专利名称：作为crth2受体拮抗剂的氮杂环化合物的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及作为CRTH2受体拮抗剂的氮杂环化合物，其药学上可接受的盐及其立体异构体，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂和药物组合物，以及这些化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备治疗和/或预防与CRTH2活性相关的疾病的药物中的应用。
背景技术：
CRTH2是G蛋白偶联的化学引诱剂受体，在Th2细胞、嗜酸性粒细胞上表达。在过敏性疾病，如哮喘、过敏性鼻炎、遗传性过敏皮炎和过敏性結膜炎中已观察到Th2-极化。Th2细胞通过产生Th2细胞因子，如IL-4、IL-5和IL-3来调节过敏性疾病。在过敏性疾病中，这些Th2细胞因子直接或间接诱导了效应细胞，如嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞的迁移、激活、触发和延长的存活。PGD2 (前列腺素D2)，CRTH2的配基，在过敏性疾病中，是由肥大细胞和其它重要的效应细胞产生的。在人细胞中，PGD2通过CRTH2诱导了 Th2细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性的迁移和激活。因而，抑制CRTH2和PGD2结合的拮抗剂对治疗过敏性疾病，如哮喘、过敏性鼻炎、遗传性过敏皮炎和过敏性結膜炎应该有用。此外,几个系列的实验证据证明了嗜酸性粒细胞在鼻窦炎和Churg-Strauss综合症(变应性肉芽肿血管炎)中的作用。在这些病人的组织里，能够观察到肥大细胞与嗜酸性粒细胞共同定位。这表明肥大细胞产生的PGD2-导了嗜酸性粒细胞的募集。因而，CRTH2受体拮抗剂对治疗其他的嗜酸性粒 细胞相关的疾病，如Churg-Strauss综合症和鼻窦炎也是有用的。由于CRTH2在嗜碱性粒细胞上的高水平表达，CRTH2受体拮抗剂对治疗某些嗜碱性粒细胞相关的疾病，如嗜碱性白血病、慢性风疹和嗜碱性白细胞增多也是有用的。雷马曲班(Ramatroban)作为血栓烷A2受体拮抗剂上市，具有极强的血小板活化作用，对CRTH2受体的拮抗作用弱，其选择性差，主要不良反应为紫斑、凝血酶原时间/活化部分凝血活酶时间延长、皮下出血。
权利要求
1.通式(I)所示的化合物，其药学上可接受的盐,及其立体异构体，
2.如权利要求1所述的化合物，其药学上可接受的盐，及其立体异构体， 其中，Ar为含有I或2个N原子的5元杂芳环,且L1-Ar-L2不为
3.如权利要求2所述的化合物，其药学上可接受的盐，及其立体异构体，其中，Ar为含有I或2个N原子的5元杂芳环,且L1-Ar-L2不为
4.如权利要求3所述的化合物，其药学上可接受的盐，及其立体异构体，其中，Ar为吡咯基、咪唑基或吡唑基，且L1-Ar-L2不为
5.如权利要求4所述的化合物，其药学上可接受的盐，及其立体异构体， 其中，Ar为吡唑基，且L1-Ar-L2不为
6.如权利要求5所述的化合物，其药学上可接受的盐，及其立体异构体， 其中，Ar为吡唑基，但L1-Ar-L2不为
7.如权利要求6所述的化合物，其药学上可接受的盐，及其立体异构体，
8.含有权利要求广7任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药物制剂，其特征在于包括ー种或多种药用载体。
9.权利要求8所述的药物制剂，为ロ服制剂、注射剂、吸入剂、鼻用制剂、经皮吸收制剂、直肠给药制剂、软膏剂或凝胶剂。
10.权利要求广7任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备治疗和/或预防与CRTH2活性相关的疾病的药物中的应用，与CRTH2活性相关的疾病选自哮喘、过敏性鼻炎、过敏性皮炎、过敏性結膜炎、变应性肉芽肿血管炎、鼻窦炎、嗜碱性白血病、慢性风疹、嗜碱性白细胞增多、牛皮癣、湿疹、炎症性的肠疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、关节炎或慢性阻塞性肺病。
11.药物组合物，其特征在于包含权利要求1-7任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体和一种或多种治疗活性物质，所述治疗活性物质选自TNF-a抑制齐U、C0X-1/C0X-2抑制剂、C0X-2抑制剂、糖皮质激素、白介素的灭活抗体、趋化因子受体调节剂、组胺Hl受体拮抗剂/抗组胺剂、白三烯D4受体拮抗剂、白三烯拮抗剂、LTD4拮抗剂、VLA-4拮抗剂、皮质类固醇、皮质类固醇类似物、3 2-激动剂、茶碱、白三烯生物合成抑制齐U、环氧酶_2抑制剂、磷酸ニ酯酶IV型抑制剂、阿片类镇痛药、抗凝血剂、^ -阻断剂、P -肾上腺素能激动剂、血管紧张素转化酶抑制剂或HMG-CoA还原酶抑制剂。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，具体涉及通式(Ⅰ)所示作为CRTH2受体拮抗剂的氮杂环化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构体，其中X1、X2、X3、A、B、L1、L2、L3、W、X、Y如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂和药物组合物，以及这些化合物在制备治疗和/或预防与CRTH2活性相关的疾病的药物中的应用。
文档编号C07D231/12GK103113303SQ20121044496
公开日2013年5月22日 申请日期2012年11月9日 优先权日2011年11月16日
发明者张艳, 张敏 申请人:山东亨利医药科技有限责任公司