D-泛酸钙中间体d,l-泛解酸内酯的环保合成方法
【专利摘要】本发明涉及一种D?泛酸钙中间体D,L?泛解酸内酯的环保合成方法。该方法利用异丁醛和乙醛酸在有机碱催化作用下，经羟醛缩合制备2?羟基?3?甲基?3?甲酰基丁酸(II)，然后经催化加氢得到2,4?二羟基?3,3?二甲基丁酸(III)，过滤除去催化剂后，滤液于酸性条件下经内酯化生成D,L?泛解酸内酯。本发明所用原料价廉易得，工艺流程短，产品成本低，废水量少并易于处理；本发明避免使用剧毒原料，操作安全。
【专利说明】
D-泛酸钙中间体D, L-泛解酸内酯的环保合成方法
技术领域
[0001]本发明涉及一种D-泛酸钙中间体D，L-泛解酸内酯的环保合成方法，属于维生素生 产技术领域。
【背景技术】
[0002] D-泛酸钙，或称右旋泛酸钙，维生素 B5，其化学名称为D-( + )-N-( 2，4-二羟基-3，3-二甲基丁酰)-β_氨基丙酸钙，为白色或微黄色结晶粉末，是一种重要的食品、饲料添加剂。 制备D-泛酸钙的主要途径是以D，L-泛解酸内酯经生物或化学拆分得到D-泛解酸内酯，然后 与氨基丙酸反应制得D-泛解酸，钙化制备D-泛酸钙。
[0003] 美国专利4200582以异丁醛和甲醛为原料，先进行羟甲基化，再和氰化钠进行加成 反应，经酸化条件下氰基水解得到2，4-二羟基-3，3-二甲基丁酸，内酯化制备D，L-泛解酸内 酯，反应过程如反应方程式1所示。该方法使用剧毒原料氰化钠，操作要求高，废水量较大。
[0004]
[0005] 美国专利4124597以及《饲料工业》2004年25卷6期8-11页描述了以异丁醛和乙醛 酸为原料，先进行羟醛缩合，再于强碱和甲醛作用下发生歧化反应、酸化得到2,4_二羟基-3，3-二甲基丁酸，内酯化制备D，L-泛解酸内酯，反应过程如反应方程式2所示：
[0006]
[0007」该方法尽管提高父率，但是歧化反应中30 %甲醛和氢氧化钠使用量大，反应温 度较高，歧化反应完成后，需要使用大量的酸进行酸化，最终产生大量含有甲酸和钠盐的废 水，废水C0D高，不利于环境保护。
[0008] 因此，研发绿色环保、操作简便且成本低的D，L-泛解酸内酯合成方法，对于D-泛酸 钙的绿色工业化生产具有重要意义。为此提出本发明。
【发明内容】
[0009] 针对现有技术的不足，本发明提供一种D-泛酸钙中间体D，L_泛解酸内酯低成本的 环保制备方法。
[0010] 发明概述：
[0011] 本发明利用异丁醛和乙醛酸在碱催化作用下，经羟醛缩合制备2-羟基-3-甲基-3-甲酰基丁酸（II)，然后使2-羟基-3-甲基-3-甲酰基丁酸（II)直接经催化加氢得到2,4_二羟 基-3，3_二甲基丁酸（III)，过滤除去催化剂后，于酸性条件下经内酯化生成D，L-泛解酸内 酯⑴。
[0012] 术语说明：
[0013] 式II化合物:2-羟基-3-甲基-3-甲酰基丁酸（II);
[0014]式III化合物:2，4-二羟基-3，3-二甲基丁酸（III)。
[0015]本发明的技术方案如下：
[0016] 一种式I所示的D，L_泛解酸内酯制备方法，
[0017]
[0018] 使异丁醛和乙醛酸在碱催化作用下，经羟醛缩合制备式II化合物，然后在加氢催 化剂存在下直接进行催化加氢反应得到式III化合物，
[0019]
[0020]过滤除去加氢催化剂后，于酸性条件下，式III化合物经内酯化生成D，L_泛解酸内 酯。
[0021 ]根据本发明，更为详细的制备方法以下：
