(s)型硫代咪唑啉酮类化合物催化不对称烷基化反应方法

专利名称：(s)型硫代咪唑啉酮类化合物催化不对称烷基化反应方法
技术领域：
本发明涉及一类新型催化剂(s)型硫代咪唑啉酮类化合物催化
的不对称Friedd-Crafts烷基化反应方法，具体涉及吡咯或7V-甲基吡 咯与取代肉桂醛的不对称Friedel-Crafts垸基化反应。
(二)
背景技术：
MacMillan(J O^w. 5"oc. 2001， "3， 4370-4371)报道了手性 咪唑啉酮催化的吡咯类衍生物与取代肉桂醛或a， f3-不饱和醛的 Friedel-Crafts烷基化反应，在一系列Bransted酸作为辅助催化剂的条 件下，于-60 -30"C下反应42 102小时，得到了较高的收率与ee 值。但此方法需要极低的反应温度，反应时间很长。
(三)

发明内容
本发明的目的在于将一类新型的如式(I)或式(II)所示的(S)型硫 代咪唑啉酮类化合物应用于上述反应，反应条件更温和，且达到较高 的收率及ee值。
本发明采用的技术方案如下:一种(S)型硫代咪唑啉酮类化合物催化不对称烷基化反应方法， 所述的(S)型硫代咪唑啉酮类化合物如式(I)或式(II)所示，所述的方法 为将如式(I)或式(II)所示的(S)型硫代咪唑啉酮类化合物溶于有机溶
剂中，加入Bransted酸，于0 5。C搅拌均匀，再加入如式(IV)所 示的取代肉桂醛，搅拌均匀后加入如式(III)所示的吡咯类化合物， 于0 5'C下缓慢搅拌反应6 48小时，反应完全后，反应液中加入 与所述有机溶剂等体积的乙醇，再加入过量的硼氢化钠，搅拌反应， 反应结束后反应液经后处理得到如式(VI)所示的3-(1-烷基-1//-吡 咯-2-基)-3-取代基丙醇类化合物；所述取代肉桂醛、吡咯类化合物和
(S)型硫代咪唑啉酮类化合物物质的量比为1: 1.5 2:0.1 0.2;所
述Bransted酸为三氟乙酸、对甲苯磺酸或9.5 10.5wt^的盐酸；所 述Bransted酸和(S)型硫代咪唑啉酮类化合物的物质的量比为1 1.5: 1。
所述反应的反应式如下:
<formula>formula see original document page 6</formula>
式(I)所示化合物为(S)-5-苄基-2，2，3-三甲基-4-硫咪唑垸酮，式 (II)所示化合物为(S)-3-苄基-l-甲基-l，4-氮螺[4.4]壬垸-2-硫酮。 式(V)所示的化合物为反应的中间产物，经过硼氢化钠还原生 成如式(VI)所示的3-(1-垸基-1//-吡咯-2-基)-3-取代基丙醇类化合物。 式(in)、式(IV)、式(V)或式(VI)中，R!为甲基或氢；R2为C6 C8的芳基或取代芳基、Q C6的烷基，所述取代芳基的取代
基为氯、氟、硝基或甲氧基。所述R2优选为对氯苯基、对甲氧基苯
基、对氟苯基、对甲基苯基、间氯苯基、间甲基苯基、邻硝基苯基、 邻甲氧基苯基、苯基、甲基或环己基。
本发明所述取代肉桂醛、吡咯类化合物和(s)型硫代咪唑啉酮类
化合物物质的量比为l: 1.5 2: 0.1 0.2，优选为l: L5 2: 0.1。 本发明所述的Br0nsted酸作为辅助催化剂，选自三氟乙酸、对甲 苯磺酸或9.5 10.5wt^的盐酸；优选为三氟乙酸或对甲苯磺酸。所 述的Bransted酸和(S)型硫代咪唑啉酮类化合物的物质的量比为l1.5: 1。所述的Bransted酸选用盐酸时，盐酸的质量分数为 9.5 10.5wt%，优选为10wt%;所述盐酸的用量是指盐酸中HC1和(S) 型硫代咪唑啉酮类化合物的物质的量比为1 1.5: 1。
本发明所述有机溶剂为下列之一或两种以上的混合物甲苯、氯
苯、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙垸、四氢呋喃、乙醇、异丙醇或水；
优选为下列之一四氢呋喃和水的体积比为6: 1的混合溶液或异丙 醇和二氯甲垸的体积比为6: 1的混合溶液。
