一种咪达唑仑的工业制造方法
【专利摘要】本发明涉及一种咪达唑仑的工业制造方法，其特征在于：由化合物A和化合物B在催化剂的条件下发生成环反应，本发明提供的生产方法简单，区别于现有技术中复杂的生产方式，苛刻的生产条件，本发明一步即可实现目标产物的合成。且产率相对于现有技术的多步合成来说，能提高至少50％。且由于本发明对生产工艺和合成路线进行了优化，在本发明的生产过程中，副反应少，后处理方便，生产条件温和，适合于工业化的生产模式。
【专利说明】
一种咪达唑仑的工业制造方法
技术领域
[0001] 本发明涉及有机合成领域，具体地，涉及一种咪达唑仑的工业制造方法。
【背景技术】
[0002] 咪达唑仑，作为一种抗焦虑、镇静、安眠、肌肉松弛、抗惊厥作用的药品。由于药理 作用快，代谢灭活快，持续时间短，被广泛的应用于治疗各种失眠症、睡眠节律障碍，注射剂 还被广泛用于内窥镜检查及手术前给药。因此，其药物前体往往受到制药领域的广泛关注。
[0003] 最常用的结构式如下所示：
[0004]
[0005] 在传统制备方法中，往往采用先合成如下结构式所示的中间体后再进行成环的反 应，
[0006] .，
[0007] 而现有的制备方法中，针对上述化合物的合成方法如下方程式所示：
[0008]
[0009] 从上述合成路线中可以发现，现有的技术中，针对该化合物的合成往往存在合成 路线冗长、步骤复杂、副产物复杂、分离不易等问题，进而降低了生产效率、提高了生产成 本。
[0010] 因此，一种高效的、便捷的、成本低廉的咪达唑仑的合成方法引人关注。
【发明内容】
[0011] 本发明旨在克服上述缺陷，提供一种操作简单、成本低廉、后处理方便、产率高、适 用于工业生产的制造方法。
[0012] 本发明提供的咪达唑仑的工业制造方法，其特征在于：由化合物A和化合物B在催 化剂的条件下发生成环反应，
[0013] 其中，上述化合物A的结构如下所示：
[0014]
[0015] 上述化合物B的结构如下所示：
[0016]
[0017] R为羟基或卤素。
[0018] 上述化合物A与化合物B的摩尔比为1 :1-2。
[0019] 此外，本发明提供的咪达唑仑的工业制造方法，还具有如下特点：上述化合物B可 以被替换为1，3-二氨基-丙酮和乙酰卤的混合物；其中，上述1，3-二氨基-丙酮和乙酰卤 的摩尔比为1 :〇. 8-1。
[0020] 此外，本发明提供的咪达唑仑的工业制造方法，还具有如下特点：上述化合物B可 以被替换为1，3-二氨基-丙酮和化合物C的混合物；
[0021] 其中，上述化合物C的结构如下所示：
[0022]
[0023] R为烷基及其衍生物或芳基及其衍生物；
[0024] 上述1，3-二氨基-丙酮和化合物C的摩尔比为1 :0. 8-1。
[0025] 此外，本发明提供的咪达唑仑的工业制造方法，还具有如下特点：上述化合物B可 以被替换为1，3-二氨基-丙酮和乙腈的混合物；上述1，3-二氨基-丙酮和乙腈的摩尔比 为 1 :0? 8-1。
[0026] 此外，本发明提供的咪达唑仑的工业制造方法，还具有如下特点：上述化合物B可 以被替换为1，3-二氨基-丙酮和化合物D的混合物；、其中，上述化合物D的结构如下所
示：
[0027]
[0028] R为烷基及其衍生物或芳基及其衍生物；
[0029] 上述1，3-二氨基-丙酮和化合物D的摩尔比为1 :0. 8-1。
[0030] 此外，本发明提供的咪达唑仑的工业制造方法，还具有如下特点：上述化合物B可 以被替换为1，3-二卤代-丙酮、氨气和化合物E的混合物；
[0031] 其中，上述化合物E可选自乙酰卤、化合物C、乙腈、化合物D中的一种；
[0032] 上述化合物C的结构如下所示：
[0033]
7
[0034] 上述化合物D的结构如下所示：
[0035]
