具有定位电极的微流体分析系统的制作方法

专利名称：具有定位电极的微流体分析系统的制作方法
技术领域：
本发明一般地涉及一种分析装置，尤其涉及微流体分析系统。
背景技术：
在基于液体样品的分析装置(即，流体分析装置)中，要求以高准确度和高精确度控制必要的液体样品，以便获得可靠的分析结果。对于使用小体积液体样品(例如，10纳升到10微升)的“微流体”(microfluidic)分析装置尤其要保证这种控制。在这种微流体分析装置中，液体样品一般包含并输送在尺寸为例如10微米到500微米的数量级的微通道内。
微通道内的小体积液体样品的控制(例如，输送、位置检测、流速确定和/或体积确定)对于成功进行各种分析步骤是必要的，这些分析步骤包括确定组织液(ISF)样品内的葡萄糖浓度。例如，要获得可靠的结果可能需了解液体样品的位置，以确保液体样品在分析开始之前已经到达检测区域。然而，微流体分析装置中的液体样品和微通道的相对较小的尺寸会使这种控制成为问题。
在用于血糖监测的分析系统的环境中，连续或半连续的监测系统和方法的优点在于它们增强了人们对血糖浓度趋势、食物和药品对血糖浓度的影响以及使用者的全身血糖(glycemic)控制的认知。连续或半连续的葡萄糖监测系统存在的问题是一般只有小体积的液体样品(例如，大约250纳升的ISF液体样品)可用于测量葡萄糖浓度。此外，以受控的流速并且通过可以获知提取液体的位置和总体积的方式将小体积液体从目标位置输送到体外葡萄糖监测器是困难的。
因而，本领域一直需要能够控制小体积液体样品并且还能够缓解上述问题的微流体分析系统。

发明内容
本发明实施例的微流体分析系统能够控制小体积液体样品并且以另一种方式缓解了上述问题。
本发明实施例的用以监测液体样品内(例如，ISF)的分析物(例如，葡萄糖)的微流体分析系统包括一个分析模块，其中包括一个设有至少一个用以接收并输送液体样品的微通道；至少一个用以测量液体样品中的分析物的分析物传感器；以及至少一个定位电极。分析物传感器和定位电极与微通道操作上耦合。
微流体分析系统还包括一个配置成用来测量定位电极的电特性(例如，阻抗或电阻)的测量仪器。例如，该测量仪器可测量单个定位电极两端之间的电特性(例如，电阻)或测量两个电极之间的电特性(例如阻抗)。
此外，在本发明实施例的微流体分析系统的实施例中，测量的电特性取决于与进行电特性测量的定位电极操作上耦合的微通道内的液体样品的位置。例如，测量的阻抗的变化可取决于微通道内导电液体样品的前部相对一个或多个定位电极的位置。
由于本发明实施例的微流体分析装置包括测量电特性的测量仪器，该电特性取决于微通道内的液体样品的位置，这种测量能够准确地检测液体样品位置、确定液体样品流速和/或确定液体样品体积。


通过参照随后的阐述了利用本发明原理的示范性实施例的详细描述和所附附图，将更好地理解本发明的特征和优点。
图1是本发明示范性实施例的微流体分析系统的简化横截面侧视图和示意表示。
图2是图1的微流体分析系统的模塑插塞的简化透视图。
图3是图1的微流体分析系统的微通道盘的简化俯视图。
图4是图1的微流体分析系统一薄层的简化仰视图。
图5是描述用来提取体液样品并监测其中分析物的系统的简化框图，本发明的若干微流体分析系统实施例使用该系统。
图6是正用于使用者皮层的图5的采样模块的简化示意图，虚线箭头表示机械相互作用，实线箭头表示ISF流或者当与成分228连接时表示施加的压力。
图7是一种用于本发明微流体分析系统实施例的定位电极、微通道、分析物传感器和测量仪器的配置的简化示意图。
图8A是显示本发明微流体分析系统的实施例中定位电极可暴露于微通道的方式的简化横截面示意图。
图8B是显示本发明微流体分析系统的实施例中由绝缘层将定位电极和微通道隔开的方式的简化横截面示意图。
图9是另一种用于本发明微流体分析系统实施例的定位电极、微通道、分析物传感器和测量仪器的配置的简化示意图，本图显示位置检测器可与分析物传感器电耦合的方式。
图10是又一种用于本发明微流体分析系统实施例的定位电极、微通道、分析物传感器和测量仪器的配置的简化示意图，本图显示了使用三个定位电极。
图11是一种用于本发明微流体分析系统实施例的定位电极、主微通道、分支微通道、分析物传感器和测量仪器的配置的简化示意图。
图12是另一种用于本发明微流体分析系统实施例的定位电极、主微通道、分支微通道、分析物传感器和测量仪器的配置的简化示意图。