[0022] 一种D-泛酸钙中间体D，L-泛解酸内酯的制备方法，包括步骤：
[0023] (1)于反应器中加入一定浓度的乙醛酸、有机碱催化剂，在10~30°C温度下滴加异 丁醛，10~40 °C反应2-6小时生成式II化合物；
[0024] (2)向步骤（1)的含有式II化合物的溶液中，加入适量溶剂和加氢催化剂，于氢气 压力下，于10~60°C进行加氢反应2-6小时生成式III化合物；
[0025] (3)冷却至常温，过滤回收加氢催化剂，向所得滤液中加入酸，于50~100°C温度下 内酯化反应2-5小时，然后，冷却至15~25°C，加入萃取剂，分层，有机层回收萃取剂后，减压 蒸馏得到D，L-泛解酸内酯（I)。
[0026]根据本发明，优选的，步骤（1)所述有机碱催化剂是二乙胺、三乙胺、三正丁胺、吡 啶、哌啶之一或组合，有机碱催化剂的用量为异丁醛的1-8%质量比。
[0027] 根据本发明优选的，所述乙醛酸和异丁醛的摩尔比为(0.9-1.2): 1。
[0028]根据本发明优选的，所述加氢催化剂为5%钯炭或50%兰尼镍;所述加氢催化剂用 量为异丁醛的0.5-10%质量比；所述5%钯炭是指钯含量为5%质量百分比；所述50%兰尼 镍是指镍含量为50 %质量百分比。
[0029]根据本发明，优选的，步骤（1)所述乙醛酸的浓度为20~60wt %，进一步优选 40wt% 〇
[0030] 根据本发明，优选的，步骤（2)所用溶剂为1，2-二氯乙烷、乙酸正丁酯、乙酸仲丁 酯、乙酸叔丁酯或甲苯。所述溶剂的用量为异丁醛质量的1-10倍。
[0031] 根据本发明，优选的，步骤(2)所述氢气压力为1-5个大气压。步骤(2)所述加氢反 应温度15-40°C。最佳反应温度为20-35Γ，搅拌下进行。
[0032]根据本发明，优选的，步骤(3)所述酸为质量分数为50-98%的硫酸;进一步优选质 量分数为75-85%的硫酸。为了所述酸的折纯用量为异丁醛的1-8%质量比，进一步优选酸 的折纯用量为异丁醛的4-6 %质量比。
[0033]根据本发明，优选的，步骤(3)所述内酯化反应温度为80~85°C、85~90°C或者90 ~95。。。
[0034]根据本发明，优选的，步骤(3)所用萃取剂和步骤(2)所用溶剂相同；选自1，2_二氯 乙烷、乙酸正丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸叔丁酯或甲苯。
[0035]本发明的D，L-泛解酸内酯制备方法描述如以下反应方程式3:
[0036]
[0037]可在本发明所得D，L_泛解酸内酯的基础上，通过常规方法制备D-泛酸钙。
[0038]本发明的技术特点和优良效果：
[0039] 1、本发明以异丁醛和乙醛酸为初始原料，经羟醛缩合、催化加氢得到2,4_二羟基- 3,3_二甲基丁酸（III)，然后于酸性条件下内酯化生成D，L-泛解酸内酯（I)，与现有的D，L-泛解酸内酯工艺相比，具有流程短、分离过程少、条件温和、操作简捷等特点，可以显著降低 能耗、生产时间，降低成本。成功地解决了现有D，L-泛解酸内酯合成工艺长期存在的原料毒 性强和废水量大等问题。
[0040] 2、本发明D，L-泛解酸内酯制备方法，不使用剧毒原料，操作安全性高。产生废水量 少并易于处理。
[0041 ] 3、本发明经加氢还原醛基，不必使用甲醛和氢氧化钠进行歧化反应，原料原子经 济性高，收率高达98 %以上，且不会产生含有甲酸和钠盐的废水，符合环保生产要求。
【具体实施方式】