所述有机溶剂的质量为如式(IV)所示的取代肉桂醛质量的515倍。
本发明所述过量的硼氢化钠是指硼氢化钠相对于原料中的取代
肉桂醛过量，通常硼氢化钠与取代肉桂醛的物质的量比为1.2 1.5: 1;优选为1.2:1。
本发明通常以TLC跟踪监测反应，展开剂是乙酸乙酯和石油醚的体积比为l : 2的混合溶液，通过检测原料取代肉桂醛的消失来判
断反应终点。 一般反应完成所需的时间为6 48小时。 '
所述反应加入硼氢化钠后，搅拌进行还原反应，通常反应时间为 20 30分钟。
本发明所述反应后处理方法为反应结束后，反应液加入饱和碳
酸氢钠溶液，调节PH值至7 8，通常调节pH值为7.5左右，搅拌混 匀，然后用二氯甲烷萃取，静置分层，取有机相用饱和碳酸氢钠溶液 洗涤，静置分层，取有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液蒸馏除去 溶剂，剩余物用柱层析分离提纯，以乙酸乙酯和石油醚的体积比为 1 : 2的混合溶液为展开剂，得到如式(VI)所示的3-(1-烷基-1//-吡 咯-2-基)-3-取代基丙醇类化合物。
具体的本发明所述如式(i)或式(n)所示的(s)型硫代咪唑啉酮类化
合物可按照以下方法制备
甲苯中加入如式(VII)或式(VIII)所示的(S)型咪唑啉酮类化 合物和硫代试剂，在80 90。C温度下反应5 6小时，TLC跟踪监测 反应，通过检测咪唑啉酮类化合物的消失来判断反应终点，反应结束 后，反应液静置，过滤，滤液蒸馏除去溶剂，剩余物用柱层析分离提 纯，展开剂为石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷体积比为4: 1: l的混合 溶液，得到相应的如式(I)或式(II)所示的(S)型硫代咪唑啉酮类化合 物产物；所述硫代试剂由氧化铝与五硫化二磷按照质量比1: 0.4 0.8 混合均匀制得；所述如式(VII)或式(VIII)所示的(S)型咪唑啉酮 类化合物与硫代试剂中五氧化二磷的物质的量比为1: 0.6 0.8。(vn) (vin) 较为具体的，推荐所述的(S)型硫代咪唑啉酮类化合物催化的不 对称Friedel-Crafts烷基化反应方法按照以下步骤进行如式(I)或 式(II)所示的(S)型硫代咪唑啉酮类化合物溶于有机溶剂中，加入与(S) 型硫代咪唑啉酮类化合物等物质的量的Bransted酸，于0'C搅拌5分 钟，加入如式(IV)所示的取代肉桂醛，再搅拌15分钟，最后加入如 式(III)所示的吡咯类化合物，于0 5'C下缓慢搅拌反应6 48小 时，TLC跟踪监测反应，反应完全后，反应液中加入与所述有机溶 剂等体积的乙醇，再加入过量的硼氢化钠，搅拌反应30分钟，反应 结束后，加入适量饱和碳酸氢钠溶液，调节pH值至7.5左右，继续 搅拌15分钟，用二氯甲垸萃取，静置分层，取有机相用饱和碳酸氢 钠溶液洗涤，静置分层，取有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸 馏除去溶剂，剩余物用柱层析分离提纯，以乙酸乙酯和石油醚的体积 比为1 : 2的混合溶液为展开剂，得到如式(VI)所示的3-(1-烷基-1//-吡咯-2-基)-3-取代基丙醇类化合物；所述取代肉桂醛、吡咯类化合物 和(S)型硫代咪唑啉酮类化合物物质的量比为h 1.5 2: (U 0.2; 所述Bransted酸为三氟乙酸、对甲苯磺酸或9.5 10.5wt%的盐酸；
所述的有机溶剂为下列之一四氢呋喃和水的体积比为6: 1的混合 溶液或异丙醇和二氯甲烷的体积比为6: 1的混合溶液；有机溶剂的质量为取代肉桂醛质量的5 15倍；所述取代肉桂醛和硼氢化钠的物 质的量比为l: 1.2。
本发明与现有技术相比，其有益效果体现在
采用了一类新型的有机功能型催化剂运用于传统的吡咯或w-甲