图13是一种用于本发明微流体分析系统实施例的定位电极、微通道和测量仪器的配置的简化示意图。
图14是图13的配置之一部分的等效电路的简化示意图。
图15是再一种用于本发明微流体分析系统实施例的定位电极、微通道和测量仪器的配置的简化示意图。
图16是图15的配置之一部分的等效电路的简化示意图。
图17是另一种用于本发明微流体分析系统实施例的定位电极、微通道和测量仪器的配置的简化示意图。
图18是又一种用于本发明微流体分析系统实施例的定位电极、微通道和测量仪器的配置的简化示意图。
图19是图18的配置之一部分的等效电路的简化示意图。
图20是再一种用于本发明微流体分析系统实施例的定位电极、微通道和测量仪器的配置的简化示意图。
图21是导纳对灌注数的曲线图。
具体实施例方式
图1-4描述了本发明范例性实施例的用以确定液体样品中分析物(例如，检测分析物和/或测量分析物浓度)的微流体分析系统100。
微流体分析系统100包括具有微通道104的分析模块102，该微通道104用以接收并输送液体样品(例如，从真皮组织目标位置提取的ISF样品)；用以测量液体样品中的分析物(例如，葡萄糖)的分析物传感器106(例如，电化学分析物传感器或光度分析物传感器)以及第一和第二定位电极108和110。在图1-4的实施例中，微通道104包括前传感器微通道部分104a和后传感器微通道部分104b。微流体分析系统100还包括传感器腔105，分析物传感器106设置在传感器腔105内。
微流体分析系统100还包括用以测量第一定位电极108和第二定位电极110之间阻抗的测量仪器112，测量的阻抗取决于微通道104内液体样品(图1-4中未示出)的位置。
一般来说，本发明的实施例中，测量定位电极之间的阻抗或欧姆电阻可通过在电极之间施加电压并测量结果形成的电流来实现。可在定位电极之间施加恒定电压或交流电压，并分别测量结果的直流电流(DC)或交流电流(AC)。然后，可使用结果得到的DC或AC电流计算阻抗或欧姆电阻。此外，本领域技术人员应该认识到测量阻抗可包括测量电阻电压降(即，欧姆或电压/电流形式的电阻[R])以及测量电容(即，法拉或库仑/伏特形式的电容)。例如，在实际应用中，可通过在定位电极上施加交流电流并测量结果电流来测量阻抗。对于不同频率的交流电流，电阻效应或是电容效应在确定测量的阻抗中起主导作用。低频时，纯电容成分起主导作用，而高频时，纯电容成分起主导作用。为了区分电阻成分和电容成分，可确定施加的交流电流和测量的结果电流之间的位相差。如果具有零位相偏移，则纯电阻成分起主导作用。如果位相偏移显示电流落后于电压，则电容成分占优势。因而，依据施加的交流电流的频率和定位电极的配置来确定是测量电阻还是测量电阻和电容的组合是有益的。
例如，在图1-4的实施例中，可通过在第一定位电极108和第二定位电极110之间施加交流电压并测量结果交流电流，来进行阻抗测量。由于第一定位电极108和第二定位电极110(连同第一和第二定位电极之间的微通道104内的任何物质[例如，空气或液体样品]以及防止定位电极和上述物质直接接触的任何层)是电容的一部分，测量的电流可用于计算阻抗。在第一和第二定位电极之间的微通道104内存在或不存在液体样品将影响测量的电流和阻抗。
加到第一和第二定位电极之间的交流电压的频率和振幅可预先确定，以便可通过测量电流的明显增加检测到第一和第二定位电极之间液体样品的存在。
对于阻抗或电阻的测量，例如在使用ISF液体样品和碳基或银基油墨的定位电极的情况下，施加电压的大小可在大约10mV到大约2伏的范围内。施加电压的范围的下限和上限取决于液体样品的电解或电化学分解的起动(onset)。例如，在使用交流电压的情况下，以一定的频率施加交流电压，该频率所导致的由任何电化学反应产生的液体样品属性的净变化(net change)可以忽略。这种频率范围例如可从约10Hz到约100KHz，其电压波形关于0伏对称(即，交流电压的RMS值大约为0)。
如图1中以简化方式描述的，分析物传感器106、第一定位电极108和第二定位电极110分别与微通道104操作上耦合。应该注意，本发明实施例中所使用的定位电极可由本领域技术人员公知的任何适合的导电材料构成，包括传统上用作分解电极材料的导电材料和尤其是适用于软性电路、光刻制造技术、网版印刷(screen printing)技术和柔性版印刷技术(flexible-printing)的公知导电材料。例如，适合的导电材料包括碳、贵金属(例如，金、铂和钯)、贵金属合金、导电的电势形成(potential-forming)金属氧化物和金属盐。例如，定位电极可由导电银基油墨(例如，商业上可获得的导电银基油墨Electrodag 418 SS)形成。
