本发明属于催化剂
技术领域：
，具体涉及氨基酸衍生的一类新型手性非环仲胺-叔胺催化剂及其制备方法和新应用。
背景技术：
：手性化合物在医药、农药以及功能材料等方面起着重要作用，其社会需求日益增大。不对称催化合成是获得光学活性化合物最经济有效的方法。在不对称催化合成方法学研究中，手性催化剂的设计合成是最为关键的问题，也是国际上最为活跃的研究领域之一。尽管已经有许许多多各种类型的手性催化剂被合成出来，但大多数催化剂的催化效率较低，催化剂用量较大，而且许多催化剂只对特定的反应、甚至特定的底物有效，不具通用性。因此，设计合成具有高活性和高立体选择性的新型手性催化剂，解决现有催化剂不能实现的一些催化反应或者不能达到高效率和高立体选择性问题，仍是一项十分重要并具有挑战性的课题。在有机不对称催化领域中，手性仲胺化合物是报道最早、应用最广的催化剂之一(chem.rev.,2007,107,5471-5569；angew.chem.int.ed.,2008,47,6138–6171)。早在20世纪70年代，wiechert研究团队与hajos研究团队都先后分别公开了利用手性仲胺催化的不对称hajos-parrish-eder-sauer-wiecher(hpesw)反应(angew.chem.,int.ed.,1971,10,496–497；z.g.hajosandd.r.parrish.j.org.chem.,1974,39,1615–1621)。其中，环状手性仲胺催化剂——l-脯氨酸是最好的催化剂，而非环状手性仲胺催化剂——n-me-l-苯丙氨酸的催化活性较高、立体选择性大不如前者。2000年，list和macmillan两个研究团队先后报道了环状手性仲胺l-脯氨酸和l-苯丙氨酸衍生的咪唑啉酮分别经烯氨、亚胺正离子催化活化作用，实现了高立体选择性的aldol和diels-alder反应(j.am.chem.soc.,2000,122,2395–2396；j.am.chem.soc.,2000,122,4243–4244)。随后，许多脯氨酸衍生的环状手性仲胺、咪唑啉酮类环状手性仲胺以及手性联苯衍生的环状手性仲胺催化剂被先后报道和应用(acc.chem.res.,2012,45,248–264；chem.sci.,2013,4,907-915；angew.chem.int.ed.,2015,54,13860–13874；catal.sci.technol.,2018,8,955–969；acscatal.,2018,8,5466e5484；chem.soc.rev.,2017,46,1080–1102；aldrichimicaacta,2006,39,79-87)。对于环状手性仲胺催化剂的快速发展，这主要是得归因于环状结构可增加胺的亲核性[tetrahedron,1982,38,1975-2050；thechemistryofenamines(ed.:z.rappaport),wiley:newyork,1994.]，同时可以限制化学键的旋转，有利于手性控制。相比于环状手性仲胺类催化剂的快速发展和广泛应用，非环手性仲胺类有机催化剂的报道和应用相对比较少(j.am.chem.soc.,2014,136,4905-4908)。非环手性仲胺类有机催化剂的研究主要是涉及手性仲胺-伯胺(chem.eur.j.,2008,14,10888–10891；chem.eur.j.,2009,15,11105–11108；chem.commun.,2012,48,9180–9182；chem.eur.j.,2013,19,3838–3841；org.lett.,2013,15,4524-4527；angew.chem.int.ed.,2015,54,10249–10253；chem.eur.j.,2015,21,18921–18924；org.lett.,2015,17,1505-1508)和手性仲胺-硫脲(org.lett.,2013,15,3436–3439；adv.synth.catal.,2015,357,3365–3373；org.lett.,2017,19,5030y5033；j.org.chem.,2017,82,13594–13601)等双功能性催化剂。