-(甲磺酰基)乙酰胺；
[0017] (4)制备赛乐西帕:将2-[4-(叔丁氧羰基）（异丙基)氨基丁氧基]-N-(甲磺酰基）乙 酰胺，投入到由三氟乙酸和脱保护反应用的溶剂组成的体系中，进行脱保护反应，得到2-[4-(异丙基)氨基丁氧基]-N-(甲磺酰基）乙酰胺;再将2-[4-(异丙基)氨基丁氧基]-N-(甲 磺酰基）乙酰胺与5-氯-2,3-二苯基吡嗪在缚酸剂碱和取代反应用的溶剂组成的体系中进 行取代反应，得到赛乐西帕。
[0018] 优选地，步骤（1)所述的季铵盐相转移催化剂为四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四 丁基碘化铵、四丁基硫酸氢铵、苄基三乙基氯化铵、苄基三乙基溴化铵、甲基三辛基氯化铵、 十二烷基三甲基氯化铵或十四烷基三甲基氯化铵;所述的碱试剂为氢氧化钾、氢氧化钠、氢 氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯或碳酸锂;所述的溶剂为二氯甲烷、1，2_二氯乙烷、氯仿、甲 苯、甲基叔丁基醚或乙腈;其中，4-[(叔丁氧羰基）（异丙基)氨基]-1-丁醇、溴乙酸叔丁酯、 季铵盐相转移催化剂、碱试剂、溶剂、水之间的摩尔比为1.0:(1.1~1.5):(0.02~0.05): (1.4~1.8):(10.0~25.0):(5.0~10.0)。
[0019] 优选地，步骤(2)所述的碱试剂为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂或氢氧化铯;所述 的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、叔丁醇或正丁醇;其中，[4_(叔丁氧羰基）（异丙基)氨 基丁氧基]乙酸叔丁酯、碱试剂、溶剂、水之间的摩尔比为1.0: (1.1~1.4): (10.0~25.0): (5.0 ~10.0)〇
[0020]优选地，步骤(3)所述的缩合剂为N，N'_羰基二咪唑、N，N'_二环己基碳二亚胺、N， Ν'-二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、1-羟基苯并三氮唑、1，8_二 氮杂双环[5.4.0]-^-7-烯、苯并三氮唑-N，N，N'，N'_四甲基脲六氟磷酸盐、0-苯并三氮 唑-N，N，N'，N'_四甲基脲四氟硼酸酯、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N'，N'_四甲基脲六氟磷 酸酯、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷或苯并三氮唑-1-基氧基三（二甲基氨 基)磷鑰六氟磷酸盐;所述的溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、1，2_二氯乙烷、氯仿、氯苯、乙腈、 甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚或1，4_二氧六环;其中，[4-(叔丁氧羰基）（异丙基） 氨基丁氧基]乙酸、甲基磺酰胺、缩合剂、溶剂之间的摩尔比为1.0: (1.1~1.4) :(1.1~1.6) :(10.0 ~25.0)〇
[0021]优选地，步骤(4)所述的脱保护反应的溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、四 氢呋喃、异丙醇或二氧六环;所述的缚酸剂碱为N，N-二异丙基乙胺、三乙胺、二乙胺、三甲 胺、啦啶、哌啶、4-二甲氨基吡啶、2，6_二甲基吡啶、苯胺、N，N-二甲苯胺、N，N-二乙基苯胺、 三异丙胺、三正丁胺、四甲基胍、N-甲基吗啉或N-乙基吗啉;所述的取代反应的溶剂为甲醇、 乙醇、叔丁醇、异丙醇或四氢呋喃；其中，2-[4-(叔丁氧羰基）（异丙基)氨基丁氧基]-N-(甲 磺酰基）乙酰胺、三氟乙酸、脱保护反应的溶剂、5-氯-2,3-二苯基吡嗪、缚酸剂碱、取代反应 的溶剂之间的摩尔比为1.0: (1.1~1.4): (25.0~75.0): (1.1~1.3): (2.0~2.5): (10.0~ 25·0)〇