在图1-4的实施例中，分析模块102还包括模塑插塞114、微通道盘116和薄层118(分别在图2、图3和图4中单独描述)。例如，分析模块102可通过将微通道盘116与薄层118和模塑插塞114接合而构成。
模塑插塞114包括入口通道120和定位柱122。微通道盘116配置成(与薄层118一起)来确定液体样品废物储存室124以及上述微通道104和传感器腔105。此外，微通道盘116包括定位孔126(例如，参见图3)。
薄层118包括进入孔128、薄膜阀130，并且在图1-4的实施例中，还包括上述分析物传感器106和第一及第二定位电极108和110。
微通道104的垂直于液流方向的横截面尺寸(即高和宽)在大约10微米和大约500微米的范围内。在本发明实施例的微通道内处理的液体样品体积一般在大约10纳升到大约10微升的数量级。本申请中，用词“处理”指对各种液体样品体积的输送，该液体样品体积包括(但不限于)从目标位置提取的分离液体样品体积(例如，在50nl到250nl范围内的分离体积)、分析物传感器所要求的最小液体样品体积(例如，50nl)以及在微流体分析系统的整个使用寿命内流过微通道的液体样品的总体积(例如，大约10微升的总体积)。
在微流体分析系统100的制造过程中，使用模塑插塞114的定位柱122确保模塑插塞114和微通道盘116足够对准。例如，这种定位必须确保分析物传感器106可操作地与传感器腔105对准，并且第一和第二定位电极108和110与后传感器微通道部分104b定位。在制造过程中，可使用薄层118和/或微通道盘116(未图示)所包括的定位部件或者通过光学校验方法，使薄层118与微通道盘116对准。
微通道盘116的定位孔126为半圆形并完全延伸通过微通道盘116。如图1所示，定位柱122具有与定位孔126互补的形状和大小，从而使微通道盘116与模塑插塞114完全接合。定位孔126和定位柱122都使用半圆形有利于限制组合的模塑插塞114和微通道盘116的转动自由度。应当指出，也可使用除半圆性以外的其它形状。
虽然未在图1-4中示出，薄层118实际上还包括将分析物传感器106电连接到外部装置(例如，下面图5所述的本地控制器模块)并将第一和第二定位电极108和110连接到测量仪器112的电连接件。例如，这种电连接件可包括导电线(conductive trace)和电触垫(electrical contact pad)。
应该考虑到，液体样品(例如，ISF样品)将通过适当的手段(例如，下面图5所述的采样模块)输送到入口通道120。流过入口通道120的液体样品流由薄膜阀130控制。应该注意，除了薄膜阀以外，也可使用其它类型的阀，且这些阀是本领域技术人员所公知的。
在图1的实施例中，薄膜阀130是可变形的，由圆顶形(domeshape)弹性材料制成。当薄膜阀130处于未变形状态，液体样品可流过薄膜阀130并注入到前传感器微通道部分104a。然而，当薄膜阀130开始变形时(例如，通过进入孔128施加压力)，薄膜阀130堵塞入口通道120而防止液体样品从该处流过。此外，薄膜阀130的进一步变形推动液体样品通过前传感器微通道部分104a并进入传感器腔105。经过薄膜阀130的液体样品的移动(即，从入口通道120到前传感器微通道部分104a)可由加到变形薄膜阀104a的压力的大小来控制。进入微通道104内的液体样品流速一般在大约每分钟10纳升到大约每分钟1000纳升的范围内。
第一和第二定位电极108和110连同测量仪器112可用于确定微通道104内的液体样品位置、液体样品流速和/或提取的液体样品的体积，以帮助控制薄膜阀130的下压变形。确定液体样品位置是有利的，为的是确认最小数量的液体样品已经采集到分析模块102并开始分析物确定的时间。确定液体样品的流速和/或已经进入微流体分析系统100的液体样品总量是有利的，为的是通过如下方式控制薄膜阀130，该方式能便于在预定的时间间隔进行半连续止流测量(即，对液体样品流的测量暂时中止并在每单位时间内进行预定次数的测量而不是连续测量[一般是每小时4-10次测量])。而且，确定液体样品流速和液体样品总量能够进行传感器延迟补偿。此外，分析物传感器106可能对流速敏感。因而，使用第一、第二定位电极和测量仪器112使得系统100能够在较长时间间隔(例如，大约8小时)内更准确地确定分析物。
