结晶变体形态e的达比加群酯及其制备方法和用图
【专利摘要】本发明提供一种结晶变体形态E的达比加群酯及其制备方法和用途。所述结晶变体形态E的达比加群酯的X-射线粉末衍射图如图1所示，DSC谱图如图2所示。本发明的结晶变体形态E的达比加群酯吸湿性能及稳定性均优于专利CN101189224报道的晶型I的达比加群酯。同时本发明的结晶变体形态E的达比加群酯的制备方法易于产业化，生产适应性强。
【专利说明】
结晶变体形态E的达比加群酯及其制备方法和用途
技术领域
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种结晶变体形态E的达比加群酯及其制备 方法和用途。
【背景技术】
[0002] 达比加群酯（Dabigatran Etexilate)是德国勃林格殷格翰公司开发的具有多种 特点的新型抗凝血药物。2008年4月，首先在德国和英国上市，商品名为Pradaxa，用于防 治急性静脉血栓（VTE)，是继华法林之后50年来首个上市的抗凝血口服新药，是抗凝血治 疗领域和潜在致死性血栓预防领域的又一个里程碑。美国食品和药品监督管理局2010年 10月19日批准Pradaxa胶囊（达比加群酯）为在有心律异常（心房颤动）患者中预防中 风和凝血。
[0003] 达比加群酯，化学名为（Z)-3-(2-(((4-(N'-((己氧基）羰基）甲脒基）苯基）氨 基）甲基）_1_甲基-N-(吡啶-2-基）-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺基）丙酸乙酯，分子结构 如式I所示：
[0005] 众所周知，固体化学物质可以分为晶态、无定型态和共晶态形式。同一固体药物的 不同存在状态往往具有不同的理化性质，如溶解度和溶出度等。药物的存在状态和多晶型 的研究对保证药品生产储存过程中的稳定性和临床使用中的安全有效性有及其重要的意 义。药物的存在状态和晶型与药物分子结构有关，同时也与制备时结晶方法有关。目前已 有多项关于达比加群酯晶型及其制备方法的发明。
【发明内容】
[0006] 本发明的一个目的在于提供一种结晶变体形态E的达比加群酯，其质量优良， HPLC检测纯度达99%以上。
[0007] 本发明的另一个目的是提供上述结晶变体形态E的达比加群酯的制备方法，工艺 简单可行，重现性好。
[0008] 本发明的再一个目的是提供含有结晶变体形态E的达比加群酯的药物组合物和 该结晶变体形态的达比加群酯的制药用途。
[0009] 为实现上述目的，本发明提供了如下的技术方案：
[0010] -种结晶变体形态E的达比加群酯，其X-射线粉末衍射图如图1所示。进一步地， 所述结晶变体形态E的达比加群酯具有图2所示的DSC谱图的特征。
[0011] 本发明进一步提供了所述结晶变体形态E的达比加群酯的制备方法，该方法包括 以下步骤：
[0012] (1)将达比加群酯溶于丙酮中形成溶液，或者制备达比加群酯的反应溶液；
[0013] (2)向步骤（1)的溶液中加入环己烷，搅拌析出晶体，并过滤收集晶体，即得所述 结晶变体形态E的达比加群酯。
[0014] 根据本发明提供的制备方法，在步骤（1)中，相对于1克达比加群酯，丙酮的用量 为5~50ml，优选为10~30ml。优选地，所述步骤（1)还可以包括加热至在30°C~回流温 度下使达比加群酯溶解。
[0015] 在步骤（2)中，相对于1克达比加群酯，环己烷的用量为3~50ml，优选为5~ 20ml 〇
[0016] 根据本发明提供的制备方法，优选地，所述步骤（2)还包括加入环己烷后使溶液 冷却至-5~30 °C，优选为5~25 °C，或者在步骤（2)中，环己烷的温度为5~30 °C，优选为 10 ~25。。。
[0017] 根据本发明提供的制备方法，其中，所述步骤（1)还包括按照以下方法制备达比 加群酯：将N-[[2-(((4-脒基苯基）-氨基-甲基）-1_甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-羰 基]-N-(吡啶-2-基-丙氨酸乙酯和氯甲酸正己酯，在四氢呋喃和水的碳酸钾溶液中 常温下反应，反应完成后，分出有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤得到含有达比加群酯的反 应溶液，将该反应液浓缩至干即得到达比加群酯。上述制备方法可以按照文献报道进行，例 如可以参见CN1248251A。