对于非环手性仲胺-叔胺化合物，尽管目前有少量的合成报道，然而其合成路线繁琐，原料不易得(chem.pharm.bull.,2001,49,330–334；j.org.chem.,2011,76,588–600；org.lett.,2002,4,3553–3556；tetrahedron,2002,58,4643-4654；org.lett.,2003,5,2559-2561；tetrahedron:asymmetry,2015,26,1083–1094；chem.commun.,2014,50,6623–6625)。在一定程度上，这就限制了非环手性仲胺-叔胺化合物的应用和研究。目前为止，涉及非环手性仲胺-叔胺双功能性催化剂在有机不对称催化反应中的研究，尚未见报道。本发明的研究团队长期致力于手性胺类催化剂的开发和应用(adv.synth.catal,.2008,350,2199–；j.org.chem.,2012,77,4103–4110；nat.commun.,2015,6,8544-8553；j.org.chem.,2015,80,4950–4956；j.org.chem.2016,81,8296-8305)，我们最近的研究发现(angew.chem.int.ed.,2017,56,12697–12701)：在醛与靛红酮亚胺(一类重要的环外酮亚胺底物)的催化不对称mannich反应中，手性伯胺催化剂cat-1/0.5tfoh可有效的催化乙醛与n-boc保护的靛红酮亚胺高对映选择性地发生了mannich反应(见表1)。而对于n-cbz保护的靛红酮亚胺底物，其与乙醛和α-取代醛反应的对映选择性均不高(<80％ee)。值得指出的是，手性环状仲胺催化剂(如l-脯氨酸cat-3、l-二芳基脯氨醇硅醚cat-2等)并不适用于乙醛与靛红酮亚胺的不对称mannich反应，反应对映选择性较低(<20％ee，见表1)。此外，我们也发展了α-取代醛与靛红酮亚胺的催化不对称mannich反应(见表2)。有趣的是，手性伯胺cat-1/0.5tfoh给出的是反式mannich产物，而手性环状仲胺cat-2给出的是顺式mannich产物。表1表2r6r7催化剂time(h)productyield(％)dree(％)1boc≠hcat-136-178r,s79-889:1-20:190-972cbzetcat-151r,s829:1763bocetcat-222r,r632:1954cbz≠hcat-215-96r,r62-838:1-14:192-99值得注意的是，在这些不对称催化反应中，大部分反应的反应时间还比较长，催化剂的用量也比较大。在已报道的环状伯胺-叔胺催化乙醛与靛红酮间的不对称aldol反应中，如下式，也存在着以上类似的问题。这表明现有的手性胺类催化剂的催化效率还不够理想。由此可见，尽管手性伯胺及环状手性仲胺催化剂已取得重要的成绩，然而在某些不对称催化转化过程中，其催化效率、立体选择性控制或底物适用范围仍有不理想之处。因此如何克服现有技术的不足是目前催化剂
技术领域：
亟需解决的问题。技术实现要素：针对现有技术的不足，鉴于缬氨酸、叔亮氨酸、苯丙氨酸和苯甘氨酸等链式α-氨基酸来源广，价格适中，本发明开发了一系列α-氨基酸衍生的新型手性非环仲胺-叔胺催化剂，成本低，具有很好的科学价值和应用前景。其中，本发明的首要目的是提供氨基酸衍生的一类新型手性非环仲胺-叔胺催化剂；本发明的第二个目的是提供所述氨基酸衍生的手性非环仲胺-叔胺催化剂的制备方法；本发明的第三个目的是提供所述氨基酸衍生的新型手性非环仲胺-叔胺催化剂的具体应用。为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：氨基酸衍生的手性非环仲胺-叔胺催化剂，具有一个非环状的仲胺和一个叔胺功能团，结构如式(i)所示：式(i)中，“*”标记的碳原子为手性中心；r1为c4-c7烷基取代基或是芳基取代基；r2、r3为相同或不同的c1-c7烷基取代基，或是r2、r3与n原子组成吡咯烷基或哌啶基；r4为c1-c7烷基取代基。