[0022] 优选地，步骤（1)所述的缩合反应的温度为20~40°C，反应时间为1~5小时；步骤 (2)所述的水解反应的温度为20~80°C，反应时间为1~8小时；步骤(3)所述的缩合反应的 温度为70~110°C，反应时间为16~36小时;步骤(4)所述的脱保护反应的温度为50~80 °C， 脱保护反应时间为4~10小时，所述的取代反应的温度为80~120 °C，取代反应时间为6~24 小时。
[0023] 本发明所述的一种赛乐西帕的合成方法，首先以4_[(叔丁氧羰基）（异丙基）氨 基]-1-丁醇和溴乙酸叔丁酯为原料，通过缩合、水解、再缩合反应，制备得到N-(甲磺酰基） 乙酰胺侧链化合物，然后脱保护并与5-氯-2，3-二苯基吡嗪进行取代反应，制备得到赛乐西 帕，该路线方法即在开始避免过早引入吡嗪母核结构，有利于中间体的纯化和避免副产物 产生。
[0024] 本发明提供的技术方案具有以下技术效果:其一，由于各步反应完成之后只作常 规性的后处理和纯化而不需要层析柱纯化，杂质较少、可控，可直接进行下一步反应，因此 简化了操作，同时每一步都能获得较高的收率;其二，本发明的工艺路线起始原料和所用的 试剂易得，合成反应的技术方案合理，可以大量生产来满足原料药的使用需求，适用于工业 化生产;其三，由于在制备过程中不会产生污染物，因而可以体现绿色环保效果。
[0025]总之，该方法工艺路线合理、操作简洁、试剂易得和总收率高而得以满足工业化放 大生产要求并能体现优异的绿色环保效果。
【具体实施方式】
[0026] 实施例1
[0027] A)制备[4_(叔丁氧羰基）（异丙基)氨基丁氧基]乙酸叔丁酯：
[0028] 4-[(叔丁氧羰基）（异丙基）氨基]-1_丁醇（20.(^，0.09111 〇1)和溴乙酸叔丁酯 (21 · lg，0. llmol)溶于二氯甲烧（90mL)，加入四丁基氯化铵（0.72g，2.6mmol)、氢氧化钾 (7.3g，0.13mol)和水（12.0g)，反应混合物25°C搅拌反应2小时，反应液减压旋蒸浓缩至干， 加入乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，乙醇和异丙醇混合溶剂重结晶，得[4-(叔 丁氧羰基）（异丙基)氨基丁氧基]乙酸叔丁酯，浅黄色油状物(26.6g)，收率89.0%，本步骤 的反应式如下：
[0029]
[0030] B)制备[4_(叔丁氧羰基）（异丙基)氨基丁氧基]乙酸：
[0031] [4-(叔丁氧羰基）（异丙基)氨基丁氧基]乙酸叔丁酯（26.(^，0.075!11〇1)溶于甲醇 (50mL)，加入氢氧化钠溶液(NaOH=3 · 3g，0 · 08mol;水9 · 0g)，加热至80°C反应6小时，降至室 温，经过后处理和纯化，得到[4-(叔丁氧羰基）（异丙基）氨基丁氧基]乙酸（20.7g)，收率 95.0%，本步骤的反应式如下：
[0033] C)制备2-[4_(叔丁氧羰基）（异丙基)氨基丁氧基]-N-(甲磺酰基）乙酰胺：
[0034] [4_(叔丁氧羰基）（异丙基)氨基丁氧基]乙酸（20.(^，0.07!11〇1)和叱『-羰基二咪 P坐（14.0g，0.09mo 1)溶于四氢咲喃（70mL)，搅拌，加入甲基磺酰胺（7.9g，0.08mol)，反应混 合物90 °C搅拌反应18小时，反应液旋蒸浓缩至干，加入乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，旋蒸浓 缩至干，甲醇重结晶，得2-[4-(叔丁氧羰基）（异丙基)氨基丁氧基]-N-(甲磺酰基）乙酰胺， 类白色固体(21.2g)，收率83.7%，本步骤的反应式如下：