[0018] 在本发明的一种优选实施方案中，所述结晶变体形态E的达比加群酯的制备方法 为：在30°C~回流温度下将达比加群酯lg溶于10~30ml丙酮中制成溶液，将5~25°C的 环己烷5~20ml加入该溶液中搅拌析出，过滤，干燥，得到本发明提供的结晶变体形态E的 达比加群酯。
[0019] 在本发明的又一种具体实施方案中，所述结晶变体形态E的达比加群酯的制备 方法为：将N-[[2-(((4-脒基苯基）-氨基-甲基）-1_甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-羰 基]-N-(吡啶-2-基-丙氨酸乙酯和氯甲酸正己酯溶解在碳酸钾浓度为80g/L的四氢 呋喃和水（体积比5:1)的溶液中在常温下反应，反应完成后，分出有机层，用无水硫酸镁干 燥，滤除硫酸镁，得到含有达比加群酯的反应溶液。将该反应溶液浓缩至干，然后用丙酮溶 解，搅拌下加入环己烷，析晶，过滤，水洗后真空干燥，得到本发明提供的结晶变体形态E的 达比加群酯。
[0020] 本发明制备的结晶变体形态E的达比加群酯固体或其药物组合物，具体结构特征 如下：
[0021 ] 1. X-射线粉末衍射检测
[0022] 仪器：日本理学D/max25000型X射线衍射仪；
[0023] 靶：Cu-Ka 辐射（入=1.5405 A ), 2 0 扫描范围：0-50° ;
[0024] 阶跃角：0? 04°C ;
[0025] 计算时间：0.5秒；
[0026] 管压：40KV ;
[0027] 管流：100mA;
[0028] 扫描速度：8°C /min ;
[0029] 滤片：石墨单色器；
[0030] 本发明的达比加群酯固体的X-射线粉末衍射检测显示为结晶变体形态，如图1所 不。
[0031] 2. DSC 检测
[0032] 温度范围：30 ~200。(：；
[0033] 扫描速率：1(TC/min ;
[0034] 本发明的达比加群酯固体的DSC熔点Tmp. = 135±5°C，如图2所示，由最大峰值 评估。
[0035] 本发明进一步提供了一种药物组合物，该药物组合物包含本发明的结晶变体形态 E的达比加群酯或者按照本发明方法制得的结晶变体形态E的达比加群酯，以及一种或多 种药用辅料。其中所述药物组合物为口服制剂或注射剂，优选口服制剂。例如片剂、胶囊、 颗粒剂、口服液等。
[0036] 根据本发明提供的药物组合物，其中，所述一种或多种药用辅料包括：稀释剂、崩 解剂、溶剂、稳定剂粘合剂和润滑剂等。其中稀释剂包括但不限于：淀粉、微晶纤维素、蔗糖、 糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、低分子右旋糖酐、氯化钠或者甘露醇等。所述粘合剂包括但不限 于：水、乙醇、淀粉浆、糖浆、明胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸 钠或聚乙烯吡咯烷酮等。所述润滑剂包括但不限于：硬脂酸镁、硬脂酸、十八烷基富马酸钠 等。所述崩解剂包括但不限于：淀粉、羧甲基淀粉钠、柠檬酸、碳酸氢钠和低取代羟丙基纤维 素等。所述稳定剂包括但不限于：BHA、BHT、维生素C、金属螯合剂EDTA-2Na等。
[0037] 本发明进一步提供了本发明的结晶变体形态E的达比加群酯或者按照本发明方 法制得的结晶变体形态E的达比加群酯在制备用于治疗血栓的药物中的应用。本发明发现 的结晶变体形态E的达比加群酯固体具有与已知达比加群酯固体化合物本身相同的用途 和治疗效果。
[0038] 本发明提供的结晶变体形态E的达比加群酯具有的积极效果在于：
[0039] 1.所述结晶变体形态E的达比加群酯更易于做成药物制剂，改善药物的吸收。已 知达比加群酯为水难溶性药物，与之相比，本发明的结晶变体形态E的达比加群酯做成药 物制剂时有更好的溶出释放行为。同时本发明的结晶变体形态E的达比加群酯制备方法易 于产业化，生产适应性强。
[0040] 2.本发明制备的结晶变体形态E的达比加群酯在溶出和制剂配制方面显示出有 价值的特性，具有质量高，溶解度好，利于吸收等优点。
【附图说明】
[0041] 以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