进一步，优选的是，所述的r1选自异丁基、叔丁基、苄基或苯基取代基；r2与r3为甲基、乙基、正丙基、异丙基或苄基中的相同或不同取代基，或是r2、r3与n原子组成吡咯烷基、或哌啶基；r4为甲基、正丙基、异丁基、新戊基或苄基。进一步，优选的是，包括15个氨基酸衍生的手性非环仲胺-叔胺催化剂，结构式如下：本发明还提供一种上述氨基酸衍生的手性非环仲胺-叔胺催化剂的制备方法，包括如下步骤：步骤(1)，缩合反应：将商业直接购买的n-boc保护的手性氨基酸与等摩尔当量的仲胺缩合，得到羧酸缩合产物，即为n-boc手性氨基酰胺化合物；步骤(2)，还原反应：将步骤(1)所得到的n-boc手性氨基酰胺化合物与2-10摩尔当量的还原剂作用(即n-boc手性氨基酰胺化合物与还原剂的摩尔比为1：2-10)，还原得到氨基酸衍生的手性非环仲胺-叔胺催化剂；反应通式如下：进一步，优选的是，在制备过程中，当保护基为叔丁氧碳基时，由步骤(1)制得的n-boc手性氨基酰胺化合物在2-10摩尔当量的lialh4作用下，进行还原反应，反应温度为0～80℃，反应溶剂为四氢呋喃，得到n-甲基保护的手性非环仲胺-叔胺化合物，即为氨基酸衍生的手性非环仲胺-叔胺催化剂。本发明另外提供一种上述氨基酸衍生的手性非环仲胺-叔胺催化剂的制备方法，包括如下步骤：步骤(1)，缩合反应：将商业直接购买的手性n-boc氨基酸与等摩尔当量的仲胺缩合，得到羧酸缩合产物，即为n-boc手性氨基酰胺化合物；步骤(2)，氨基脱保护：将步骤(1)所得到的n-boc手性氨基酰胺与过量的乙酰氯反应，将氨基氮上的叔丁氧碳基脱除，得到手性伯胺酰胺化合物；步骤(3)，伯胺酰化：将步骤(2)所得到的手性伯胺酰胺化合物与1-3摩尔当量的酰氯化合物反应(即伯胺酰胺化合物与酰氯化合物的摩尔比为1：1-3)，得到伯胺单酰化的手性双酰胺化合物；步骤(4)，还原反应：将步骤(3)所得到的伯胺单酰化的手性双酰胺化合物与2-10摩尔当量的还原剂反应(即伯胺单酰化的手性双酰胺化合物与还原剂的摩尔比为1：2-10)，双酰胺的羰基被还原成亚甲基，得到手性非环仲胺-叔胺化合物，即为氨基酸衍生的手性非环仲胺-叔胺催化剂；反应通式如下：其中，r为甲基、乙基、异丙基或苯基。进一步，优选的是，步骤(3)中，反应溶剂为二氯甲烷，反应温度为0～25℃。进一步，优选的是，步骤(4)中，当保护基为正丁基或异丁基时，由步骤(3)制得的伯胺单酰化的手性双酰胺化合物在2-10摩尔当量的lialh4作用下，进行还原反应，反应温度为0～80℃，反应溶剂为四氢呋喃，得到手性非环仲胺-叔胺化合物；当保护基为新戊基时，由步骤(3)制得的伯胺单酰化的手性双酰胺化合物在2-10摩尔当量的bh3·me2s作用下，发生还原反应，反应温度为0～80℃，反应溶剂为四氢呋喃，得到手性非环仲胺-叔胺化合物。本发明同时提供上述氨基酸衍生的手性非环仲胺-叔胺催化剂在催化不对称aldol反应或不对称mannich反应中的应用。进一步，优选的是，所述的不对称aldol反应为乙醛与靛红的不对称aldol反应；所述的不对称mannich反应为α-取代醛与靛红酮亚胺的不对称mannich反应或乙醛与靛红酮亚胺的不对称mannich反应。本发明与现有技术相比，其有益效果为：(1)氨基酸衍生的手性非环仲胺-叔胺催化剂含有仲胺和叔胺两个功能性官能基团。其中，仲胺部分可与醛类化合物通过共价键活化模式作用，同时叔胺部分可与亲核试剂通过氢键模式发挥作用，在催化反应中能够表现出很强的协同作用，能够高效、高选择性地进行催化反应。(2)本发明的氨基酸衍生的手性非环仲胺-叔胺的盐类化合物可应用于催化醛与靛红酮的不对称aldol反应，还可应用于催化醛与靛红酮亚胺的不对称mannich反应，可获得高效的催化性能，并表现出了优异的非对应选择性控制能力和对映选择性控制能力，非对映选择性高达20:1，对应选择性高达96％，反应底物范围广。(3)本发明的实施例证实，氨基酸衍生的一类新型手性非环仲胺-叔胺化合物是一类高效的催化剂，是一类催化活性、立体催化选择性较好的催化剂。具体实施方式下面结合实施例对本发明作进一步的详细描述。本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用材料或设备未注明生产厂商者，均为可以通过购买获得的常规产品。