专利名称：吡咯并苯二氮卓类及其结合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及批咯并苯二氮萆(卓)类(pyrrolobenzodiazepines,PBD),尤其是具有以对于细胞结合剂的接头形式的不稳定NlO保护基团的吡咯并苯二氮萆类。
背景技术：
吡咯并苯二氮草类一些吡咯并苯二氮卓(萆)类(PBD，或吡咯并苯并二氮杂萆类)具有识别并结合DNA特异序列的能力；优选序列为PuGPu。最早的PBD，抗肿瘤抗生素安曲霉素，于 1965 年被发 3 (Leimgruber, et al. , J. Am. Chem. Soc. , 87, 5793-5795 (1965)；Leimgruber, et al. , J. Am. Chem. Soc. , 87, 5791-5793 (1965))。 从那时起，已报道了大量的天然存在的PBD，并且对于各种类似物开发了 10种以上的合成路线(Thurston,et al.，Chem. Rev. 1994，433-465 (1994))。家族成员包括赤霉素(Hochlowski, et al. , J. Antibiotics, 40, 145-148 (1987))、芝加霉素(Konishi, et al. , J.Antibiotics, 37，200-206(1984) )、DC-81 (日本专利 58-180 487 ；Thurston, et al. , Chem.Brit. , 26, 767-772(1990) ；Bose, et al. , Tetrahedron, 48, 751-758(1992))> 甲基氨茴霉素(mazethramycin) (Kuminoto, et al.，J.Antibiotics, 33，665-667(1980))、新茴霉素 A 和 B (Takeuchi, et al. , J. Antibiotics, 29, 93-96 (1976) )> porothramycin(Tsunakawa, et al.,J.Antibiotics, 41，1366-1373 (1988))、prothracarcin(Shimizu, et al,J.Antibiotics, 29, 2492-2503 (1982) ；Langleyand Thurston,J.Org. Chem. , 52, 91-97 (1987))> 西班米星(sibanomicin) (DC-102) (Hara, et al. , J.Antibiotics, 41，702-704(1988) ；Itoh, et al.，J. Antibiotics, 41，1281-1284 (1988))、西伯里亚霉素(sibiromycin) (Leber, et al. , J. Am. Chem. Soc. , 110, 2992-2993 (1988))、以及托马霉素(Arima，etal.，J. Antibiotics, 25，437-444(1972) )。PBD 为以下通用结构
权利要求
1.一种式(A)的结合物以及其盐和溶剂合物，其中 所述虚线表明在Cl和C2之间或在C2和C3之间的双键可选存在； R2 独立地选自 H、0H、=0、=CH2, CN、R、OR、=CH-Rd, =C (Rd)2, O-SO2-R, CO2R 和 C0R，并且可选地进一步选自卤素或二卤素； 其中，Rd独立地选自R、CO2R, COR、CHO、CO2H和卤素； R6 和 R9 独立地选自 H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR，、NO2、Me3Sn 和卤素； R7 独立地选自 H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR，、N02、Me3Sn 和卤素； R8 独立地选自 H、R、OH、OR、SH、SR、NH2, NHR、NRR，、NO2, Me3Sn 和卤素； R10是连接到细胞结合剂的接头； Q独立地选自O、S和NH ; R11是H或R或者，其中Q是O、SO3M，其中M是金属阳离子； R和R’各自独立地选自可选地取代的Ch2烷基、C3_2(l杂环基和C5_2(l芳基，并可选地与基团NRR’相关，R和R’与它们所连接的氮原子一起形成可选取代的4-、5-、6_或7-元杂环； 或从R6到R9的任何一对的邻近基团一起形成基团-O-(CH2)p-O-,其中P是I或2， 或所述化合物为每个单体是式(A)或一个单体是式(A)而另一个是式(B)的二聚体B 其中，R2、R6、R9、R7、和R8根据所述式(A)化合物来定义，且每个单体的所述R7基团或R8基团一起形成具有连接所述单体的式-X-R”_X-的二聚体桥； 其中，1 ”是(3_12亚烃基，其链可被以下所中断一个或多个杂原子，例如0、S、N(H)、^e和/或芳环，例如苯或吡啶，其环可选地被NH2取代； 并且每个X是O、S或N(H)； 或其中所述化合物为每个单体是式(A)的二聚体，每个所述单体中的Rki为封端基团，Re，或是连接到细胞结合剂的接头。
2.根据权利要求I所述的结合物，其中，Rltl可从所述NlO位置去除以留下NlO-Cll亚胺键。
3.根据权利要求I或权利要求2中任一项所述的结合物，其中Rki是基团
4.根据权利要求5所述的结合物，其中，L1是酶可断裂的。
5.根据权利要求3或权利要求4所述的结合物，其中L1包括氨基酸的连续序列。
6.根据权利要求5所述的结合物，其中，L1包括二肽，且在二肽-NH-X1-X2-CO-中的所述基团-X1-X2-选自-Phe_Lys-、-Val-Ala-、-Val-Lys-Λ-Ala—Lys—、-Val-Cit-、-Phe-Cit-、—Leu-Cit—λ-Ile-Cit-、-Phe-Arg-λ-Trp-Cit-o
7.根据权利要求6所述的结合物，其中，在二肽-NH-X1-X2-CO-中的所述基团-X1-X2-选自-Phe_Lys-、-Val-Ala-、-Val-Lys-Λ-Ala—Lys—、_Val_Cit_0
8.根据权利要求7所述的结合物，其中，二肽-NH-X1-X2-CO-中的所述基团-X1-X2-是-Phe-Lys-、-Val-Ala-或-Val-Cit-。
9.根据权利要求6至8中的任一项所述的结合物，其中，所述基团X2-CO-与L2连接。
10.根据权利要求6至9中的任一项所述的结合物，其中，所述基团NH-X1-与A连接。
11.根据权利要求6至9中的任一项所述的结合物，其中，L2与0C(=0)—起形成自脱落接头。
12.根据权利要求11所述的结合物，其中，C(=0)0与L2—起形成基团
13.根据权利要求12所述的结合物，其中，Y是ΝΗ。
14.根据权利要求12或权利要求13所述的结合物，其中η是O。
15.根据权利要求3所述的结合物，其中，L1和L2与-OC(=0)-—起包括选自以下的基
16.根据权利要求15所述的结合物，其中，所述波形线表示与A的连接点。
17.根据权利要求3至16中任一项所述的结合物，其中A是
18.根据权利要求3至17中任一项所述的结合物，其中，所述细胞结合剂通过由所述细胞结合剂的半胱氨酸硫醇残基与A的马来酰亚胺基团所形成的硫醚键而与A连接。
19.根据前述权利要求中任一项所述的结合物，其中Rw的细胞结合剂是抗体或其活性片段。
20.根据权利要求19所述的结合物，其中，所述抗体或抗体片段是肿瘤相关抗原的抗体或者抗体片段。
21.根据前述权利要求中任一项所述的结合物，其中，R9独立地是H。
22.根据前述权利要求中任一项所述的结合物，其中R6独立地是H。
23.根据前述权利要求中任一项所述的结合物，其中R7独立地是OR7a，其中R7a独立地是可选取代的Cu烧基。
24.根据权利要求23所述的结合物，其中，R7a是Me。
25.根据前述权利要求中任一项所述的结合物，其中X是O。
26.根据前述权利要求中任一项所述的结合物，其中R11是H。
27.根据前述权利要求中任一项所述的结合物，所述虚线表示C2和C3之间的双键可选存在。
28.根据前述权利要求中任一项所述的结合物，其中R2独立地选自H、=0、=CH2,R、=CH-Rd 和=C(Rd)2。
29.根据前述权利要求28中任一项所述的结合物，其中，R2独立地是=CH2。
30.根据前述权利要求28中任一项所述的结合物，其中，R2独立地是R。
31.根据前述权利要求30中任一项所述的结合物，其中，R2独立地是可选取代的C5_2(l芳基。