在图1-4的实施例中，分析物检测器106设置在检测器腔105内。分析物检测器106可为本领域技术人员公知的任何适合的传感器。在所关心的分析物是葡萄糖的情况下，分析物传感器106可为测量正比于葡萄糖浓度的电流的电化学葡萄糖传感器。更具体地，例如分析物传感器106可为在止流条件下(即，测量过程中流速为零或近似为零)且在葡萄糖在传感器腔105内被消耗的情况下测量电流的电化学葡萄糖传感器。可用于本发明实施例的分析物传感器的实例包括(但不限于)基于电化学的分析物传感器和基于光度的分析物传感器。基于电化学的分析物传感器例如包括电流的、电位的和电量分析物的传感器。基于光度的分析物传感器例如包括透射的、反射的、比色的、荧光的、散射的和吸收分析物的传感器。
液体样品中的分析物经分析物传感器106确定之后，该液体样品便被输送到后传感器微通道部分104b。
本领域技术人员应该认识到，例如，本发明实施例的分析物监测系统可用作各种装置的子系统。例如，本发明的实施例可用作图5所述的系统200的分析模块。系统200配置成用来提取体液样品(例如，ISF样品)并监测其中的分析物(例如，葡萄糖)。系统200包括一次性的卡盒212(包围在虚线框内)、本地控制器模块214和远程控制器模块216。
在系统200中，一次性卡盒212包括用于从身体(B，例如使用者的皮层)提取体液样品(即，ISF样品)的采样模块218以及用于测量体液内分析物(即，葡萄糖)的分析模块200。采样模块218可为本领域技术人员公知的任何适合的采样模块，同时分析模块220可为依据本发明实施例的微流体分析系统。适合的采样模块的实例在国际申请PCT/GB01/05634(2002年6月27日公开的WO02/49507)和美国专利申请No.10/653,023中进行了描述，本申请通过参照而全面包括了上述专利申请。然而，在系统200中，由于采样模块218是一次性卡盒212的部件，因而采样模块218作为一次性的部件配置。
如图6所示，系统200的采样模块218是ISF采样模块，这种采样模块包括用于穿透身体B的目标位置(TS)并提取ISF样品的穿透部件222、激励机构224以及至少一个压力环228。采样模块218适用于向分析模块220提供连续或半连续的ISF流，以对ISF样品内的分析物(例如，葡萄糖)进行监测(例如，浓度测量)。
在系统200的使用过程中，穿透部件222通过激励机构224的操作插入到目标位置(即，穿透该目标位置)。例如，对于从使用者的皮层提取ISF样品，穿透部件222可插入的最大插入深度在从1.5mm到3mm范围内。此外，穿透部件222可为优化以连续或半连续方式对ISF样品的提取而加以配置。在这一方面，例如穿透部件222可包括带有弯尖的规格为25的薄壁不锈钢针头，其中针尖弯曲的支点(fulcrum)设置在针尖和针尾之间。在美国专利申请No.10/185,605(2003年3月27日公开的US2003/0060784)描述了适用于穿透部件的针头。此外，在美国专利申请No.10/718,818中描述了关于系统200的更多细节。
在图1-4的实施例中，对第一和第二定位电极108和110以及测量仪器112配置成用来使第一和第二定位电极都在分析物传感器106相对微通道104的“下游”。然而，也可使用其它适合配置。例如，图7是一种用于本发明微流体分析系统的实施例的定位电极、微通道、分析物传感器和测量仪器的配置300的简化示意图。配置300包括第一定位电极302、第二定位电极304、电阻测量仪器306、计时器308、微通道310和分析物传感器312。在图7的配置中，波浪线表示微通道310内的液体样品(例如，ISF、血液、尿液、血浆、血清、缓冲剂或试剂液体样品)。
配置300可用于确定微通道310内的液体样品的位置或流速。在图7的配置中，分析物传感器312位于第一定位电极302和第二定位电极304的中间。电阻测量仪器306适用于测量第一定位电极302和第二电极304之间的阻抗。例如，这种测量可通过以下方式实现通过使用电压源在第一定位电极302和第二定位电极304之间施加连续或交变电压，以可测量由第一定位电极302和第二定位电极304之间的微通道310内由液体样品形成的通路产生的阻抗，产生指示该液体样品存在的信号。