[0036] D)制备赛乐西帕：2-[4_(叔丁氧羰基）（异丙基)氨基丁氧基]-N-(甲磺酰基）乙酰 胺（20.(^，0.055111〇1)和溶于甲醇（1101^)，加入三氟乙酸（6.88,0.06111〇1)，65°(：搅拌反应6 小时至反应完全，反应液滴加到搅拌的水(200mL)，冷却至0°C析晶3小时，过滤，得中间体化 合物（2-[4-(异丙基）氨基丁氧基]-N-(甲磺酰基）乙酰胺），然后溶于甲醇(40mL)，加入5-氯-2，3-二苯基吡嗪（16 · 0g，0 · 06mol)、N，N-二异丙基乙胺（15 · 5g，0 · 12mol)，反应混合物 100°C搅拌反应8小时，反应液降至室温，加入水(40mL)，冷却至-10°C析晶3小时，过滤，得赛 乐西帕，白色固体(25.0g)，收率92.3%，本步骤的反应式如下：
[0037]
[0038] 实施例2
[0039] A)制备[4_(叔丁氧羰基）（异丙基)氨基丁氧基]乙酸叔丁酯：
[0040] 4-[(叔丁氧羰基）（异丙基）氨基]-1-丁醇（23.(^，0.10111 〇1)和溴乙酸叔丁酯 (25 · 2g，0 · 13mol)溶于1,2-二氯乙烧（110mL)，加入四丁基溴化铵（1 · lg，3 · 5mmol)、氢氧化 钠(6.4g，0.16mol)和水（14.0g)，反应混合物30°C搅拌反应3小时，反应液减压旋蒸浓缩至 干，加入乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，乙醇和异丙醇混合溶剂重结晶，得[4-(叔丁氧羰基）（异丙基)氨基丁氧基]乙酸叔丁酯，浅黄色油状物(30.3g)，收率88.2%，本步 骤的反应式同实施例1;
[0041] B)制备[4-(叔丁氧羰基）（异丙基)氨基丁氧基]乙酸：
[0042] [4_(叔丁氧羰基）（异丙基）氨基丁氧基]乙酸叔丁酯（30.(^，0.09!11〇1)溶于乙醇 (85mL)，加入氢氧化钾溶液(1(0!1 = 5.78,0.10111〇1;水128)，加热至75°(：反应7小时，降至室 温，经过后处理和纯化，得到[4-(叔丁氧羰基）（异丙基）氨基丁氧基]乙酸，类白色固体 (23.5g)，收率93.7%，本步骤的反应式同实施例1;
[0043] C)制备2-[4-(叔丁氧羰基）（异丙基)氨基丁氧基]-N-(甲磺酰基)乙酰胺：
[0044] [4_(叔丁氧羰基）（异丙基)氨基丁氧基]乙酸（23.(^，0.08!11〇1)和叱^-二环己基 碳二亚胺(22. lg，0. llmol)溶于氯仿（120mL)，搅拌，加入甲基磺酰胺(9.8g，0. lOmol)，反应 混合物80 °C搅拌反应19小时，反应液旋蒸浓缩至干，加入乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，旋蒸 浓缩至干，甲醇重结晶，得2-[4-(叔丁氧羰基）（异丙基）氨基丁氧基]-N-(甲磺酰基）乙酰 胺，类白色固体(24.8g)，收率85.0%，本步骤的反应式同实施例1;
[0045] D)制备赛乐西帕：2-[4_(叔丁氧羰基）（异丙基)氨基丁氧基]-N-(甲磺酰基）乙酰 胺（24.(^，0.065111〇1)和溶于乙醇（1601^)，加入三氟乙酸（9.(^，0.08111〇1)，70°(：搅拌反应7 小时至反应完全，反应液滴加到搅拌的水(260mL)，冷却至0°C析晶3小时，过滤，得中间体化 合物（2-[4-(异丙基）氨基丁氧基]-N-(甲磺酰基）乙酰胺），然后溶于乙醇（90mL)，加入5-氯-2,3-二苯基吡嗪（21.8 8,0.08!11〇1)、三乙胺（14.98,0.15111〇1)，反应混合物100°(：搅拌反 应18小时，反应液降至室温，加入水(40mL)，冷却至-10 °C析晶3小时，过滤，得赛乐西帕，白 色固体(29.6g)，收率91.0%，本步骤的反应式同实施例1。
[0046] 实施例3
[0047] A)制备[4_(叔丁氧羰基）（异丙基)氨基丁氧基]乙酸叔丁酯：
