一种咪唑苯脲的提纯方法
【专利摘要】本发明公开了一种咪唑苯脲的提纯方法，具体为在咪唑苯脲的料液中加入表面活性剂，搅拌反应，降温析晶，干燥即可。将咪唑苯脲溶于有机溶媒，然后加水，用丙酸调节PH，搅拌析晶，干燥得二丙酸咪唑苯脲。该方法操作简便、易于工业化操作，成本低，二丙酸咪唑苯脲产品含量可达到99.9％以上。
【专利说明】
一种咪唑苯脲的提纯方法
技术领域
[0001]本发明属于化学品的提纯结晶技术领域，尤其涉及一种咪唑苯脲的提纯结晶方法。
【背景技术】
[0002]咪唑苯脲是兽用化学合成原料药，作为抗梨形虫药物二苯类联脒衍生物，具有广谱、应用范围广、作用时间长、用药剂量小等优点，对家畜梨形虫病、无浆体病等有很好的治疗作用，也具有良好的预防作用。咪唑苯脲为白色或类白色粉末，无臭，无味，难溶于水，作为抗梨形虫药物二苯类联脒衍生物，临床上一般用其二丙酸盐或双盐酸盐做成制剂，其中二丙酸咪卩坐苯脲最为常见。
[0003]近年来对咪唑苯脲的合成工艺有大量的报道，都是以间硝基化合物为原料，经过环合，硝基还原，酰胺化等步骤，制备得到咪唑苯脲，例如中国专利CN103896843A，CN1850805A，CN101348465A，美国专利US3338917。目前咪唑苯脲合成过程中产生的杂质尤其没有完全反应的间硝基化合物，虽然含量少，但是对动物具有较大毒副作用，由于现有方法制备的咪唑苯脲纯度可达到98%以上，所以对于料液中少量杂质去除的难度非常大，目前还没有有效去除咪唑苯脲料液中的杂质，特别是间硝基化合物的方法。随着二丙酸咪唑苯脲被发现新的临床用途，需求量越来越多，使用越来越广泛，客户对咪唑苯脲及其丙酸盐的品质要求也越来越高，特别是一些国外的客户，对咪唑苯脲纯度要求更加严格，所以急需一种能够进一步纯化咪挫苯脲料液的方法。
【发明内容】
[0004]本发明的目的就是为了解决上述问题，提供一种咪唑苯脲的提纯方法。
[0005]为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案:
[0006]—种咪唑苯脲的提纯方法，在咪唑苯脲的料液中加入表面活性剂，搅拌反应，降温析晶，干燥即可。
[0007]加入表面活性剂的优点是，表面活性剂在料液中形成胶束，与间硝基化合物结合，提高了间硝基化合物的溶解度，使其在咪唑苯脲的结晶过程中不易析出，从而提高了产品纯度。
[0008]优选:所述表面活性剂为聚山梨酯、蔗糖脂肪酸酯等。
[0009]优选:所述表面活性剂与料液的质量比是1:200-1:1OO0
[0010]优选:所述提纯反应温度为35-50 °C。
[0011]优选:所述提纯反应时间为2-3小时。
[0012]优选:所述析晶温度为10-15°C。
[0013]—种二丙酸咪唑苯脲的结晶方法，步骤如下:
[0014](I)在咪唑苯脲的料液中加入表面活性剂，搅拌反应，降温析晶，干燥得咪唑苯脲；
[0015](2)将咪唑苯脲溶于有机溶媒，然后加水，用丙酸调节PH，搅拌析晶，干燥得二丙酸咪挫苯脲。
[0016]优选:所述有机溶媒是丙酮、异丙醇、乙醇、甲醇等其中一种以上。
[0017]优选:所述咪唑苯脲:有机溶媒=1:1-3(质量体积比)。
[0018]优选:所述水:有机溶媒=1:2-3(体积比)。
[0019]优选:所述PH=5-6。
[0020]本发明的有益效果:
[0021]表面活性剂具有很好的增溶效果:表面活性剂(特别是聚山梨酯、蔗糖脂肪酸酯)在料液中形成胶束，与间硝基化合物结合，在结晶过程中选择性的提高了杂质间硝基化合物的溶解度，使其在咪唑苯脲结晶过程中不易析出，提高咪唑苯脲产品含量。该方法操作简便，无需增添专业设备节约资源能耗低、易于工业化生产，咪唑苯脲产品含量均在99.8%以上，咪唑苯脲丙酸盐含量达到99.9%以上，满足行业对咪唑苯脲高品质要求。
【具体实施方式】
[0022]下面结合实施例对本发明作进一步说明。
[0023]实施例1