基吡咯与取代的肉桂醛的Friedd-Crafts烷基化反应，反应条件温和， 只需要在0 5X:下进行反应，反应时间较之已有技术也大为縮短， 并取得了较好的收率及ee值，具有潜在的工业应用价值。
具体实施例方式
以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范
围不限于此
实施例1如式(I)所示的(S)-5-苄基-2，2,3-三甲基-4-氧咪唑垸酮的制
备
硫代试剂的制备准确称取氧化铝(10g)，五硫化二磷(6g),放
入研钵中研磨10 15min，直到变成均一的淡黄色粉末。
在装有机械搅拌、回流冷凝管和温度计的100 mL三口烧瓶中， 加入(S)-5-节基-2,2,3-三甲基-4-氧咪唑烷酮(5mmo1， 1.09g)，甲苯 40mL，硫化试剂P2S5/Al2O3(2.07g)，开启搅拌，慢慢升温至90。C，保 持6小时后，静置，过滤，得滤饼和滤液，滤饼用二氯甲烷洗涤，洗 涤液与滤液合并，蒸馏除去溶剂，剩余物用柱层析分离提纯，展开剂 为石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷体积比为4: 1: l的混合溶液，得淡 黄色油状液体(S)-5-苄基-2,2,3-三甲基-4-硫咪唑烷酮0.96g，产率820/0，记为催化剂I。
实施例2如式(II)所示的(S)-3-苄基-l-甲基-l，4-氮螺[4.4]壬垸-2-硫酮 的制备
将反应物5-苄基-2，2，3-三甲基-4-氧咪唑垸酮(5mmo1， 1.09g)改 为如式(VIII)所示的(S)-3-苄基-l-甲基-l,4-氮螺[4.4]壬垸-2-酮 (5mmo1， 1.22g)，其他反应物的量不变，其他操作同实施例1，得 淡黄色油状液体(S)-3-苄基-l-甲基-l，4-氮螺[4.4]壬烷-2-硫酮1.12g，产 率86%，记为催化剂II。
实施例3
投料物质的量比，对氯肉桂醛7V-甲基吡咯催化剂I为1: 1.5:
0.1，辅助催化剂采用三氟乙酸，溶剂为四氢呋喃和水(3ml+0.5ml)。 将实施例1制得的催化剂I(0.047g， 0.2mmol)溶于四氢呋喃和水 (3ml+0.5ml)中，添加等物质的量的三氟乙酸(0.023g， 0.2mmo1)，于 O'C搅拌5min，加入对氯肉桂醛(0.33g， 2mmo1)，再搅拌15min，最 后加入7V-甲基吡咯(0.24g， 3mmo1)，于O'C下缓慢搅拌反应6小时， TLC显示反应完全后，于反应液中加入3.5ml的乙醇，再加入硼氢化 钠(0.09g， 2.4mmo1)，搅拌30min，加入饱和碳酸氢钠溶液，调节 pH值为7.5，继续搅拌15min，最后用二氯甲垸(30mP2)萃取，静置 分层，取有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，静置分层，取有机相用无 水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸馏除去溶剂，剩余物用柱层析分离提纯，以乙酸乙酯和石油醚的体积比为i : 2的混合溶液为展开剂，得到tv-
甲基吡咯的Friedel-Crafts烷基化产物(8)-3-(4-氯苯基)-3-(1-甲基-1//-吡咯-2-基)丙醇0.39g，产率78%， ee值为87X。
液相色谱条件为流动相异丙醇/正己烷=10: 90，流速lml/min， 检测波长226nm，色谱柱AS-H手性柱，在Agilent 1100液相色谱仪 上检测。
实施例4
投料物质的量比，对氯肉桂醛7V-甲基吡咯催化剂I为1: 2: 0.1，辅助催化剂采用三氟乙酸，溶剂为四氢呋喃和水(3ml+0.5ml)， 反应温度0'C,反应时间6小时。
实际投料量为催化剂I (0.047g， 0.2mmo1)，三氟乙酸(0.023g， 0.2mmo1)，对氯肉桂醛(0.33g, 2mmo1)， iV-甲基吡咯(0.32g， 4mmo1)， 3.5ml乙醇，硼氢化钠(0.09g， 2.4mmo1)，其他操作同实施例3，得 到(S)-3-(4-氯苯基)-3-(l-甲基-l/f-吡咯-2-基)丙醇0.41g，产率83%, ee 值87%。