[0048] 4-[(叔丁氧羰基）（异丙基)氨基]-1-丁醇（12g，0.05mol)和溴乙酸叔丁酯（12.1g， 0.06mol)溶于氯仿（70mL)，加入四丁基碘化铵（0 · 5g, 1 · 3mmol)、氢氧化锂（1 · 7g，0 · 07mol) 和水(6.5g)，反应混合物20°C搅拌反应4小时，反应液减压旋蒸浓缩至干，加入乙酸乙酯萃 取，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，乙醇和异丙醇混合溶剂重结晶，得[4-(叔丁氧羰基）（异丙 基)氨基丁氧基]乙酸叔丁酯，浅黄色油状物（15.6g)，收率86.8%，本步骤的反应式同实施 例1;
[0049] B)制备[4-(叔丁氧羰基）（异丙基)氨基丁氧基]乙酸：
[0050] [4-(叔丁氧羰基）（异丙基)氨基丁氧基]乙酸叔丁酯（15.0g，0.04mol)溶于异丙醇 (40mL)，加入氢氧化锂溶液(LiOH= 1 · 3g，0 · 05mol;水6 · 0g)，加热至70°C反应8小时，降至室 温，经过后处理和纯化，得到[4-(叔丁氧羰基）（异丙基）氨基丁氧基]乙酸，类白色固体 (11.7g)，收率93.0%，本步骤的反应式同实施例1;
[0051] C)制备2-[4-(叔丁氧羰基）（异丙基)氨基丁氧基]-N-(甲磺酰基)乙酰胺：
[0052] [4-(叔丁氧羰基）（异丙基)氨基丁氧基]乙酸（11.(^，0.04!11〇1)和1-(3-二甲氨基 丙基）-3-乙基碳二亚胺（8.38,0.05111〇1)溶于乙腈（4〇1111^)，搅拌，加入甲基磺酰胺（5.]^， 0.05mol )，反应混合物95 °C搅拌反应22小时，反应液旋蒸浓缩至干，加入乙酸乙酯萃取，硫 酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，甲醇重结晶，得2-[4-(叔丁氧羰基）（异丙基)氨基丁氧基]-N-(甲 磺酰基)乙酰胺，类白色固体(11.7g)，收率84.2%，本步骤的反应式同实施例1;
[0053] D)制备赛乐西帕：2-[4_(叔丁氧羰基）（异丙基)氨基丁氧基]-N-(甲磺酰基）乙酰 胺（11.(^，0.03111〇1)和溶于二氯甲烷(601^)，加入三氟乙酸(4.48,0.04111〇1)，50°(：搅拌反应 10小时至反应完全，反应液滴加到搅拌的水（120mL )，冷却至0 °C析晶3小时，过滤，得中间体 化合物(2-[4-(异丙基)氨基丁氧基]-N-(甲磺酰基）乙酰胺），然后溶于叔丁醇(40mL)，加入 5-氯-2,3-二苯基吡嗪(9.68,0.036!11〇1)、4-二甲氨基吡啶(8.18,0.07111〇1)，反应混合物110 °(：搅拌反应14小时，反应液降至室温，加入水(15mL)，冷却至-10°C析晶3小时，过滤，得赛乐 西帕，白色固体(13.5g)，收率90.5%，本步骤的反应式同实施例1。
[0054] 实施例4
[0055] A)制备[4_(叔丁氧羰基）（异丙基)氨基丁氧基]乙酸叔丁酯：
[0056] 4-[(叔丁氧羰基）（异丙基）氨基]-1-丁醇（15.(^，0.065111〇1)和溴乙酸叔丁酯 (17.78,0.09111〇1)溶于甲苯(701]11^)，加入四丁基硫酸氢铵(0.888,2.61]11]1〇1)、碳酸钾（15.2区， 0.1 lmol)和水(9.5g)，反应混合物40°C搅拌反应1.5小时，反应液减压旋蒸浓缩至干，加入 乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，乙醇和异丙醇混合溶剂重结晶，得[4-(叔丁氧 羰基）（异丙基)氨基丁氧基]乙酸叔丁酯，浅黄色油状物（19.6g)，收率87.5%，本步骤的反 应式同实施例1;
[0057] B)制备[4_(叔丁氧羰基）（异丙基)氨基丁氧基]乙酸：
[0058] [4-(叔丁氧羰基）（异丙基)氨基丁氧基]乙酸叔丁酯（19.(^，0.055!11〇1)溶于叔丁 醇（60mL)，加入氢氧化铯溶液(CsOH= 11. lg，0.07mol;水8.0g)，加热至75°C反应6.5小时， 降至室温，经过后处理和纯化，得到[4-(叔丁氧羰基）（异丙基)氨基丁氧基]乙酸，类白色固 体(15.0g)，收率94.2%，本步骤的反应式同实施例1;