[0042] 以下结合实施例详细说明了本发明，但本发明不仅局限于此。
[0043] 实施例中，气相检测是用岛津气相色谱仪进行反应监控和纯度检测，仪器型号为 GC-1020PLUS；
[0044] 实施例中所述的百分浓度均为质量比。
[0045] 实施例1: D，L-泛解酸内酯的制备
[0046] 向250毫升四口烧瓶中加入19.0克(0.1摩尔）40wt%的乙醛酸，0.5克三乙胺，20~ 25 °C之间滴加7.0克(0.1摩尔）异丁醛，滴毕，25~30 °C反应3小时。将所得反应液体转移至 250毫升不锈钢压力釜中，加入30克1，2-二氯乙烷，0.2克5%钯炭催化剂，通入氢气，保持2-3大气压下，20-25 °C搅拌催化加氢反应4小时。过滤，回收催化剂。向滤液中加入0.3克75 % 硫酸（折纯后占异丁醛的5.71 % )，80~85°C反应3小时；反应完毕，冷却至15~20°C，分层， 水层用1，2-二氯乙烷萃取，每次20克，合并有机相，10克1.0 %碳酸钠水溶液洗涤，10克饱和 氯化钠水溶液洗涤，有机相蒸馏回收1，2_二氯乙烷后，减压蒸馏，得到12.8克无色透明液体 D，L-泛解酸内酯，GC纯度99.9 %，收率为98.3 %。
[0047]实施例2: D，L-泛解酸内酯的制备
[0048] 向250毫升四口烧瓶中加入19.6克(0.11摩尔）40%乙醛酸，0.4克哌啶，15~20°C 之间滴加7.0克(0.1摩尔）异丁醛，滴毕，20~25 °C反应3小时。将所得反应液体转移至250毫 升不锈钢压力釜中，加入40克乙酸正丁酯，0.2克5 %钯炭催化剂，通入氢气，保持2-3大气压 下，20-25 °C搅拌催化加氢反应4小时。过滤，回收催化剂。向滤液中加入0.3克85 %硫酸(折 纯后占异丁醛的5.04%)，90~95°C反应3小时;反应完毕，冷却至15~20°C，分层，水层用乙 酸正丁酯萃取，每次20克，合并有机相，10克1.0 %碳酸钠水溶液洗涤，10克饱和氯化钠水溶 液洗涤，有机相蒸馏回收乙酸正丁酯后，减压蒸馏，得到12.7克无色透明液体D，L-泛解酸内 酯，GC纯度99.7 %，收率为97.6 %。
[0049]实施例3: D，L-泛解酸内酯的制备
[0050] 向250毫升四口烧瓶中加入19.6克(0.11摩尔）40%乙醛酸，0.4克三正丁胺，20~ 25 °C之间滴加7.0克(0.1摩尔）异丁醛，滴毕，25~30 °C反应3小时。将所得反应液体转移至 250毫升不锈钢压力釜中，加入40克1，2-二氯乙烷，0.5克50%兰尼镍催化剂，通入氢气，保 持3-4大气压下，30-35°C搅拌催化加氢反应4小时。过滤，回收催化剂。向滤液中加入0.3克 75%硫酸，80~85°C反应3小时；反应完毕，冷却至15~20 °C，分层，水层用1，2_二氯乙烷萃 取，每次20克，合并有机相，10克1.0 %碳酸钠水溶液洗涤，10克饱和氯化钠水溶液洗涤，有 机相蒸馏回收1，2_二氯乙烷后，减压蒸馏，得到12.2克无色透明液体D，L-泛解酸内酯，GC纯 度99.6%，收率为93.7%。
[0051]实施例4: D，L-泛解酸内酯的制备