[0024]在含有咪唑苯脲的料液81.94g(含咪唑苯脲理论量14.1Og)中加入0.41g蔗糖脂肪酸酯，35°C搅拌2小时，然后降温至12°C搅拌析晶，过滤，干燥得咪唑苯脲12.83g，含量99.82%，白色粉末。
[0025]将12.83g咪唑苯脲溶于26ml丙酮中，然后加水13ml，用丙酸调节PH = 5.0，搅拌析晶，过滤，干燥得二丙酸咪唑苯脲17.92g，含量99.90 %，白色粉末。
[0026]实施例2
[0027]在含有咪唑苯脲的料液83.51g(含咪唑苯脲理论量13.81g)中加入0.42g聚山梨酯，45°C搅拌3小时，然后降温至10°C搅拌析晶，过滤，干燥得咪唑苯脲12.71g，含量99.84%，白色粉末。
[0028]将12.71g咪唑苯脲溶于35ml丙酮中，然后加水15ml，用丙酸调节PH = 5.5，搅拌析晶，过滤，干燥得二丙酸咪唑苯脲17.85g，含量99.92 %，白色粉末。
[0029]实施例3
[0030]在含有咪唑苯脲的料液82.0Og(含咪唑苯脲理论量14.27g)中加入0.54g蔗糖脂肪酸酯，50°C搅拌2小时，然后降温至15°C搅拌析晶，过滤，干燥得咪唑苯脲12.74g，含量99.83%，白色粉末。
[0031]将12.74g咪唑苯脲溶于36ml乙醇中，然后加水18ml，用丙酸调节PH = 6.0，搅拌析晶，过滤，干燥得二丙酸咪唑苯脲17.85g，含量99.90 %，白色粉末。
[0032]实施例4
[0033]在含有咪唑苯脲的料液84.1 Ig(含咪唑苯脲理论量14.29g)中加入0.53g聚山梨酯，40°C搅拌3小时，然后降温至10°C搅拌析晶，过滤，干燥得咪唑苯脲13.07g，含量99.84%，白色粉末。
[0034]将13.07g咪唑苯脲溶于40ml乙醇中，然后加水20ml，用丙酸调节PH = 5.0，搅拌析晶，过滤，干燥得二丙酸咪唑苯脲18.32g，含量99.92 %，白色粉末。
[0035]实施例5
[0036]在含有咪唑苯脲的料液81.9g(含咪唑苯脲理论量14.0g)中加入0.55g聚山梨酯，45°C搅拌2小时，然后降温至12°C搅拌析晶，过滤，干燥得咪唑苯脲12.88g，含量99.85%，白色粉末。
[0037]将12.88g咪唑苯脲溶于30ml甲醇中，然后加水10ml，用丙酸调节PH = 5.4，搅拌析晶，过滤，干燥得二丙酸咪唑苯脲18.04g，含量99.95 %，白色粉末。
[0038]上述虽然对本发明的【具体实施方式】进行了描述，但并非对本发明保护范围的限制，所属领域技术人员应该明白，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围以内。
【主权项】
1.一种咪唑苯脲的提纯方法，其特征是:在咪唑苯脲的料液中加入表面活性剂，搅拌反应，降温析晶，干燥即可。2.如权利要求1所述的提纯方法，其特征是:所述表面活性剂与料液的质量比是I: 200-1: 100，所述表面活性剂为聚山梨酯或蔗糖脂肪酸酯。3.如权利要求1所述的提纯方法，其特征是:所述提纯反应温度为35-50°C。4.如权利要求1所述的提纯方法，其特征是:所述提纯反应时间为2-3小时。5.一种二丙酸咪唑苯脲的结晶方法，其特征是:步骤如下: (1)将咪唑苯脲的料液中加入表面活性剂，搅拌反应，降温析晶，干燥得咪唑苯脲； (2)将咪唑苯脲溶于有机溶媒，然后加水，用丙酸调节PH，搅拌析晶，干燥得二丙酸咪唑苯脲。6.如权利要求5所述的结晶方法，其特征是:所述有机溶媒是丙酮、异丙醇、乙醇、甲醇中一种以上。7.如权利要求5所述的结晶方法，其特征是:所述咪唑苯脲:有机溶媒=I: 1-3，质量体积比。8.如权利要求5所述的结晶方法，其特征是:所述PH=5-6。9.如权利要求5所述的结晶方法，其特征是:所述表面活性剂为聚山梨酯或蔗糖脂肪酸酯。10.聚山梨酯或蔗糖脂肪酸酯在咪唑苯脲除杂中的应用。
【文档编号】C07C51/41GK105949127SQ201610313072
【公开日】2016年9月21日
【申请日】2016年5月12日
【发明人】周金华
【申请人】山东久隆恒信药业有限公司