[0059] C)制备2-[4-(叔丁氧羰基）（异丙基)氨基丁氧基]-N-(甲磺酰基)乙酰胺：
[0060] [4-(叔丁氧羰基）（异丙基)氨基丁氧基]乙酸（15.0g，0.05mol)和1，8_二氮杂双环
[5.4.0]--| -7-稀（9.5区，0.06111〇1)溶于甲苯（8〇1111^)，搅拌，加入甲基磺酰胺（5.7区， 0.06mo 1 )，反应混合物105 °C搅拌反应16小时，反应液旋蒸浓缩至干，加入乙酸乙酯萃取，硫 酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，甲醇重结晶，得2-[4-(叔丁氧羰基）（异丙基)氨基丁氧基]-N-(甲 磺酰基)乙酰胺，类白色固体(16.6g)，收率87.3%，本步骤的反应式同实施例1;
[0061] D)制备赛乐西帕：2-[4-(叔丁氧羰基）（异丙基)氨基丁氧基]-N-(甲磺酰基）乙酰 胺（16.(^，0.04111〇1)和溶于乙酸乙酯（1301111^)，加入三氟乙酸（5.78,0.051]1〇1)，80 <€搅拌反 应5小时至反应完全，反应液滴加到搅拌的水（150mL)，冷却至0°C析晶3小时，过滤，得中间 体化合物(2-[4-(异丙基)氨基丁氧基]-N-(甲磺酰基）乙酰胺），然后溶于异丙醇(50mL)，加 入 5-氯-2,3-二苯基吡嗪（13.58,0.05!11〇1)、叱1二甲苯胺（12.28,0.10111〇1)，反应混合物95 °(：搅拌反应12小时，反应液降至室温，加入水(40mL)，冷却至-10°C析晶3小时，过滤，得赛乐 西帕，白色固体(19.7g)，收率91.0%，本步骤的反应式同实施例1。
【主权项】
1. 一种赛乐西帕的合成方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤： (1) 制备[4-(叔丁氧羰基）（异丙基)氨基丁氧基]乙酸叔丁酯：将4-[(叔丁氧羰基）（异 丙基)氨基]-1-丁醇与溴乙酸叔丁酯在季铵盐相转移催化剂、碱试剂、溶剂、水组成的体系 中进行缩合反应，得到[4-(叔丁氧羰基）（异丙基)氨基丁氧基]乙酸叔丁酯； (2) 制备[4-(叔丁氧羰基）（异丙基)氨基丁氧基]乙酸:将[4-(叔丁氧羰基）（异丙基)氨 基丁氧基]乙酸叔丁酯投入到由碱试剂、溶剂和水组成的体系中，进行水解反应，得到[4-(叔丁氧羰基）（异丙基)氨基丁氧基]乙酸； (3) 制备2-[4-(叔丁氧羰基）（异丙基)氨基丁氧基]-N-(甲磺酰基）乙酰胺:将[4-(叔丁 氧羰基）（异丙基)氨基丁氧基]乙酸与甲基磺酰胺在缩合剂、溶剂组成的体系中进行缩合反 应，得到2-[4-(叔丁氧羰基）（异丙基)氨基丁氧基]-N-(甲磺酰基)乙酰胺； (4) 制备赛乐西帕：将2-[4-(叔丁氧羰基）（异丙基）氨基丁氧基]-N-(甲磺酰基）乙酰 胺，投入到由三氟乙酸和脱保护反应用的溶剂组成的体系中，进行脱保护反应，得到2-[4_ (异丙基)氨基丁氧基]-N-(甲磺酰基）乙酰胺;再将2-[4-(异丙基)氨基丁氧基]-N-(甲磺酰 基）乙酰胺与5-氯-2,3-二苯基吡嗪在缚酸剂碱和取代反应用的溶剂组成的体系中进行取 代反应，得到赛乐西帕。2. 根据权利要求1所述的一种赛乐西帕的合成方法，其特征在于，步骤（1)所述的季铵 盐相转移催化剂为四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四丁基硫酸氢铵、苄基三 乙基氯化铵、苄基三乙基溴化铵、甲基三辛基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵或十四烷基三 甲基氯化铵;所述的碱试剂为氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯或碳 酸锂;所述的溶剂为二氯甲烷、1，2_二氯乙烷、氯仿、甲苯、甲基叔丁基醚或乙腈；其中，4-[(叔丁氧羰基）（异丙基)氨基]-1-丁醇、溴乙酸叔丁酯、季铵盐相转移催化剂、碱试剂、溶 剂、水之间的摩尔比为1.0: (1.1~1.5) :(0.02~0.05) :(1.4~1.8) :(10.0~25.0):(5.0~ 10.0)〇3. 