[0042] 图1本发明提供的结晶变体形态E的达比加群酯的X-射线粉末衍射图谱；
[0043] 图2本发明提供的结晶变体形态E的达比加群酯的DSC图谱；
[0044] 图3按照专利CN101189224报道的方法制备的达比加群酯晶型I的X-射线粉末 衍射图谱。
【具体实施方式】
[0045] 下面结合【具体实施方式】对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐 明本发明，而不是为了限制本发明的范围。
[0046] 实施例1
[0047] 将达比加群酯lg于室温溶于25ml丙酮中，向所得的澄清溶液中滴加环己烷15ml， 搅拌析出，过滤，干燥，收集本发明的结晶变体形态E的达比加群酯粉末0. 84g，HPLC测定含 量为99. 87%。其X-射线粉末衍射图谱如图1所示，DSC图谱如图2所示。
[0048] 实施例2
[0049] 将达比加群酯lg于室温溶于30ml丙酮中，向所得的澄清溶液中滴加环己烷20ml， 搅拌析出，过滤，干燥，收集本发明的结晶变体形态E的达比加群酯粉末0. 77g，HPLC测定含 量为99. 81%。其X-射线粉末衍射图谱如图1所示，DSC图谱如图2所示。
[0050] 实施例3
[0051] 将达比加群酯lg于5°C下溶于30ml丙酮中，向所得的澄清溶液中滴加环己烷 20ml，搅拌析出，过滤，干燥，收集本发明的结晶变体形态E的达比加群酯粉末0. 81g，HPLC 测定含量为99. 62%。其X-射线粉末衍射图谱如图1所示，DSC图谱如图2所示。
[0052] 实施例4
[0053] 将达比加群酯lg于10°C下溶于20ml丙酮中，向所得的澄清溶液中滴加环己烷 15ml，搅拌析出，过滤，干燥，收集本发明的结晶变体形态E的达比加群酯粉末0. 85g，HPLC 测定含量为99. 67%。其X-射线粉末衍射图谱如图1所示，DSC图谱如图2所示。
[0054] 实施例5
[0055] 将达比加群酯lg于45°C下溶于10ml丙酮中，向所得的澄清溶液中滴加环己烷 l〇ml，加毕，使溶液冷却到25°C，搅拌析出，过滤，干燥，收集本发明的结晶变体形态E的达 比加群酯粉末0. 78g，HPLC测定含量为99. 35%。其X-射线粉末衍射图谱如图1所示，DSC 图谱如图2所示。
[0056] 实施例6
[0057] 将达比加群酯lg于回流温度下溶于15ml丙酮中，向所得的澄清溶液中滴加环己 烷20ml，加毕，使溶液冷却到20°C，搅拌析出，过滤，干燥，收集本发明的结晶变体形态E的 达比加群酯粉末0. 72g，HPLC测定含量为99. 28%。其X-射线粉末衍射图谱如图1所示， DSC图谱如图2所示。
[0058] 实施例7
[0059] 本实施例用于说明本发明的结晶变体形态E的达比加群酯（样品为实施例1得 到)与专利CN101189224报道的晶型I的达比加群酯吸湿性对比研究。
[0060] 达比加群酯晶型I的制备：将15g达比加群酯于回流温度下溶解于120mL乙酸乙 酯中，将该溶液冷却至30~35°C，于该温度下再搅拌60分钟，然后降温至15~20°C再搅 拌60分钟，抽滤，用30mL乙酸乙酯洗涤滤饼，将滤饼于40~50°C鼓风干燥4h，得到达比加 群酯12. 75g，经X-射线粉末衍射（谱图见图3)证明产物为达比加群酯晶型I。
[0061] 仪器：LHS-100CL恒温恒湿控温箱；Mettler AE163天平
[0062] 依据：日本病院药剂师会材料2013年4月（第9版）
[0063] 测试条件：在60°C，100% RH的条件下放置7天后取样称重。
[0064] 结果见表1。
[0065] 表1吸湿性对比试验结果
[0066]
[0067] 从表1的数据可以得知达比加群酯结晶变体形态E的吸湿性优于晶型I。
[0068] 实施例8
[0069] 本实施例用于说明本发明的结晶变体形态E的达比加群酯（样品为实施例1得 到)与专利CN101189224报道的晶型I的达比加群酯稳定性对比研究。
[0070] 依据：日本病院药剂师会材料2013年4月（第9版）
[0071] 液相条件：
[0072] 色谱柱：Agela Venusil MP C18 柱（4. 6mmX250mm，5 ym)N0:VA952505-0