实施例5
投料物质的量比，对氯肉桂醛W-甲基吡咯催化剂I为1: 2:
0.1，辅助催化剂采用对甲苯磺酸，溶剂为四氢呋喃和水(3ml+0.5ml)， 反应温度O"C，反应时间6小时。
实际投料量为催化剂I(0.047g， 0.2mmo1)，对甲苯磺酸(0.034g，0.2mmol)，对氯肉桂醛(0.33g， 2mmo1)， 7V-甲基吡咯(0.32g， 4mmo1)， 3.5ml乙醇，硼氢化钠(0.09g， 2.4mmo1)，其他操作同实施例3，得 到(S)-3-(4-氯苯基)-3-(l-甲基-l/Z-吡咯-2-基)丙醇0.37g，产率74%， ee 值57%。
实施例6
投料物质的量比，对氯肉桂醛7V-甲基吡咯催化剂I为1: 2:
0.1，辅助催化剂采用10wt^的盐酸，溶剂为四氢呋喃和水(31111 + 0.5ml)，反应温度0"C，反应时间6小时。
实际投料量为催化剂I (0.047g， 0.2mmo1)， 10wt^的盐酸 (0.073g， 0.2mmo1)，对氯肉桂醛(0.33g， 2mmo1)， 7V-甲基吡咯(0,32g， 4mmo1)， 3.5ml乙醇，硼氢化钠匸0.09g， 2.4mmo1)，其他操作同实施 例3，得到(S)-3-(4-氯苯基)-3-(l-甲基-l/f-吡咯-2-基)丙醇0.35g，产率 70%, ee值71%。
实施例7
投料物质的量比，对氯肉桂醛7V-甲基吡咯催化剂I为1: 2: 0.1，辅助催化剂采用三氟乙酸，溶剂为四氢呋喃(1.65g)，反应温度
0°C，反应时间6小时。
实际投料量为催化剂I (0.047g， 0.2mmo1)，三氟乙酸(0.023g， 0.2mmo1)，对氯肉桂醛(0.33g， 2mmo1)，7V-甲基吡咯(0.32g， 4mmo1)， 1.85ml乙醇，硼氢化钠(O.llg， 3mmo1)，其他操作同实施例3，得到(S)-3-(4-氯苯基)-3-(l-甲基-l/7-吡咯-2-基)丙醇0.39g，产率78%, ee 值80%。
实施例8
投料物质的量比，对氯肉桂醛iV-甲基吡咯催化剂I为1: 2:
0.1,辅助催化剂采用三氟乙酸，溶剂为四氢呋喃(3.3g)，反应温度0°C， 反应时间6小时。
实际投料量为催化剂I (0.047g， 0.2mmo1)，三氟乙酸(0.023g， 0.2mmo1)，对氯肉桂醛(0.33g， 2mmo1), iV-甲基妣咯(0.32g， 4mmo1), 3.7ml乙醇，硼氢化钠(0.09g， 2.4mmo1)，其他操作同实施例3，得 到(8)-3-(4-氯苯基)-3-(1-甲基-1//-吡咯-2-基)丙醇0.41g，产率83。/。,ee 值81%。
实施例9
投料物质的量比，对氯肉桂醛7V-甲基吡咯催化剂I为1: 2:
0.1，辅助催化剂采用三氟乙酸，溶剂为四氢呋喃(4.95g)，反应温度 (TC，反应时间6小时。
实际投料量为催化剂I (0.047g， 0.2mmo1)，三氟乙酸(0.023g， 0.2mmo1),对氯肉桂醛(0.33g， 2mmo1)， 7V-甲基吡咯(0.32g， 4mmo1)， 5.56ml乙醇，硼氢化钠(0.09g， 2.4mmo1)，其他操作同实施例3，得 到(S)-3-(4-氯苯基)-3-(l-甲基-l/Z-吡咯-2-基)丙醇0.40g，产率80%, ee 值79%。实施例10
投料物质的量比，对氯肉桂醛7V-甲基吡咯催化剂I为1: 2:
0.1，辅助催化剂采用三氟乙酸，溶剂为乙醇和二氯甲垸(3ml+0.5ml)， 反应温度O'C，反应时间8小时。