[0036] 上述1，3_二卤代-丙酮、氨气、化合物E的摩尔比为1 :1_10 :0. 8-1。
[0037] 此外，本发明还提供了上述咪达唑仑的工业制造方法的具体制造工艺，其特征在 于：将原料和有机溶剂投入反应釜中，加入催化剂回流反应2-8小时后结束反应，反应产物 经过滤、水解、浓缩和重结晶或蒸馏的方法获得纯产物；
[0038] 其中，根据反应原料的不同，各种原料的投入可依序或不依序进行；
[0039] 当采用三组分的原料时，可优选地将替代B原料的组合物进行混合物反应0. 5-1 小时后，再将化合物A投入反应。
[0040] 根据反应原料的不同，反应时间可以为2-8小时不等，优选为2-4小时，以HPLC检 测中控反应终点。
[0041] 上述萃取液和重结晶溶剂选自醚类、芳香类、醇类、烷烃类沸点低于120°C的溶剂 中一种或几种的混合物。或采用马来酸盐进行重结晶。
[0042] 此外，上述反应的过程中还可以加入分子筛、金属催化剂、金属类路易斯酸中的一 种或几种的混合物。
[0043] 此外，上述催化剂与反应物的摩尔比为0. 1-2。
[0044] 上述有机溶剂可选自沸点为40-KKTC的芳香类、杂芳类或烷烃类有机溶剂，如： 甲苯、苯、四氢呋喃、正己烷、环己烷等。
[0045] 上述催化剂可选自路易斯酸/碱、金属卤化物、金属配位化合物、留体化合物中的 一种；上述催化剂最优选为四氯化钛。
[0046] 本发明的作用和效果
[0047] 本发明提供的生产方法简单，区别于现有技术中复杂的生产方式，苛刻的生产条 件，本发明一步即可实现目标产物的合成。且产率相对于现有技术的多步合成来说，能提高 至少50%。且由于本发明对生产工艺和合成路线进行了优化，在本发明的生产过程中，副反 应少，后处理方便，生产条件温和，相较于现有的传统技术具有最环保的产生特点，是一种 适合于工业化的、绿色生产模式。
[0048] 值得指出的是，在合成咪达唑仑的优选方案中，其选用的优选原料即、化合物A和 B及其替代物，其成本低廉，且整个反应过程一锅一步实现，后处理及其简单，通过简单的重 结晶方式提纯即可实现99. 9%以上的纯度。
[0049] 较现有技术中，动辄5、6步的合成路线，高额的中间原料，如催化剂等。成本上能 获得较大程度的降低，基本能达到传统工艺的1/5-1/100。
[0050] 由于传统方案中的多步合成，且几乎每步完成后都需要进行纯化的过程，且工艺 条件苛刻，因此，其产率相对较低，成本提高的同时，也增加了生产上的操作困难，对制造工 人的操作要求相对较高，而本发明不但合成工艺简单，工艺条件温和，且其在合成咪达唑仑 时的产率可高达65 %及以上。
[0051] 因此，本发明是一种适合于大规模工业化生产的制造方法。 具体实施例
[0052] 实施例一、
[0053] 反应方程式如下所示：
[0055] 将甲苯500ml、A250g和B120g和投入反应釜中，加入15g四氯化钛回流反应8小 时后结束反应，反应产物经过滤、水解、乙醚萃取、浓缩和马来酸重结晶或蒸馏的方法获得 纯产物355g。
[0056] 在上述反应中，化合物A与化合物B的摩尔比还可以为1 :1或1 :1. 2或1 :1. 5或 1 :1. 8或1 :2等不同配比，溶剂也可选择为环己烷等沸点在40-KKTC范围内的溶剂，在该 反应中尝试使用高摩尔比的催化剂如A :催化剂=1 :0. 01或1 :0. 1或1 :0. 5或1 :1. 2或 1 :2,产率提高的程度不明显，多余的催化剂可进行回收。
[0057] 实施例二、
[0058] 反应方程式如下所示：
[0060] 将四氢呋喃500ml和B85g投入反应釜中，边搅拌边缓慢滴加C70g，待无气体放出 后，反应0. 5小时，加入A280g，加入四氯化钛20g回流反应2小时后结束反应，反应产物经 过滤、水解、乙醚萃取、浓缩和马来酸重结晶获得纯产物332g。