此外，当阻抗测量仪器306测量到由于第一和第二定位电极之间存在的液体样品而产生的阻抗变化时，可将一信号发送到计时器308，以标记第一和第二定位电极之间第一次出现液体的时间。当测量的阻抗显示液体样品已经到达第二定位电极时，可将另一信号发送到计时器308。液体样品第一次出现在第一和第二定位电极之间时和液体到达第二定位电极时的时间差可用于确定液体样品的流速(已经知道第一和第二定位电极之间的微通道体积)。此外，知道液体流速和/或液体样品的位置可用于确定液体样品的总体积。此外，表示液体样品到达第二定位电极304的时间点的信号也可发送到本地控制器模块(例如，图5的本地控制器模块214)，用于确定薄膜阀130的正确变形状态。
图8A是显示在本发明微流体分析系统实施例中定位电极能够与微通道操作上耦合的一种方式的简化横截面示意图。图8A描述了微通道350(横截面)、微通道盘352、定位电极354、薄层356和测量仪器358。在图8A的配置中，定位电极354与微通道350操作上耦合，使定位电极354的表面360暴露于微通道350内的液体样品(在图8A中由波浪线描述)。
在图8A的实施例中(以及本发明的其它实施例中)，微通道盘352和薄层356由电绝缘材料制成，例如，聚合物绝缘材料(例如，聚苯乙烯、硅胶、PMMA、聚碳酸酯或PEEK)以及非聚合物绝缘材料(例如，玻璃)。
图8B是显示在本发明微流体分析系统实施例中定位电极能够以另一种方式与微通道操作上耦合的的简化横截面示意图(使用与图8相同的附图标记)。图8B描述了微通道350(横截面)、微通道盘352、定位电极354、薄层356和测量仪器358。在图8B的配置中，定位电极354与微通道350操作上耦合，但是经绝缘层(即，薄层356的一部分)与微通道350隔开。图8B所述的方式的好处是微通道350内的液体样品与定位电极354之间不直接接触，并且因而不会出现由于定位电极354产生的液体样品而电解或电化学分解的情况。
图9是另一种用于本发明的微流体分析系统实施例的微通道、分析物传感器和定位电极的配置400的简化示意图。配置400包括第一定位电极402、第二定位电极404、电阻测量仪器406、计时器408、微通道410和分析物传感器412。在图9的配置中，波浪线表示微通道410内的液体样品(例如，ISF、尿液、血浆、血清、缓冲剂或试剂液体样品)。
在图9的实施例中，第一定位电极402和分析物传感器412都与本地控制器模块214操作上耦合。通过这种方式，第一定位电极可同时作为定位电极和分析物传感器412的参考电极(假设分析物传感器412是基于电化学的分析传感器)。此外，应该注意，阻抗测量仪器406和计时器408可结合到本地控制器模块214内。
图9的配置的优点是通过将第一定位电极同时作为定位电极和分析物传感器412的参考电极而降低了复杂性。例如，在图9的配置中，第一定位电极402可由在第一定位电极和液体样品之间产生稳定电势的材料制成。在液体样品为ISF液体样品的情况下，第一定位电极可由氯化了的银(Ag/AgCl)形成。
图10是又一种用于本发明微流体分析系统实施例的定位电极、微通道、分析物传感器和测量仪器的配置450的简化示意图。配置450分别包括第一、第二和第三定位电极452、454和456、分析物传感器458、阻抗测量仪器460、计时器462和微通道464。阻抗测量仪器460配置成用来测量第一、第二和第三定位电极的任意两个电极之间的阻抗。
配置450与配置300和400的不同之处在于配置450包括三个定位电极。包括三个定位电极这一特点，增强了精确检测微通道464内液体样品的位置和流速的能力。例如，使用两个定位电极能够检测单个灌注团(bolus)(即，包含在两个定位电极之间的微通道内的体积)。然而，使用三个(或更多)定位电极能够在液体样品依次通过三个(或更多)定位电极时检测多个灌注团。
图11是一种用于本发明微流体分析系统实施例的定位电极、微通道(包括一个主微通道和两个分支微通道)、分析物传感器以及测量仪器的配置500的简化示意框图。配置500包括一个微通道，该微通道包括主微通道502、第一分支微通道504和第二分支微通道506。配置500还包括第一定位电极508(与主微通道502操作上耦合)、第二定位电极510(与第一分支微通道504操作上耦合)以及第三定位电极512(与第二分支微通道506操作上耦合)。