实际投料量为催化剂I (0.047g， 0.2mmo1)，三氟乙酸(0.023g， 0.2mmo1)，对氯肉桂醛(0.33g， 2mmo1)， 7V-甲基吡咯(0.32g， 4mmo1)， 3.5ml乙醇，硼氢化钠(0.09g， 2.4mmo1)，其他操作同实施例3，得 到(S)-3-(4-氯苯基)-3-(l-甲基-l乐吡咯-2-基)丙醇0.36g，产率72%, ee 值71%。
实施例11
投料物质的量比，对氯肉桂醛iV-甲基吡咯催化剂I为1: 2:
0.1，辅助催化剂采用三氟乙酸，溶剂为异丙醇和二氯甲垸(31111 + 0.5ml)，反应温度0'C，反应时间8小时。
实际投料量为催化剂I (0.047g， 0.2mmo1)，三氟乙酸(0.023g， 0.2mmo1)，对氯肉桂醛(0.33g， 2mmo1)，7V-甲基吡咯(0.32g， 4mmo1)， 3.5ml乙醇，硼氢化钠(0.09g， 2.4mmo1)，其他操作同实施例3，得 到(S)-3-(4-氯苯基)-3-(l-甲基-l/7-吡咯-2-基)丙醇0.38g，产率76%, ee 值81%。
实施例12投料物质的量比，对氟肉桂醛iV-甲基吡咯催化剂I为1: 2:
0.1，辅助催化剂采用三氟乙酸，溶剂为四氢呋喃和水(3ml+0.5ml)， 反应温度(TC，反应时间8小时。
实际投料量为催化剂I (0.047g， 0.2mmo1)，三氟乙酸(0.023g， 0.2mmo1)，对氟肉桂醛(0.30g， 2mmo1)，iV-甲基吡咯(0.32g， 4mmo1)， 3.5ml乙醇，硼氢化钠(0.09g， 2.4mmo1)，其他操作同实施例3，得 到(S)-3-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1//-吡咯-2-基)丙醇0.35g，产率76G/。，ee 值75%。
实施例13
投料物质的量比，间氯肉桂醛W-甲基吡咯催化剂I为1: 2:
0.1，辅助催化剂采用三氟乙酸，溶剂为四氢呋喃和水(3ml+0.5mr)， 反应温度0"C，反应时间8小时。
实际投料量为催化剂I (0.047g， 0.2mmo1)，三氟乙酸(0.023g， 0.2mmo1)，间氯肉桂醛(0.33g, 2mmo1)， 7V-甲基吡咯(0.32g， 4mmo1)， 3.5ml乙醇，硼氢化钠(0.09g， 2.4mmo1)，其他操作同实施例3，得 到(S)-3-(3-氯苯基)-3-(l-甲基-l/Z-吡咯-2-基)丙醇0.37g，产率75%, ee 值72%。
实施例14
投料物质的量比，肉桂醛7V-甲基吡咯催化剂I为1: 2: 0.1， 辅助催化剂采用三氟乙酸，溶剂为四氢呋喃和水(3ml+0.5ml)，反应温度0"C，反应时间14小时。
实际投料量为催化剂I (0.047g， 0.2mmo1)，三氟乙酸(0.023g， 0.2mmo1)，肉桂醛(0.26g， 2mmo1)， 7V-甲基吡咯(0.32g， 4mmo1), 3.5ml 乙醇，硼氢化钠(0.09g， 2.4mmo1)，其他操作同实施例3，得到(S)-3-(l-甲基-1//-吡咯-2-基)-3-苯基丙醇0.33g，产率77n/。，ee值80。/。。
实施例15
投料物质的量比，对甲氧基肉桂醛7V-甲基吡咯催化剂I为1:
2: 0.1，辅助催化剂采用三氟乙酸，溶剂为四氢呋喃和水(3ml + 0.5ml)， 反应温度0"C，反应时间48小时。
实际投料量为催化剂I (0.047g， 0.2mmo1)，三氟乙酸(0.023g， U.2mmo1)，对甲氧基肉桂醛(0.33g， 2mmo1)， W-甲基吡咯(0.32g， 4mmo1)， 3.5ml乙醇，硼氢化钠(0.09g， 2.4mmo1)，其他操作同实施 例3，得到(S)-3-(4-甲氧基苯基)-3-(l-甲基-l/Z-吡咯-2-基)丙醇0.34g， 产率70%， ee值70%。
实施例16
投料物质的量比，对甲基肉桂醛7V-甲基吡咯催化剂I为1: 2: 0.1，辅助催化剂采用三氟乙酸，溶剂为四氢呋喃和水(3ml + 0.5ml)， 反应温度0"C，反应时间34小时。