[0052] 向250毫升四口烧瓶中加入19.0克(0.1摩尔）40%乙醛酸，0.5克二乙胺，20~25°C 之间滴加7.0克(0.1摩尔）异丁醛，滴毕，25~30 °C反应4小时。将所得反应液体转移至250毫 升不锈钢压力釜中，加入30克甲苯，0.5克50%兰尼镍催化剂，通入氢气，保持3-4大气压下， 30-35 °C搅拌催化加氢反应4小时。过滤，回收催化剂。向滤液中加入0.3克75 %硫酸，90~95 °C反应3小时；反应完毕，冷却至15~20°C，分层，水层用甲苯萃取，每次20克，合并有机相， 10克1.0%碳酸钠水溶液洗涤，10克饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相蒸馏回收甲苯后，减压 蒸馏，得到12.3克无色透明液体D，L-泛解酸内酯，GC纯度99.5 %，收率为94.5 %。
【主权项】
1. 一种式I所示的D，L-泛解酸内酯制备方法，使异丁醛和乙醛酸在碱催化作用下，经羟醛缩合制备式II化合物，然后在加氢催化剂 存在下直接进行催化加氢反应得到式III化合物，过滤除去加氢催化剂后，于酸性条件下，式III化合物经内酯化生成D，L-泛解酸内酯。2. 如权利要求1所述的一种D，L-泛解酸内酯的制备方法，其特征在于包括步骤： (1) 于反应器中加入一定浓度的乙醛酸、有机碱催化剂，在10~30°C温度下滴加异丁 醛，10~40 °C反应2-6小时生成式II化合物； (2) 向步骤（1)的含有式II化合物的溶液中，加入适量溶剂和加氢催化剂，于氢气压力 下，于10~60°C进行加氢反应2-6小时生成式III化合物； (3) 冷却至常温，过滤回收加氢催化剂，向所得滤液中加入酸，于50~HKTC温度下内酯 化反应2-5小时，然后，冷却至15~25°C，加入萃取剂，分层，有机层回收萃取剂后，减压蒸馏 得到D，L-泛解酸内酯。3. 如权利要求2所述的一种D，L-泛解酸内酯的制备方法，其特征在于步骤（1)所述有机 碱催化剂是二乙胺、三乙胺、三正丁胺、吡啶、哌啶之一或组合，有机碱催化剂的用量为异丁 醛的1-8 %质量比。4. 如权利要求1或2所述的一种D，L-泛解酸内酯的制备方法，其特征在于所述乙醛酸和 异丁醛的摩尔比为(0.9-1.2) :1。5. 如权利要求1或2所述的一种D，L-泛解酸内酯的制备方法，其特征在于所述加氢催化 剂为5 %钯炭或50 %兰尼镍;所述加氢催化剂用量为异丁醛的0.5-10 %质量比。6. 如权利要求2所述的一种D，L-泛解酸内酯的制备方法，其特征在于步骤(2)所用溶剂 为1，2_二氯乙烷、乙酸正丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸叔丁酯或甲苯。7. 如权利要求2所述的一种D，L-泛解酸内酯的制备方法，其特征在于步骤(2)所述氢气 压力为1-5个大气压;所述加氢反应温度15-40°C;优选的反应温度为20-35Γ，搅拌下进行。8. 如权利要求2所述的一种D，L-泛解酸内酯的制备方法，其特征在于步骤(3)所述酸为 质量分数为50-98%硫酸;优选的，所述酸的折纯用量为异丁醛的1-8%质量比。9. 如权利要求2所述的一种D，L-泛解酸内酯的制备方法，其特征在于步骤(3)所述内酯 化反应温度为80~85°C、85~90°C或者90~95°C。10. 如权利要求2所述的一种D，L-泛解酸内酯的制备方法，其特征在于步骤(3)所用萃 取剂和步骤(2)所用溶剂相同。
【文档编号】C07D307/33GK106008413SQ201610423363
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2016年6月15日
【发明人】戚聿新, 王涛, 王海涛, 鞠立柱, 李新发
【申请人】新发药业有限公司