根据权利要求1所述的一种赛乐西帕的合成方法，其特征在于，步骤(2)所述的碱试 剂为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂或氢氧化铯;所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、 叔丁醇或正丁醇;其中，[4-(叔丁氧羰基）（异丙基)氨基丁氧基]乙酸叔丁酯、碱试剂、溶剂、 水之间的摩尔比为1.0: (1.1~1.4) :(10.0~25.0) :(5.0~10.0)。4. 根据权利要求1所述的一种赛乐西帕的合成方法，其特征在于，步骤(3)所述的缩合 剂为N，N'_羰基二咪唑、N，N'_二环己基碳二亚胺、N，N'_二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基 丙基)-3-乙基碳二亚胺、1-羟基苯并三氮唑、1，8_二氮杂双环[5.4.0]-^-7-烯、苯并三 氮唑- N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸盐、〇-苯并三氮唑-N，N，N'，N'-四甲基脲四氟硼酸酯、 2-(7-偶氮苯并三氮唑）-N，N，N'，N'_四甲基脲六氟磷酸酯、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基 三吡咯烷基磷或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鑰六氟磷酸盐;所述的溶剂为四 氢呋喃、二氯甲烷、1，2_二氯乙烷、氯仿、氯苯、乙腈、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基 醚或1，4-二氧六环;其中，[4-(叔丁氧羰基）（异丙基)氨基丁氧基]乙酸、甲基磺酰胺、缩合 剂、溶剂之间的摩尔比为1.0: (1.1~1.4) :(1.1~1.6) :(10.0~25.0)。5. 根据权利要求1所述的一种赛乐西帕的合成方法，其特征在于，步骤(4)所述的脱保 护反应的溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、异丙醇或二氧六环;所述的缚 酸剂碱为N，N-二异丙基乙胺、三乙胺、二乙胺、三甲胺、啦啶、哌啶、4-二甲氨基吡啶、2,6_二 甲基吡啶、苯胺、N，N-二甲苯胺、N，N-二乙基苯胺、三异丙胺、三正丁胺、四甲基胍、N-甲基吗 啉或N-乙基吗啉;所述的取代反应的溶剂为甲醇、乙醇、叔丁醇、异丙醇或四氢呋喃；其中， 2-[4-(叔丁氧羰基）（异丙基)氨基丁氧基]-N-(甲磺酰基）乙酰胺、三氟乙酸、脱保护反应的 溶剂、5-氯-2,3-二苯基吡嗪、缚酸剂碱、取代反应的溶剂之间的摩尔比为1.0: (1.1~1.4): (25.0~75.0) :(1.1~1.3) :(2.0~2.5):(10.0~25.0)。6. 根据权利要求1所述的一种赛乐西帕的合成方法，其特征在于，步骤（1)所述的缩合 反应的温度为20~40°C，反应时间为1~5小时。7. 根据权利要求1所述的一种赛乐西帕的合成方法，其特征在于，步骤(2)所述的水解 反应的温度为20~80°C，反应时间为1~8小时。8. 根据权利要求1所述的一种赛乐西帕的合成方法，其特征在于，步骤(3)所述的缩合 反应的温度为70~110°C，反应时间为16~36小时。9. 根据权利要求1所述的一种赛乐西帕的合成方法，其特征在于，步骤(4)所述的脱保 护反应的温度为50~80°C，脱保护反应时间为4~10小时，所述的取代反应的温度为80~ 120 °C，取代反应时间为6~24小时。
【文档编号】C07D241/20GK105949135SQ201610303627
【公开日】2016年9月21日
【申请日】2016年5月10日
【发明人】李兴民
【申请人】湖南欧亚生物有限公司