实际投料量为催化剂I (0.047g， 0.2mmo1)，三氟乙酸(0.023g， 0.2mmo1)，对甲基肉桂醛(0.29g， 2mmo1)， iV-甲基吡咯(0.32g， 4mmo1)，3.5ml乙醇，硼氢化钠(0.09g， 2.4mmol)，其他操作同实施例3，得 到(S)-3-(4-甲苯基)-3-(l-甲基-l/Z-吡咯-2-基)丙醇0.33g，产率71%， ee 值77%。
实施例17
投料物质的量比，邻甲氧基肉桂醛7V-甲基吡咯催化剂I为1:
2: 0.1，辅助催化剂采用三氟乙酸，溶剂为四氢呋喃和水(3ml+0.5ml)， 反应温度Or，反应时间34小时。
实际投料量为催化剂I (0.047g， 0.2mmo1)，三氟乙酸(0.023g， 0.2mmo1)，邻甲氧基肉桂醛(0.33g， 2mmo1)， JV-甲基吡咯(0.32g， 4mmo1)， 3.5ml乙醇，硼氢化钠(0.09g， 2.4mmo1)，其他操作同实施 例3，得到3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-甲基-1//-吡咯-2-基)丙醇0.38g，产 率77%， ee值72。/。。
实施例18
投料物质的量比，邻硝基肉桂醛7V-甲基吡咯催化剂式I为1:
2: 0.1，辅助催化剂采用三氟乙酸，溶剂为四氢呋喃和水(3ml+0.5ml)， 反应温度O"C,反应时间22小时。
实际投料量为催化剂I (0.047g， 0.2mmo1)，三氟乙酸(0.023g， 0.2mmo1),邻硝基肉桂醛(0.35g， 2mmo1)， iV-甲基吡咯(0.32g， 4mmo1)， 3.5ml乙醇，硼氢化钠(0.09g， 2.4mmo1)，其他操作同实施例3，得 到3-(1画甲基-1//-吡咯-2-基)隱3-(2-硝基苯基)丙醇0.39g，产率75%, ee值74%。 实施例19
投料物质的量比，对氟肉桂醛吡咯催化剂II为1:2: 0.1，
辅助催化剂采用三氟乙酸，溶剂为四氢呋喃和水(3ml+0.5ml)，反应 温度O"C，反应时间IO小时。
实际投料量为实施例2制得的催化剂II (0.052g， 0.2mmo1)，三 氟乙酸(0.023g， 0.2mmo1)，对氟肉桂醛(0.30g， 2mmo1)，卩比咯(0.27g， 4mmo1)， 3.5ml乙醇，硼氢化钠(0.09g， 2.4mmo1)，其他操作同实施 例3，得到(S)-3-(4-氟苯基)-3-(l界吡咯-2-基)丙醇0.32g，产率72%, ee 值45%。
实施例20
投料物质的量比，对氯肉桂醛吡咯催化剂II为1: 2: 0.1， 辅助催化剂采用三氟乙酸，溶剂为四氢呋喃和水(3ml+0.5ml)，反应 温度0"C，反应时间IO小时。
实际投料量为催化剂II(0.052g， 0.2mmo1)，三氟乙酸(0.023g， 0.2mmo1)，对氯肉桂醛(0.33g， 2mmo1)，吡咯(0.27g, 4mmo1)， 3.5ml 乙醇，硼氢化钠(0.09g， 2.4mmo1)，其他操作同实施例1,得到(S)-3-(4画 氯苯基)-3-(1//-吡咯-2-基)丙醇0.34g，产率73%, ee值48%。
实施例21投料物质的量比，对甲基肉桂醛吡咯II为l:2:0.1，辅助
催化剂采用三氟乙酸，溶剂为四氢呋喃和水(3ml + 0.5ml)，反应温度 0°C，反应时间44小时。
实际投料量为催化剂II(0.052g， 0.2mmo1)，三氟乙酸(0.023g， 0.2mmo1)，对甲基肉桂醛(0.29g， 2mmo1)，吡咯(0.27g， 4mmo1)， 3.5ml 乙醇，硼氢化钠(0.09g， 2.4mmo1)，其他操作同实施例3，得到(8)-3-(4-甲苯基)-3-(1//-吡咯-2-基)丙醇0.38g，产率79%， ee值49%。
实施例22
投料物质的量比，对氯肉桂醛7V-甲基吡咯催化剂I为1: 2:
0.2，辅助催化剂采用三氟乙酸，溶剂为四氢呋喃和水(3ml+0.5ml)， 反应温度0"C，反应时间6小时。
实际投料量为催化剂I (0.094g， 0.4mmo1)，三氟乙酸(0.046g， 0.4mmo1)，对氯肉桂醛(0.33g， 2mmo1)， iV-甲基吡咯(0.32g， 4mmo1)， 3.5ml乙醇，硼氢化钠(0.09g， 2.4mmo1)，其他操作同实施例3，得 到(S)-3-(4-氯苯基)-3-(l-甲基-l/f-吡咯-2-基)丙醇0.40g，产率80%, ee 值84%
实施例23
投料物质的量比，对氯肉桂醛7V-甲基吡咯催化剂I为1: 2: 0.1，辅助催化剂采用三氟乙酸，溶剂为四氢呋喃和水(3ml+0.5ml)， 反应温度5T:，反应时间6小时。实际投料量为催化剂I (0.047g, 0.2mmol)，三氟乙酸(0.034g， 0.3mmol)，对氯肉桂醛(0.33g， 2mmo1)， iV-甲基吡咯(0.32g， 4mmo1)， 3.5ml乙醇，硼氢化钠(O.llg， 3.0mmol)，其他操作同实施例3，得 到(S)-3-(4-氯苯基)-3-(l-甲基-l界吡咯-2-基)丙醇0.39g，产率78%, ee 值82%
权利要求
1、一种(S)型硫代咪唑啉酮类化合物催化不对称烷基化反应方法，其特征在于所述的(S)型硫代咪唑啉酮类化合物如式(I)或式(II)所示，所述的方法为将如式(I)或式(II)所示的(S)型硫代咪唑啉酮类化合物溶于有机溶剂中，加入 id="icf0001" file="A2009100998640002C1.tif" wi="18" he="3" top= "61" left = "74" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="yes"/>酸，于0～5℃搅拌均匀，再加入如式(IV)所示的取代肉桂醛，搅拌均匀后加入如式(III)所示的吡咯类化合物，于0～5℃下缓慢搅拌反应6～48小时，反应完全后，反应液中加入与所述有机溶剂等体积的乙醇，再加入过量的硼氢化钠，搅拌反应，反应结束后反应液经后处理得到如式(VI)所示的3-(1-烷基-1H-吡咯-2-基)-3-取代基丙醇类化合物；所述取代肉桂醛、吡咯类化合物和(S)型硫代咪唑啉酮类化合物的物质的量比为1∶1.5～2∶0.1～0.2；所述 id="icf0002" file="A2009100998640002C2.tif" wi="18" he="3" top= "138" left = "60" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="yes"/>酸为三氟乙酸、对甲苯磺酸或9.5～10.5wt％盐酸；所述 id="icf0003" file="A2009100998640002C3.tif" wi="18" he="3" top= "149" left = "54" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="yes"/>酸和(S)型硫代咪唑啉酮类化合物的物质的量比为1～1.5∶1；所述有机溶剂为下列之一或两种以上的混合物甲苯、氯苯、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、乙醇、异丙醇或水；式(III)、式(IV)或式(VI)中，R1为甲基或氢；R2为C6～C8的芳基或取代芳基、C1～C6的烷基，所述的取代芳基的取代基为氯、氟、硝基或甲氧基。
2、 如权利要求1所述的(S)型硫代咪唑啉酮类化合物催化不对称烷基 化反应方法，其特征在于所述R2为对氯苯基、对甲氧基苯基、对氟 苯基、对甲基苯基、间氯苯基、间甲基苯基、邻硝基苯基、邻甲氧基 苯基、苯基、甲基或环己基。
3、 如权利要求1所述的(S)型硫代咪唑啉酮类化合物催化不对称烷基 化反应方法，其特征在于所述有机溶剂的质量为如式(IV)所示的取 代肉桂醛质量的5 15倍。