[0061] 在上述反应中，尝试采用一锅投入法进行反应，产率略低于分步一锅法的结果。化 合物A、B和C的摩尔比还可以为1 :1 :1或1 :1. 2 :1或1 :1. 5 :1. 1或1 :1. 8 :1. 5或1 :2 : 1.6等不同配比，C化合物也可使用溴代或碘代的化合物，但出于成本节约的考虑，优选为 氯化物，溶剂也可选择为环己烷等沸点在40-KKTC范围内的溶剂，在该反应中尝试使用高 摩尔比的催化剂如A :催化剂=1 :0. 01或1 :0. 1或1 :0. 5或1 :1. 2或1 :2,产率提高的程 度不明显，多余的催化剂可进行回收。
[0062] 实施例三、
[0063] 反应方程式如下所示：
[0065] 将四氢呋喃500ml和B90g投入反应釜中，边搅拌边滴加C60g，回流反应2小时，分 批缓慢加入A245g，加入四氯化钛19g回流反应2小时后结束反应，反应产物经过滤、水解、 乙醚萃取、浓缩和用马来酸重结晶获得纯产物341g。
[0066] 在上述反应中，尝试采用一锅投入法进行反应，产率与分步一锅法的结果相当。化 合物A、B和C的摩尔比还可以为1 :1 :1或1 :1. 2 :1或1 :1. 5 :1. 1或1 :1. 8 :1. 5或1 :2 : 1.6等不同配比，C化合物还可以选自如乙酸乙酯、乙酸苯基酯、乙酸苄基酯等，溶剂也可选 择为环己烷等沸点在40-KKTC范围内的溶剂，在该反应中尝试使用高摩尔比的催化剂如 A:催化剂=1 :0.01或1 :0. 1或1 :0. 5或1 :1.2或1 :2,产率提高的程度不明显，多余的催 化剂可进行回收。
[0067] 实施例四、
[0068] 反应方程式如下所示：
[0070] 将A250g、B90g、C28g和乙醇500ml投入反应釜中，加入氯化锌80g回流反应10小 时后结束反应，反应产物经过滤、水解、浓缩和用马来酸和乙醚重结晶获得纯产物324g。
[0071] 在上述反应中，尝试采用一锅投入法进行反应，产率与分步一锅法的结果相当。化 合物A、B和C的摩尔比还可以为1 :1 :1或1 :1. 2 :1或1 :1. 5 :1. 1或1 :1. 8 :1. 5或1 :2 : 1.6等不同配比，溶剂也可选择为环己烷等沸点在40-KKTC范围内的溶剂，在该反应中尝 试使用高摩尔比的催化剂如A :催化剂=1 :0. 01或1 :0. 1或1 :0. 5或1 :1. 2或1 :2,产率 提高的程度不明显，多余的催化剂可进行回收。
[0072] 实施例五、
[0073] 反应方程式如下所示：
[0075] 将A250g、B90g、C120g和正己烷250ml投入反应釜中，加入分子筛100g，四氯化钛 25g回流反应5小时后结束反应，反应产物经过滤、水解、浓缩和用马来酸和甲基四氢呋喃 重结晶获得纯产物313g。
[0076] 在上述反应中，尝试采用一锅投入法进行反应，产率与分步一锅法的结果相当。化 合物A、B和C的摩尔比还可以为1 :1 :1或1 :1. 2 :1或1 :1. 5 :1. 1或1 :1. 8 :1. 5或1 :2 : 1. 6等不同配比，C化合物也可用三乙氧基乙烷、三苯氧基乙烷等，溶剂也可选择为环己烷 等沸点在40-KKTC范围内的溶剂，在该反应中尝试使用高摩尔比的催化剂如A :催化剂= 1 :0. 5或1 :1. 2或1 :2,产率提高的程度不明显，多余的催化剂可进行回收。
[0077] 实施例六、
[0078] 反应方程式如下所示：
[0080] 将甲苯250ml和Blllg投入反应釜中，通入氨气约计15g，室温反应1小时，吸收多 余气体，于反应釜中缓慢滴加D90g，待无气体放出后，反应0. 5小时，加入A228g，加入四氯 化钛l〇g回流反应2小时后结束反应，反应产物经过滤、水解、乙酸乙酯萃取、浓缩和用乙酸 乙酯：乙醇=2 :1重结晶获得纯产物256g。