此外，配置500包括第一分析物传感器514(与第一分支微通道504操作上耦合)、第二分析物传感器516(与第二分支微通道506操作上耦合)、测量仪器518和计时器520。测量仪器518配置成用来测量第一定位电极与第二定位电极和第三定位电极中任一电极之间的电特性(例如阻抗)。
可以想见，配置500将用于包括用以将来自主微通道502的液体样品选择性地导向到第一和第二分支微通道504和506中的任一通道的液体处理装置的装置中。这种液体处理装置的实例包括(但不限于)主动阀、被动阀、毛细管断路器(capillary break)、气压式阻断器(air pressure barrier)以及疏水性贴片(hydrophobic patch)。
配置500可用来检测第一分支微通道504内的液体样品(通过使用测量仪器518测量第一定位电极508和第二定位电极510之间的电特性)或第二分支微通道506内的液体样品(通过使用测量仪器518测量第一定位电极508和第三定位电极512之间的电特性)。这种检测可用于控制液体样品流，并通过第一分析物传感器514或第二分析物传感器516确定液体样品中的分析物。
图12是另一种用于本发明微流体分析系统实施例的定位电极、微通道(包括一个主微通道和两个分支微通道)、分析物传感器以及测量仪器的配置550的简化示意图。配置550包括一个微通道，该微通道包括主微通道552、第一分支微通道554和第二分支微通道556。配置550还包括第一和第二定位电极558和560(与第一分支微通道554操作上耦合)以及第三和第四定位电极562和564(与第二分支微通道556操作上耦合)。
此外，配置550包括第一分析物传感器566(与第一分支微通道554操作上耦合)、第二分析物传感器568(与第二分支微通道556操作上耦合)、测量仪器570和计时器572。测量仪器570配置成用来测量第一和第二定位电极之间或者第三和第四定位电极之间的电特性(例如，阻抗)。
可以想见，配置550将用于包括用以将来自主微通道552的液体样品选择性地导向到第一和第二分支微通道554和556中的任一通道液体处理装置的装置。这种液体处理装置的实例包括(但不限于)主动阀、被动阀、毛细管断路器(capillary break)、气压式阻断器(air pressure barrier)以及疏水性贴片(hydrophobic patch)。
配置550可用于检测第一分支微通道554内的液体样品(通过使用测量仪器570测量第一定位电极558和第二定位电极560之间的电特性)或第二分支微通道556内的液体样品(通过使用测量仪器570测量第三定位电极562和第四定位电极564之间的电特性)。这种检测可用于控制液体样品流并通过第一分析物传感器566或第二分析物传感器568确定液体样品中的分析物。配置550的好处在于第一和第二定位电极(以及第三和第四定位电极)可定位得比较靠近，以能够准确测量其间的相对较高的电特性(例如，相对较高的阻抗)。
图13一种用于本发明微流体分析系统实施例的定位电极、微通道以及测量仪器的配置600。图14是图13的配置600之一部分的等效电路的简化示意图。
配置600包括处于交叉配置的第一定位电极602和第二定位电极604。配置600还包括微通道606和测量仪器608。第一和第二定位电极602和604分别具有多个基本彼此平行且交替连续的电极部分(例如，图13所示的交替的“指状”图案)。为了便于说明，图13中示出第一和第二定位电极602和604的四个电极部分(分别为602a和604a)。互相交叉的电极部分也称为“指”。
本发明实施例的定位电极和其间的间隔可为任何适合的尺寸。这种配置的优点是可使用具有可用于测量相对较小液体样品的电特性的尺寸(例如，图13尺寸Wg和We)的交叉配置。
例如，在配置600中，各“指”可独立具有从1微米到1500微米范围内的宽度Wc。例如，电极指间的间隔(Wg)可在0.1毫米到15毫米。定位电极的厚度足以支持所要求的电流。例如，示范性的厚度是在约1微米到约100微米的范围内。
如配置600这样的互相交叉配置可含有任意数量的足以提供使用(例如，与液体样品相接触并测量电特性)的“指”。例如，一个交叉配置可含有2到大约100个“指”。