4、 如权利要求1所述的(S)型硫代咪唑啉酮类化合物催化不对称烷基 化反应方法，其特征在于所述取代肉桂醛和硼氢化钠的物质的量比为1: 1.2 1.5。
5、 如权利要求1所述的(S)型硫代咪唑啉酮类化合物催化不对称烷基化反应方法，其特征在于所述有机溶剂为下列之一四氢呋喃和水的 体积比为6: 1的混合溶液或异丙醇和二氯甲烷的体积比为6: l的混 合溶液。
6、 如权利要求1所述的(S)型硫代咪唑啉酮类化合物催化不对称烷基化反应方法，其特征在于所述反应后处理方法为反应结束后，反应液加入饱和碳酸氢钠溶液，调节pH至7-8，搅拌混匀，然后用二氯甲垸萃取，静置分层，取有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，静置分层， 取有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液蒸馏除去溶剂，剩余物用柱层析分离提纯，以乙酸乙酯和石油醚的体积比为i :2的混合溶液为展开剂，得到如式(VI)所示的3-(l-烷基-l/f-吡咯-2-基)-3-取代基丙醇类化合物。
7、如权利要求1所述的(S)型硫代咪唑啉酮类化合物催化不对称烷基 化反应方法，其特征在于所述的方法按照如下步骤进行如式①或式(n)所示的(s)型硫代咪唑啉酮类化合物溶于有机溶剂中，加入与(s)型硫代咪唑啉酮类化合物等物质的量的Bransted酸，于(TC搅拌5分钟， 加入如式(IV)所示的取代肉桂醛，再搅拌15分钟，最后加入如式(III) 所示的吡咯类化合物，于0 5'C下缓慢搅拌反应6 48小时，TLC 跟踪监测反应，反应完全后，反应液中加入与所述有机溶剂等体积的 乙醇，再加入过量的硼氢化钠，搅拌反应30分钟，反应结束后，加 入饱和碳酸氢钠溶液，调节pH至7.5左右，继续搅拌15分钟，用二 氯甲垸萃取，静置分层，取有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗漆，静置分 层，取有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸馏除去溶剂，剩余物 用柱层析分离提纯，以乙酸乙酯和石油醚的体积比为1 :2的混合溶 液为展开剂，得到如式(VI)所示的3-(1-烷基-1//-吡咯-2-基)-3-取代 基丙醇类化合物；所述取代肉桂醛、吡咯类化合物和(S)型硫代咪唑 啉酮类化合物物质的量比为1: 1.5 2: 0.1 0.2;所述Bransted酸为 三氟乙酸、对甲苯磺酸或9.5 10.5wt^的盐酸；所述的有机溶剂为 下列之一四氢呋喃和水的体积比为6: 1的混合溶液或异丙醇和二 氯甲烷的体积比为6: 1的混合溶液；有机溶剂的质量为取代肉桂醛 质量的5 15倍；所述取代肉桂醛和硼氢化钠的物质的量比为1:1.2。
全文摘要
本发明公开了一种(S)型硫代咪唑啉酮类化合物催化不对称烷基化反应方法，所述的方法为将如式(I)或式(II)所示的(S)型硫代咪唑啉酮类化合物溶于有机溶剂中，加入Brnsted酸，于0～5℃搅拌均匀，再加入如式(IV)所示的取代肉桂醛，搅拌均匀后加入如式(III)所示的吡咯类化合物，于0～5℃下缓慢搅拌反应6～48小时，反应完全后，反应液中加入与所述有机溶剂等体积的乙醇，再加入过量的硼氢化钠，搅拌反应，反应结束后反应液经后处理得到如式(VI)所示的3-(1-烷基-1H-吡咯-2-基)-3-取代基丙醇类化合物。本发明反应条件温和，只需要在0～5℃下进行反应，反应时间也大为缩短，取得了较好的收率及ee值，具有潜在的工业应用价值。
文档编号B01J31/02GK101585795SQ20091009986
公开日2009年11月25日 申请日期2009年6月17日 优先权日2009年6月17日
发明者梁现蕊, 飞 石, 苏为科, 范骄阳 申请人:浙江工业大学