实施例1氨基酸衍生的手性非环仲胺-叔胺催化剂的第一类具体制备过程，包括以下步骤：步骤(1)：于100ml圆底烧瓶中，将n-boc保护的(s)-叔亮氨酸(a-1，2.31g，10mmol)溶于20ml干燥二氯甲烷溶剂，再以冰水浴将其冷却至0℃；然后向上述溶液体系中，1h内慢慢滴入dcc(2.16g，10.5mmol)的干燥二氯甲烷溶液20ml(1h)；滴加过程中，观察到体系有白色固体产生，滴加完毕后，反应体系继续搅拌30min；1h内，再向其中慢慢滴入加入二乙胺(0.73g,10mmol)的干燥二氯甲烷溶液20ml；滴加完毕后，将反应体体转移至室温继续反应12h，直至tcl监测原料反应完全。将反应液抽滤，以二氯甲烷洗涤，将有机相用饱和食盐水洗涤一次，合并有机相，并用无水硫酸钠干燥，过滤，将有机溶剂减压浓缩，以体积比石油醚:乙酸乙酯＝10:1为洗脱剂，硅胶柱柱层析分离得到无色油状液体的(s)-n-boc-叔亮氨酰胺化合物b-12.32g，产率为81％；步骤(2):在氩气条件下将lialh4(1.54g,40.5mmol)缓慢溶于30ml干燥的thf溶剂中，并以冰水浴将其冷却至0℃；然后缓慢加入上述步骤(1)所得产物b-1(2.31g，8.1mmol)的干燥thf溶液30ml，滴加过程中，有大量气泡产生；滴加完毕后，将反应体系加热至80℃回流搅拌，直至tcl监测原料反应完全，将反应体系冷却至室温，再以20ml冰水淬灭反应，抽滤、洗涤，除去固体，有机相用乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，将有机溶剂减压蒸馏浓缩旋干；以体积比二氯甲烷：甲醇＝10:1为洗脱剂，经快速硅胶柱柱层析纯化得到无色油状液体的手性非环仲胺-叔胺化合物1.37g,产率为91％。其结构式为：绝对构型为：s。实施例1的反应方程式为：手性非环仲胺-叔胺化合物1的数据表征：[α]d20＝+122.4(c1.0,chcl3)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ2.65–2.56(m,2h),2.47(s,3h),2.43–2.35(m,3h),2.20–2.14(m,1h),2.03(dd,j＝10.4hz,j＝3.2hz,1h),1.87(br,1h),0.99(t,j＝6.8hz,6h),0.90(s,9h)。13cnmr(100mhz,cdcl3):δ67.2,54.1,47.1,39.7,34.7,27.2,11.9。hrms(esi)理论[m+h]+c11h27n2为187.2169,得到m/z187.2168。实施例2实施例2与实施例1的不同之处在于：步骤(1)所用的氨基酸为n-boc保护的(s)-苯甘氨酸，还原反应温度为0℃，步骤(2)所使用lialh4的量为16.2mmol，其他制备步骤和条件与实施例1相同，最终得到无色油状液体的手性仲胺-叔胺化合物1.45g，总产率为70％；其结构式为：绝对构型为：s。手性仲胺-叔胺化合物2的数据表征：[α]d20＝+26.1(c1.5,chcl3)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.37–7.30(m,4h),7.26–7.22(m,1h),3.53(dd,j＝10.8hz,j＝3.6hz,1h),2.70–2.61(m,2h),2.53–2.41(m,5h),2.29(s,3h),1.02(t,j＝7.2hz,6h)。13cnmr(100mhz,cdcl3):δ142.9,128.3,127.5,127.0,63.7,61.3,47.3,34.8,12.0。hmrs(esi):理论[m+h]+c13h23n2为207.1856,得到m/z207.1856。实施例3实施例3与实施例1的不同之处在于：步骤(1)所用的氨基酸为n-boc保护的l-苯丙氨酸，还原反应温度为50℃，步骤(2)所使用lialh4的量为2.99g,81mmol，其他制备步骤和条件与实施例1相同，最终得到无色油状液体的手性仲胺-叔胺产物0.83g，总产率为75％；其结构式为：绝对构型为：s。