配置600可应用来检测流过微通道606的液体样品灌注团。这些灌注团具有预定的体积(例如250纳升)，该体积由微通道606的高和宽以及距离Wg限定。例如，如果微通道606的宽和高大约均是250微米、We大约是0.5毫米并且Wg大约4毫米，那么当没有液体样品桥接定位电极602和定位电极604的任何指时，第一电极602和第二电极604之间的电阻基本上为无穷大。然而，如果ISF液体样品桥接(注入)第一定位电极的第一指和第二定位电极的第一指之间的微通道时(图13中由波浪线描述的情况)，测量的总电阻RT减小到大约37千欧姆的液体电阻RI。
应该注意，在配置600中，各指Re的电阻小于RI至少10倍。随着样品液体进一步注入微通道606，测量的第一定位电极602和第二定位电极604之间的总电阻RT进一步减小。测量的总电阻RT的减小可由公式RT=RIn]]>表征，式中n＝由液体样品桥接的指数。当Re远小于RI时，配置600特别有用。
在配置600内，微通道606被描述为通过(即进入与电极指602a操作上耦合)各电极指602a一次。然而，微通道606也可具有蜿蜒的配置，以使微通道606多次通过各电极指602a。这种配置可增强易解析相对较小液体样品体积(例如，小于5nl的液体样品体积)的能力。
图15是一种用于本发明微流体分析系统实施例的定位电极、微通道和测量仪器的配置650的简化示意图。图16是图15的配置600的一部分的等效电路的简化示意图。
配置650包括具有八个“指”652a的单个梳形定位电极652、微通道654和测量仪器656。如图16所示，电极指652a用于限定其间的电极段(electrode segment)，各电极段的电阻为Re。应该注意，图16的尺寸We和Wg可与上述的配置600的尺寸相同。
当在八个电极指652a的任意电极之间的微通道654内没有液体样品时，测量的定位电极652的总电阻为各电极段的电阻Re之和(即，所有电极元件的电阻和)。然而，一旦液体样品开始注入任何电极指652a之间的微通道654，由于产生与Re并联的电阻RI，测量的总电阻RT下降(参见图16)。应该注意，对于配置650，各电极段的电阻Re远大于电阻RI，最好为10倍或更多。
图17是一种用于本发明微液体分析系统实施例的定位电极、微通道和测量仪器的配置700的简化示意图。配置700包括单个蜿蜒形定位电极702、微通道704和测量仪器706。
应该注意，图16的尺寸Wg和We可与前述的配置600相同。
图18是用于本发明微液体分析系统实施例的定位电极、微通道和测量仪器的配置750的简化示意图。图19是图18的配置750的一部分的等效电路的简化示意图。
配置750包括定位电极752、微通道754、旁通电极756和测量仪器758。定位电极752是具有八个电极“指”752a的单个梳形定位电极752a。电极指752a用于限定其间的电极段，各电极段具有电阻Re(如图18所示)。应该注意，图18的尺寸Wg和We可与前述的配置600相同。
当不存在任何液体样品时，旁通电极756是电气浮动的。然而，当两个连续电极指752a之间存在液体样品时，旁通电极752a成为图19所示的电路的一部分，由电阻Rb表征。
假设Rb远小于RI’(即，电极指和旁通电极之间液体样品的电阻)，流过旁通电极的电流大于流过液体样品的电流。因而，如图19示意表示的，当与高电阻液体样品结合使用时配置750是有益的，因为旁通电极756有效地减小了RT。此外，一旦了解了本发明的揭示内容，本发明领域的技术人员可认识到，旁通电极可类似地设置在各种电极配置(例如，图7、图9-13和图17的配置)的定位电极之间或电极指之间，以便在存在较高电阻液体样品的情况下，减小测量的总电阻。
图20是一种用于本发明微液体分析系统实施例的定位电极、微通道和测量仪器的配置800的简化示意图。配置800包括定位电极802、微通道804和测量仪器806。测量仪器806配置成用来测量(图20内波浪线所表示的)液体样品通过微通道802时定位电极802的电特性的连续变化。
实例通过使用磷酸盐缓冲溶液作为液体样品，对与图13类似的交叉配置进行了测试。该配置的第一和第二定位电极通过网版印刷技术由Ag/AgCl形成。此外，第一定位电极和第二定位电极的间隔的距离Wg为4毫米。
在第一和第二定位电极之间施加频率为0.25MHz、振幅为+/-0.1伏并且BMS为0伏的电位波形。基于第一和第二定位电极之间的结果电流，计算测量的总电阻RT和测量的总导纳(应该注意，AT＝1/RT)。图21显示随连续的液体样品灌注团通过该配置的各电极指，测量的总导纳线性增加。