[0073] 流动相：0? Olmol ? L 1磷酸氢二铵缓冲液-甲醇（40:60);
[0074] 流速：1ml ? min S检测波长：250nm ;柱温：25°C ;进样量：20 y 1
[0075] 结果见表2。
[0076] 表2稳定性对比试验结果
[0078] 从表2的数据可以得知达比加群酯结晶变体形态E的稳定性整体好于晶型I。
[0079] 实施例9
[0080] 本实施例用于说明本发明的结晶变体形态E的达比加群酯的药物组合物的制备。
[0081] 处方: 1000粒胶囊 实施例1的結晶变体形态E的达比加群酯 75.% 乳糖 60.0g 预胶化淀粉 30g 微晶纤维素 20.0g 羧甲渡粉销 4.Qg 硬腊酸镁 适量
[0082] 将结晶变体形态E的达比加群酯过80目筛，辅料过60目筛。按处方量称取结晶 变体形态E的达比加群酯、微晶纤维素、预胶化淀粉和乳糖充分混合均匀，加入1 % (重量/ 体积）羟丙甲纤维素水溶液混合，制软材，过筛，制湿颗粒，于55°C干燥。将硬脂酸镁加到上 述的颗粒中，测定中间体含量，装胶囊，包装。
[0083] 实施例10
[0084] 本实施例用于说明本发明的结晶变体形态E的达比加群酯的药物组合物的制备。
[0085] 处方： 丨000片 实施例4的结晶变体形态E的达比加群醋 75.0g 乳糖 80 0g 微晶纤维素 30.0g 交联聚维_ 4.0g 羟丙曱纤维素 2 0g
[0086] 硬脂酸锾逵量
[0087] 将结晶变体形态E的达比加群酯过80目筛，辅料过60目筛。按处方量称取结晶 变体形态E的达比加群酯、微晶纤维素和乳糖充分混合均匀，加入1% (重量/体积）羟丙 甲纤维素水溶液混合，制软材，过筛，制湿颗粒，于55°C干燥。将交联聚维酮和硬脂酸镁加到 上述的颗粒中，测定中间体含量，压片，包装。
[0088] 由于本发明用常规的实施方案描述，精通这一技术的技术人员可以对它进行修改 和等效改变，这应理解为包括在本发明的范围之内。
【主权项】
1. 一种结晶变体形态E的达比加群酯，其X-射线粉末衍射如图1所示。2. 根据权利要求1所述的结晶变体形态E的达比加群酯，其特征在于DSC图谱如图2 所示。3. 根据权利要求1或2所述结晶变体形态E的达比加群酯的制备方法，该方法包括以 下步骤： (1) 将达比加群酯溶于丙酮中形成溶液，或者制备达比加群酯的反应溶液； (2) 向步骤（1)的溶液中加入环己烷，搅拌析出晶体，并过滤收集晶体，即得所述结晶 变体形态E的达比加群酯。4. 根据权利要求3中所述的制备方法，在步骤（1)中，相对于1克达比加群酯，丙酮的 用量为5~50ml，优选为10~30ml ;在步骤（2)中，相对于1克达比加群酯，环己烷的用量 为3~50ml，优选为5~20ml。5. 根据权利要求3中所述的制备方法，其中，所述步骤⑵还包括加入环己烷后使溶液 冷却至-5~30 °C，优选为5~25 °C，或者在步骤（2)中，环己烷的温度为5~30 °C，优选为 10 ~25。。。6. 根据权利要求3所述的制备方法，其中，所述步骤（1)还包括按照以下方法制备达 比加群酯：将N-[[2-(((4-脒基苯基）-氨基-甲基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-羰 基]-N-(吡啶-2-基）-β -丙氨酸乙酯和氯甲酸正己酯，在四氢呋喃和水的碳酸钾溶液中 常温下反应，反应完成后，分出有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤得到含有达比加群酯的反 应溶液，将该反应液浓缩至干即得到达比加群酯。7. -种药物组合物，该药物组合物包含权利要求1或2所述的结晶变体形态Ε的达比 加群酯或者按照权利要求3至6中任一项所述方法制得的结晶变体形态Ε的达比加群酯， 以及一种或多种药用辅料。8. 权利要求1或2所述结晶变体形态Ε的达比加群酯或者按照权利要求3至6中任一 项所述方法制得的结晶变体形态Ε的达比加群酯在制备用于治疗血栓的药物中的应用。
【文档编号】A61P7/02GK106032372SQ201510115459
【公开日】2016年10月19日
【申请日】2015年3月17日
【发明人】刘长鹰, 陈会慧, 张海枝, 任晓文, 王博, 徐为人, 刘巍, 汤立达
【申请人】天津药物研究院有限公司