[0081] 在上述反应中，尝试采用一锅投入法进行反应，产率与分步一锅法的结果略低。化 合物A、B、C和D的摩尔比还可以为1 :1 :1 :1或1 :1. 2 :2 :1或1 :1. 5 :5 :1. 1或1 :1. 8 :10 : 1.5或1:2:3:1.6等不同配比，此外，化合物D还可以替换为实施例三、四、五中的化合物C 及其替换物，溶剂也可选择为环己烷等沸点在40-KKTC范围内的溶剂，在该反应中尝试使 用高摩尔比的催化剂如A :催化剂=1 :0. 5或1 :1. 2或1 :2,产率提高的程度不明显，多余 的催化剂可进行回收。
[0082] 另外，在上述实施例一至七中，选用的催化剂可根据不同原料性质来决定，还可选 用除四氯化钛的其他常用于成环反应的路易斯酸/碱、金属卤化物、金属配位化合物、甾体 化合物中的一种或几种的混合物。
【主权项】
1. 一种咪达挫仑的工业制造方法，其特征在于：由化合物A和化合物B在催化剂的条 件下发生成环反应， 其中，所述化合物A的结构如下所示： 所述化合物B的结构如下所另2. 如权利要求1所述的一种咪达挫仑的工业制造方法，其特征在于： 所述化合物A与化合物B的摩尔比为1 :1-2。3. 如权利要求1所述的一种咪达挫仑的工业制造方法，其特征在于： 所述化合物B可W被替换为1，3-二氨基-丙酬和乙酷面的混合物； 其中，所述1，3-二氨基-丙酬和乙酷面的摩尔比为1 :0. 8-1。4. 如权利要求1所述的一种咪达挫仑的工业制造方法，其特征在于： 所述化合物B可W被替换为1，3-二氨基-丙酬和化合物C的混合物； 其中，所述化合物C的结构如下所示：R为烷基及其衍生物或芳基及其衍生物； 所述1，3-二氨基-丙酬和化合物C的摩尔比为1 :0. 8-1。5. 如权利要求1所述的一种咪达挫仑的工业制造方法，其特征在于： 所述化合物B可W被替换为1，3-二氨基-丙酬和乙腊的混合物； 所述1，3-二氨基-丙酬和乙腊的摩尔比为1 :0. 8-1。6. 如权利要求1所述的一种咪达挫仑的工业制造方法，其特征在于： 所述化合物B可W被替换为1，3-二氨基-丙酬和化合物D的混合物； 其中，所述化合物D的结构如下所示：R为烷基及其衍生物或芳基及其衍生物； 所述1，3-二氨基-丙酬和化合物D的摩尔比为1 :0. 8-1。7. 如权利要求1所述的一种咪达挫仑的工业制造方法，其特征在于： 所述化合物B可W被替换为1，3-二氯-丙酬、氨气和化合物E的混合物； 其中，所述化合物E可选自乙酷面、化合物C、乙腊、化合物D中的一种； 所述化合物C的结构如下所示： 所述化合物D的结构如下巧所述1，3-二氯-2-径基丙烷、氨气、化合物E的摩尔比为1 :1-10 :0. 8-1。8. 如权利要求1-7任一所述的一种咪达挫仑的工业制造方法，其特征在于： 将原料和有机溶剂投入反应蓋中，加入催化剂回流反应2-8小时后结束反应，反应产 物经过滤、水解、浓缩和重结晶或蒸馈的方法获得纯产物； 其中，所述催化剂与反应物的摩尔比为0. 1-2。9. 如权利要求8所述的一种咪达挫仑的工业制造方法，其特征在于： 所述有机溶剂可选自沸点为40-100°C的芳香类、杂芳类或烧控类有机溶剂； 所述催化剂可选自路易斯酸/碱、金属面化物、金属配位化合物、酱体化合物中的一 种。10. 如权利要求8所述的一种咪达挫仑的工业制造方法，其特征在于： 所述金属面化合物优选为四氯化铁。
【文档编号】C07D487/04GK106032380SQ201510114968
【公开日】2016年10月19日
【申请日】2015年3月16日
【发明人】王志训
【申请人】王志训