图21显示以导纳变化形式，检测各连续灌注团。因而，例如通过监测测量的阻抗信号对时间的导数的波峰，可对灌注团进行计数。
应该理解，在实际操作本发明时，可使用这里所描述的本发明实施例的各种替代方案。后附的权利要求限定本发明的范围，并且这些权利要求范围内的结构和及其等效物被这些权利要求所覆盖。
权利要求
1.一种用以监测液体样品中的分析物的微流体分析系统，所述微流体分析系统包括分析模块，所述分析模块包括至少一个微通道，用以接收并输送液体样品；至少一个分析物传感器，用以测量液体样品内的分析物，所述至少一个分析物传感器中的每个与一微通道操作上耦合；以及至少一个定位电极，所述至少一定位电极中的每个与至少一个微通道操作上耦合；以及计量仪器，配置成用来测量所述至少一个定位电极的电特性，所述电特性取决于与被作电特性测量的所述至少一个定位电极操作上耦合的所述微通道内的液体样品的位置。
2.如权利要求1所述的微流体分析系统，其中，还包括与所述计量仪器操作上耦合的计时器。
3.如权利要求1所述的微流体分析系统，其中，所述定位电极与所述微通道操作上耦合，其方式是所述定位电极的表面暴露于所述微通道。
4.如权利要求1所述的微流体分析系统，其中，所述定位电极与所述微通道操作上耦合，其方式是绝缘层将所述定位电极和所述微通道隔开。
5.如权利要求1所述的微流体分析系统，其中，所述至少一个定位电极包括第一定位电极和第二定位电极，所述第一定位电极和所述第二定位电极与第一微通道操作上耦合；以及所述计量仪器配置成用来测量所述第一定位电极和所述第二定位电极之间的电特性。
6.如权利要求5所述的微流体分析系统，其中，所述分析物传感器设置在所述第一定位电极和所述第二定位电极之间。
7.如权利要求5所述的微流体分析系统，其中，所述第一定位电极和所述第二定位电极位于所述分析物传感器的下游。
8.如权利要求5所述的微流体分析系统，其中，所述电特性至少是所述第一定位电极和第二定位电极之间的阻抗以及所述第一定位电极和第二定位电极之间的电阻这二者之一。
9.如权利要求1所述的微流体分析系统，其中，所述至少一个定位电极与所述分析物传感器操作上耦合。
10.如权利要求5所述的微流体分析系统，其中，还包括与所述第一微通道操作上耦合的第三定位电极，并且其中所述计量仪器配置成用来测量所述第一定位电极、第二定位电极和第三定位电极中的任意两个电极之间的电特性。
11.如权利要求1所述的微流体分析系统，其中，所述微通道包括至少一个主微通道和至少一个第一分支微通道和一个第二分支微通道。
12.如权利要求11所述的微流体分析系统，其中，所述至少一定位电极包括至少一个位于所述主微通道内的定位电极、至少一个位于所述第一分支微通道内的定位电极和至少一个位于所述第二分支通道内的定位电极，并且所述计量仪器测量位于所述主微通道内的定位电极与位于所述第一和第二分支微通道内的定位电极中的任一个电极之间的电特性。
13.如权利要求11所述的微流体分析系统，其中，所述至少一定位电极包括至少两个位于所述第一分支微通道内的定位电极和至少两个位于所述第二分支微通道内的定位电极，并且所述计量仪器测量位于所述第一分支微通道内的两个定位电极之间的和位于所述第二分支微通道的两个定位电极之间的电特性中之任一个。
14.如权利要求11所述的微流体分析系统，其中，所述至少一个定位电极包括配置成交叉配置的第一定位电极和第二定位电极。
15.如权利要求11所述的微流体分析系统，其中，所述至少一个定位电极为弯曲形定位电极。
16.如权利要求1所述的微流体分析系统，其中，还包括一个旁通电极。
全文摘要
一种用以监测液体样品(例如ISF)中的分析物(例如葡萄糖)的微流体分析系统，该微流体分析系统包括分析模块，所述分析模块具有至少一个用以接收并输送液体样品的微通道、至少一个用以测量液体样品内的分析物的分析物传感器以及至少一个定位电极。分析物传感器和定位电极与微通道操作上耦合。该微流体分析系统还包括计量仪器，所述计量仪器配置成用来测量定位电极的电特性(例如，阻抗和电阻)。此外，测量的电特性取决于与被作电特性测量的定位电极操作上耦合的微通道内的液体样品的位置。
文档编号B01L3/00GK1673750SQ200510063739
公开日2005年9月28日 申请日期2005年3月24日 优先权日2004年3月26日
发明者S·博姆, J·I·罗杰斯, A·麦克奈拉格, J·莫法特, M·斯蒂恩, T·里奇特 申请人:生命扫描有限公司