手性非环仲胺-叔胺化合物3的数据表征：[α]d20＝+80.8(c1.2,chcl3)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.27–7.25(m,2h),7.20–7.16(m,3h),2.85(dd,j＝13.6hz,j＝5.2hz,1h),2.72–2.66(m,1h),2.56–2.45(m,4h),2.43(s,3h),2.40–2.34(m,2h),2.32–2.25(m,2h),0.94(t,j＝7.2hz,6h)。13cnmr(100mhz,cdcl3):δ142.9,128.3,127.5,127.0,59.7,57.1,47.5,39.2,34.6,12.0。hmrs(esi)：理论[m+h]+c14h25n2为221.2012,得到m/z221.2013。实施例4氨基酸衍生的手性非环仲胺-叔胺催化剂的第二类具体制备过程包括以下步骤：步骤(1)：于100ml圆底烧瓶中，将n-boc保护的l-苯丙氨酸(a-3，2.65g，10mmol)溶于20ml干燥二氯甲烷中，将反应体系以冰水浴将其冷却至0℃；于1h内，向反应体系中慢慢滴加入dcc(2.16g,10.5mmol)的干燥二氯甲烷溶液20ml；滴加过程中，观察到反应体系有白色固体产生；滴加完毕后，反应体系继续搅拌30min；于1h内，向其中慢慢滴入二乙胺(0.73g,10mmol)的干燥二氯甲烷溶液20ml；滴加完毕后，将反应体系恢复至室温继续反应12h，直至tlc点板监测原料反应完全。将反应液过滤，以二氯甲烷洗涤，将有机相用饱和食盐水洗涤一次，合并有机相，并用无水硫酸钠干燥，过滤，将有机溶剂减压蒸馏浓缩旋干，以体积比石油醚：乙酸乙酯＝10:1为洗脱剂，经硅胶柱柱层析纯化得到无色油状液体n-boc-l-苯丙氨酰胺b-32.48g，收率为81％；步骤(2)：于100ml圆底烧瓶中，将上述步骤(1)所得产物b-3溶于30ml干燥甲醇溶液中，再缓慢滴加入3ml的重蒸乙酰氯；滴加完毕后，将反应体系升温至70℃回流，反应2h，直至tlc点板监测原料反应完全。将反应体系冷却至室温，然后将反应溶剂减压蒸馏浓缩旋干，再加入60ml的二氯甲烷和40ml的水，再加入固体k2co3调节溶液ph为8～10，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压蒸馏浓缩旋干，以体积比二氯甲烷：甲醇＝20:1为洗脱剂，经硅胶柱快速柱层析纯化得无色油状液体l-苯丙氨酰胺c-41.6g，产率为96％；步骤(3)：于100ml圆底烧瓶中，将上述步骤(2)所得产物c-4(1.6g,7.27mmol)溶于30ml干燥的二氯甲烷中，将反应体系以冰水浴冷却至0℃，然后加入重蒸三乙胺(1.62ml，11.67mmol)，在0℃下，继续搅拌10min，慢慢滴加入异丙酰氯(9.34mmol,0.98ml)。滴加完毕后，使反应体系恢复室温，搅拌反应6h，直至tlc点板监测原料反应完全。再以饱和nahco3溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压蒸馏旋干有机溶剂；以体积比石油醚：乙酸乙酯＝3:1为洗脱剂，经硅胶柱柱层析纯化得到白色固体n-异丙酰基-l-苯丙氨酰胺d-42.14g，产率为95％；步骤(4)：于100ml圆底烧瓶中，在氩气条件下，将lialh4(1.4g,36.93mmol)溶于30ml干燥thf溶剂中，将反应体系以冰水浴冷却至0℃。然后再慢慢滴加入上述步骤(3)所得产物d-4(2.14g,7.38mmol)的干燥thf溶液30ml。滴加过程中，反应体系有大量气泡产生。滴加完毕后，将反应体系升温至80℃回流，直至tlc点板监测原料反应完全，反应体系以冰水20ml淬灭，抽滤，乙酸乙酯洗涤，然后以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，并用饱和食盐水洗涤一次，将有机相以无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏浓缩有机溶剂，以体积比二氯甲烷：甲醇＝10:1为洗脱剂，经硅胶柱快速柱层析纯化得到无色油状液体的手性仲胺-叔胺化合物1.68g，总产率为87％；其结构式为：绝对构型为：s。