32.根据前述权利要求中任一项所述的结合物，其中，所述结合物为二聚体，并且每个单体的R8基团一起形成二聚体桥。
33.根据权利要求32所述的结合物，其中，R”为C3亚烃基或C5亚烃基。
34.根据权利要求32或权利要求33所述的结合物，其中，所述结合物是一个单体为式(A)而另一个单体为式(B)的二聚体，且所述化合物具有如下所示的结构
35.根据权利要求32或权利要求33所述的结合物，其中所述结合物是每个单体为式(A)的二聚体，且所述化合物具有如下所示的结构
36.根据权利要求32或权利要求33所述的结合物，其中所述结合物是每个单体为式(A)的二聚体，且所述化合物具有如下所示的结构
37.根据权利要求36所述的结合物，其中，Rg可从所述NlO位置去除以留下NlO-Cll胺键。
38.根据权利要求37所述的结合物，其中，Re是选自以下的氨基甲酸酯保护基团 AllocFmocBocTrocTeocPsecCbzPNZ。
39.根据权利要求37所述的结合物，其中，Rc为基团
40.根据权利要求39所述的结合物，其中，L3是可断裂的接头L1，并且被定义在权利要求4至9中的任一项中。
41.根据权利要求39或权利要求40所述的结合物，其中，L2与0C(=0)—起形成自脱落接头，并且所述自脱落接头被定义在权利要求12至14中的任一项中。
42.根据前述权利要求39-41中任一项所述的结合物，其中G2是Ac或Moc，或是选自以下的氨基甲酸酯保护基团AllocFmocBocTrocTeocPsecCbzPNZ。
43.根据前述权利要求中任一项所述的结合物，用于在治疗中的应用。
44.根据前述权利要求1-42中任一项所述的结合物，用于在治疗对象的增殖性疾病中的应用。
45.根据权利要求44所述的结合物，其中，所述疾病是癌症。
46.根据前述权利要求中任一项所述的结合物，具有下式Ab-(L-D) P 其中，Ab是通过接头部分(L)与式(A) PBD药物部分(D)连接的抗体，而P是从I到约8的整数。
47.根据权利要求46所述的结合物，其中，Ab是与选自以下(I)-(36)的一种或多种肿瘤相关抗原或细胞表面受体结合的抗体 (1)BMPRlB(骨形态生成蛋白受体-类型IB);(2)E16 (LAT1,SLC7A5)； (3)STEAPl (前列腺六次跨膜上皮抗原)；(4)0772P (CA125, MUC16)； (5)MPF (MPF、MSLN、SMR、巨核细胞促进因子、间皮素)； (6)Napi3b(NAPI-3B、NPTIIb、SLC34A2、溶质载体家族34 (磷酸钠)、成员2、11型钠依赖的磷酸转运体3b)；(7)Sema5b (FLJ10372、KIAA1445、Mm. 42015、SEMA5B、SEMAG、、臂板蛋白 5b Hlog、sema域、七凝血酶敏感蛋白重复(类型I和类型-I样)、跨膜区(TM)和短胞质域、(臂板蛋白)5B);(8)PSCA hlg (2700050C12Rik、C530008016Rik、RIKEN cDNA2700050C12、RIKEN cDNA2700050C12 基因)； (9)ETBR (内皮素B型受体)； (10)MSG783(RNF124、假定蛋白 FLJ20315)； (11)STEAP2 (HGNC_8639、IPCA-1、PCANAP1、STAMP1、STEAP2、STMP、前列腺癌相关基因I、前列腺癌相关蛋白I、前列腺六次跨膜上皮抗原2、六次跨膜前列腺蛋白质)； (12)TrpM4 (BR22450、FLJ20041、TRPM4、TRPM4B、瞬时受体电位阳离子通道、亚家族 M、成员4)； (13)CRIPTO (0 、0 1、0^^、0 1 1'0、了06 1、畸胎瘤衍生生长因子)；(14)CD21(CR2 (补体受体2)或C3DR (C3d/爱泼斯坦-巴尔病毒受体)或Hs 73792)； (15)CD79b(CD79B、CD79b、IGb (免疫球蛋白相关的 β )，B29); (16)FcRH2 (IFGP4、IRTA4、SPAPlA (包括磷酸酶锚定蛋白 Ia 的 SH2 域)、SPAPIB,SPAP1C)；(17)HER2 ； (18)NCA ； (19)MDP ；(20)IL20Ra ；(21)短蛋白聚糖；(22)EphB2R ；(23)ASLG659 ；(24)PSCA；(25)GEDA； (26)BAFF-R (B细胞-激活因子受体、BLyS受体3、BR3)； (26)CD22 (B-细胞受体 CD22-B 亚型)； (28)CD79a(CD79A、CD79a、免疫球蛋白关联 α )； (29)CXCR5 (伯基特淋巴瘤受体I)； (30)HLA-DOB (MHCII 类分子的 β-亚基(Ia 抗原))； (31)Ρ2Χ5 (嘌呤能受体Ρ2Χ配体门控离子通道5)； (32)CD72 (B 细胞分化抗原 CD72，Lyb-2)；(33)LY64(淋巴细胞抗原64 (RP105)，富含亮氨酸的重复(LRR)家族的I型膜蛋白))； (34)FcRHl (Fe受体样蛋白I); (35)IRTA2 (免疫球蛋白超家族受体易位相关2);以及 (36)TENB2(假定的跨膜蛋白聚糖)。
48.根据权利要求46所述的结合物，其中，Ab是半胱氨酸工程抗体。
49.根据权利要求46或者权利要求47所述的结合物，其中Ab是与ErbB受体结合的抗体。
50.根据权利要求49所述的结合物，其中，Ab是曲妥珠单抗。
51.根据权利要求46或者权利要求47所述的结合物，其中Ab是抗-HER2、抗-SteapI或抗-⑶22抗体。
52.根据权利要求46至51中任一项所述的结合物，其中P是1、2、3、或4。
53.根据权利要求46至52中任一项所述的结合物，包括抗体-药物结合物化合物的混合物，其中在所述抗体-药物结合物化合物的混合物中，每抗体平均载药量为约2至约5。
54.根据权利要求46至53中任一项所述的结合物具有选自以下的通式
55.根据权利要求54所述的结合物，其中，η为从I到12的整数。
56.根据权利要求55所述的结合物，其中，η为4或8。
57.一种药物组合物，包括权利要求I至56中任一项所述的结合物、药用稀释剂、载体或赋形剂。
58.根据权利要求57所述的药物组合物，进一步包括治疗有效量的化疗剂。
59.根据权利要求I至56中任一项所述的结合物在制备用于治疗对象的增殖性疾病的药剂中的应用。
60.一种治疗癌症的方法，包括给予患者权利要求57所述的药物组合物。
61.根据权利要求60所述的方法，其中，将化疗剂联合所述结合物给予所述患者。
62.根据权利要求I至56中任一项所述的结合物用于在靶位置提供式(C)的化合物以及其盐和溶剂合物的应用
63.根据权利要求62所述的应用，其中，所述靶位置是增殖性细胞群。
64.根据权利要求I至56中任一项所述的结合物用于在靶位置提供式(D)的化合物以及其盐和溶剂合物的应用
65.一种式(E)的化合物
66.根据权利要求65所述的化合物，具有以下结构
67.根据权利要求66所述的化合物，其中，η为从I到12的整数。
68.根据权利要求67所述的化合物，其中η为4或8。
69.根据权利要求65所述的化合物，具有以下结构
70.根据权利要求69所述的化合物，η为从I到12的整数。
71.根据权利要求70所述的化合物，其中η为4或8。
72.根据权利要求65所述的化合物，具有以下结构
73.根据权利要求72所述的化合物，η为从I到12的整数。
74.根据权利要求73所述的化合物，其中η为4或8。
75.根据权利要求65所述的化合物，其选自
76.—种制备权利要求I至56中任一项的结合物的方法，所述方法包括将细胞结合剂 与在权利要求65至75中任一项所定义的化合物(E)进行反应的步骤。
77.一种制品，包括权利要求57的药物组合物；容器；以及指示所述药物组合物能够用 于治疗癌症的包装说明书或标签。
全文摘要
公开了用于制备作为经N10位置连接的PBD分子的结合物的结合物和化合物，以及该结合物用于治疗包括癌症的增殖性疾病的应用。
文档编号A61P35/00GK102933236SQ201180019211
公开日2013年2月13日 申请日期2011年4月15日 优先权日2010年4月15日
发明者菲利普·威尔逊·霍华德, 卢克·马斯特森, 阿诺·蒂贝尔吉恩, 约翰·A·弗吕加勒, 珍妮特·L·贡策, 保罗·波拉基斯, 安德鲁·波尔森, 黑尔加·E·拉伯, 苏珊·D·斯宾塞 申请人:斯皮罗根发展有限公司