专利名称：1,4-苯二氮卓-n-亚硝胺类中间体的制备方法及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及化学合成，尤其涉及一种结构如式I所示的I，4-苯二氮卓-N-亚硝胺类中间体的制备方法和它在咪达唑仑合成中的应用。
背景技术：
苯二氮卓类化合物(benzodiazepines)是一类具有广泛生理活性的化合物,具有镇静、催眠、抗焦虑、肌肉松弛、抗惊厥等作用。其中一些化合物已陆续被开发成药物用于治疗失眠、焦虑等症。咪达唑仑(Midazolam)是第三代中枢神经系统抑制药物，1982年首次在欧洲上市，用于镇静催眠和抗焦虑。由于其作用时间短，镇静效果强而备受青睐。近年研究表明，咪达唑仑具有明显的抗癫痫作用。合成咪达唑仑的方法有多种，合成路线因起始原料不同而有所不同。目前工业化生产咪达唑仑的路线是以7-氯-5-(2-氟苯基)-3Η-1，4-苯并二氮卓-2酮(IV)为起始原料，经过甲胺化和亚硝化反应得到中间体(II)，再经置换、氢化还原、缩合和氧化得到咪达唑仑。其相应的文献为J.0rg.Chem，Vol.43，1978:936_944，该路线总收率为10.2%，其中由原料(IV)到中间体(II)的收率为58%，但大规模生产的收率要低于该收率，并且生产中要用到大量的四氢呋喃做溶剂，不利于控制生产成本。另一篇文献Synthesis 2004, N0.16，2697-2703报道了由化合物(IV)合成中间体
(II)的改进方法，首先由化合物(IV)和P2S5在乙腈中反应，然后和甲胺水溶液反应，得到甲胺化物，最后和亚硝酸钠反应制得中间体(II)。该方法制备中间体(II)的收率为62%，但要用到剧毒的P2S5，且造成环境污染；并且用到昂贵的乙腈做溶剂，不利于大规模生产。因此，本领域迫切需要提供一种步骤简单、成本低廉且对环境友好的制备结构如式I所示的化合物的方法。
发明内容
本发明旨在提供一种新的结构如式I所示的化合物的制备方法。本发明的另一个目的是提供一种结构如式I所示的化合物在合成咪达唑仑或阿普唑仑中的应用。在本发明的第一方面，提供了一种结构如式I所示化合物的制备方法，所述的方法包括步骤:(1)将结构如式IV或式V所示的化合物和有机溶剂混合，通入甲胺气体；(2)加入四氯化钛和同步骤(1)相同的溶剂的混合溶液，然后升温至0°C至250°C反应20分钟-20小时，得到反应液1 ;(3)将反应液I和亚硝酸钠在有机酸或无机酸存在下混合，得到反应液2 ;和(4)将反应液2和水与同步骤⑴相同的溶剂混合，在有机层得到如结构式I所示的化合物；
权利要求
1.一种结构如式I所示化合物的制备方法，其特征在于，所述的方法包括步骤: (1)将结构如式IV或式V所示的化合物和有机溶剂混合，通入甲胺气体； (2)加入四氯化钛和同步骤(I)相同的溶剂的混合溶液，然后升温至0°C至250°C反应20分钟-20小时，得到反应液I ； (3)将反应液I和亚硝酸钠在有机酸或无机酸存在下混合，得到反应液2;和 (4)将反应液2和水与同步骤(I)相同的溶剂混合，在有机层得到如结构式I所示的化合物；
2.按权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(I)的有机溶剂选自下述的一种或一种以上:低级酮类、醚类、芳香族类、低级醇类、酰胺类、或低级脂肪脂类溶剂。
3.按权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的低级酮类选自丙酮、甲乙酮、或戊酮；所述的芳香族类选自苯、或甲苯；所述的低级醇类选自乙醇、正丙醇、或2-丁醇；所述的酰胺类选自N，N-二甲基甲酰胺、或N，N-二甲基乙酰胺；所述的低级脂肪脂类选自:乙酸乙酯、或乙酸丙脂。
4.按权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(I)中通入甲胺气体至饱和。
5.按权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(I)中通入甲胺气体的温度在0-250。。。
6.按权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述温度为30-150°C。
7.按权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)的反应时间为I小时至10小时。
8.按权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述的有机酸是乙酸；所述的无机酸是盐酸。
9.按权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式IV或式V所示的化合物甲胺和亚硝酸钠的摩尔配比为I: 1-10: 0.5-6。
10.按权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述摩尔配比为1: 1-4: 1-4。
11.一种如结构式VI所示的化合物的制备方法，其特征在于，所述的方法包括步骤: (1)将结构如式IV所示的化合物和有机溶剂混合，通入甲胺气体； (2)加入四氯化钛和同步骤(I)相同的溶剂的混合溶液，然后升温至0-250°C反应20分钟-20小时，得到反应液I ; (3)将反应液I和亚硝酸钠在有机酸或无机酸存在下混合，得到反应液2； (4)将反应液2和水与同步骤(I)相同的溶剂混合，在有机层得到如结构式II所示的化合物；和 (5)将结构如式II所示的化合物经置换、氢化、环合和氧化制备得到如式VI所示的化合物。
12.一种如结构式VII所示的化合物的制备方法，其特征在于，所述的方法包括步骤: (1)将结构如式V所示的化合物和有机溶剂混合，通入甲胺气体； (2)加入四氯化钛和同步骤(I)相同的溶剂的混合溶液，然后升温至0-250°C反应20分钟-20小时，得到反应液I ; (3)将反应液I和亚硝酸钠在有机酸或无机酸存在下混合，得到反应液2； (4)将反应液2和水与同步骤 (I)相同的溶剂混合，在有机层得到如结构式III所示的化合物；和 (5)将结构如式III所示的化合物经缩合反应制备得到如式VII所示的化合物。
全文摘要
本发明公开了1，4-苯二氮卓-N-亚硝胺类中间体的制备方法及其应用。所述1，4-苯二氮卓-N-亚硝胺类中间体的制备方法包括步骤(1)将结构如式IV或式V所示的化合物和有机溶剂混合，通入甲胺气体；(2)加入四氯化钛和甲苯的混合溶液，然后升温至0℃至250℃反应20分钟-20小时，得到反应液1；(3)将反应液1和亚硝酸钠在有机酸或无机酸存在下混合，得到反应液2；和(4)将反应液2和水与甲苯混合，在有机层得到如结构式I所示的化合物。本发明还公开了中间体1，4-苯二氮卓-N-亚胺类化合物合成其他苯并二氮卓类衍生物的方法。
文档编号C07D243/20GK103086986SQ20111034059
公开日2013年5月8日 申请日期2011年11月1日 优先权日2011年11月1日
发明者郭俊峰, 陈旭东, 单晓燕, 时惠麟 申请人:上海医药工业研究院