实施例4的反应方程式为：手性仲胺-叔胺化合物4的结构数据表征：[α]d20＝+74.9(c2.0,chcl3)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.29–7.25(m,2h),7.19–7.16(m,3h),2.83(dd,j＝13.2hz,j＝5.2hz,1h),2.77–2.71(m,1h),2.56–2.44(m,4h),2.40–2.25(m,6h),1.78-1.68(m,1h),0.94(t,j＝7.2hz,6h),0.88(dd,j＝6.8hz,j＝1.6hz,6h)。13cnmr(100mhz,cdcl3):δ139.9,129.3,128.2,125.9,57.8,57.5,56.3,47.4,40.0,28.4,20.9,20.7,12.2。hmrs(esi):理论m+h]+c17h31n2为263.2482,得到m/z263.2482。实施例5实施例5与实施例4的不同之处在于：步骤(1)所用的氨基酸位n-boc亮氨酸，步骤(3)伯胺酰化反应温度为25℃，异丙酰氯用量与步骤(2)所得到的手性伯胺酰胺化合物的摩尔量相同，步骤(4)还原反应温度为0℃，所使用lialh4的量为14.76mmol，其他制备步骤、条件及用量比例与实施例4相同，最终得到无色油状液体的手性仲胺-叔胺化合物0.67g，总产率为67％；其结构式为：绝对构型为：s。手性仲胺-叔胺化合物5的数据表征：[α]d20＝+105.8(c1.0,chcl3)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ2.70(br,1h),2.61–2.50(m,4h),2.44–2.34(m,3h),2.28–2.21(m,2h),1.80–1.70(m,1h),1.69–1.60(m,1h),1.38–1.32(m,1h),1.17–1.10(m,1h),0.99(t,j＝7.2hz,6h),0.91(t,j＝7.2hz,12h)。13cnmr(100mhz,cdcl3):δ58.2,55.9,53.6,47.3,42.6,28.3,25.1,23.6,22.7,20.9,20.7,12.1。hrms(esi):理论[m+h]+c14h33n2为229.2638,得到m/z229.2638。实施例6，其具体制备过程的反应方程式为：实施例6与实施例4的不同之处在于：步骤(1)所用的仲胺为二甲胺四氢呋喃溶液(10.0mmol)，步骤(3)伯胺酰化反应温度为40℃，异丙酰氯用量为步骤(2)所得到的手性伯胺酰胺化合物的摩尔量的3倍，步骤(4)还原反应温度为40℃，所使用lialh4的量为73.8mmol，其他制备步骤、条件及用量比例与实施例4相同，最终得到无色油状液体的手性仲胺-叔胺化合物1.45g，总产率为62％；其结构式为：绝对构型为：s。手性仲胺-叔胺化合物6的数据表征：[α]d20＝+48.8(c1.0,chcl3)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.29–7.25(m,2h),7.20–7.17(m,3h),2.84–2.75(m,2h),2.61–2.55(m,1h),2.51–2.47(m,1h),2.40–2.36(m,1h),2.30–2.25(m,1h),2.15(s,6h),2.06(dd,j＝12.4hz,j＝4.4hz,6h),1.93(br,1h),1.76–1.66(m,1h),0.88(dd,j＝6.8hz,j＝5.2hz,6h)。13cnmr(100mhz,cdcl3):δ139.5,129.4,128.2,126.0,63.5,57.2,56.2,45.8,39.8,28.5,20.8,20.7。hrms(esi):理论[m+h]+c15h27n2为235.2169，得到m/z235.2167。实施例7实施例7与实施例4的不同之处在于：步骤(1)所用的仲胺为二异丙胺(5.7mmol)，其他制备步骤、条件及用量比例与实施例4相同，最终得到无色油状液体的手性仲胺-叔胺化合物0.99g，总产率为60％；其结构式为：绝对构型为：s。手性仲胺-叔胺化合物7的数据表征：[α]d20＝+33.7(c1.0,chcl3)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.30–7.25(m,2h),7.20–7.16(m,3h),2.99–2.89(m,2h),2.81(dd,j＝13.2hz,j＝5.2hz,1h),2.71–2.64(m,1h),2.576–2.44(m,3h),2.31–2.20(m,3h),1.78–1.68(m,1h),0.98(d,j＝6.8hz,6h),0.90(d,j＝6.8hz,6h),0.88(dd,j＝6.8hz,j＝3.6hz,6h)。13cnmr(100mhz,cdcl3):δ140.3,129.1,128.2,125.8,58.5,56.7,49.0,47.8,40.3,28.5,22.1,21.0,20.7,19.7。hrms(esi):理论[m+h]+c19h35n2为291.2795，得到m/z291.2794。实施例8实施例8与实施例4的不同之处在于：步骤(1)所用的仲胺为四氢吡咯(5.0mmol)，其他制备步骤、条件及用量比例与实施例4相同，最终得到无色油状液体的手性仲胺-叔胺化合物0.85g，总产率为65％；其结构式为：绝对构型为：s。手性仲胺-叔胺化合物8的数据表征：[α]d20＝+37.6(c1.0,chcl3)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.29–7.25(m,2h),7.19–7.16(m,3h),2.85–2.78(m,2h),2.65–2.59(m,1h),2.56–2.47(m,5h),2.39–2.35(m,3h),2.23(dd,j＝12hz,j＝4.4hz,1h),1.76–1.67(m,5h),0.87(dd,j＝6.8hz,j＝5.6hz,6h)。13cnmr(100mhz,cdcl3):δ139.6,129.4,128.2,125.9,59.8,58.4,56.3,54.1,39.8,28.4,23.6,20.8,20.7。hmrs(esi):理论[m+h]+c17h29n2为261.2325，得到m/z261.2325。实施例9实施例9与实施例4的不同之处在于：步骤(1)所用的仲胺为哌啶(5.5mmol)，其他制备步骤、条件及用量比例与实施例4相同，最终得到无色油状液体的手性仲胺-叔胺化合物1.05g，总产率为67％；其结构式为：绝对构型为：s。手性仲胺-叔胺化合物9的数据表征：[α]d20＝+40.2(c1.0,chcl3)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.27–7.24(m,2h),7.18–7.16(m,3h),2.86–2.79(m,2h),2.56–2.49(m,2h),2.34–2.29(m,3h),2.25–2.11(m,4h),1.78–1.71(m,1h),1.56–1.45(m,4h),1.38–1.35(m,2h),0.89(dd,j＝6.8hz,j＝2.0hz,6h)。13cnmr(100mhz,cdcl3):δ139.6,129.4,128.2,125.9,62.7,56.4,56.3,54.7,39.9,28.2,26.3,24.5,20.8,20.7。hmrs(esi):理论[m+h]+c18h31n2为275.2482，得到m/z275.2482。实施例10实施例10与实施例4的不同之处在于：步骤(3)所用的酰氯化合物为正丙酰氯(11.5mmol)，其他制备步骤、条件及用量比例与实施例4相同，最终得到无色油状液体的手性仲胺-叔胺化合物1.68g，总产率为67％；其结构式为：绝对构型为：s。手性仲胺-叔胺化合物10的数据表征：[α]d20＝+43.7(c1.0,chcl3)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.29–7.25(m,2h),7.20–7.16(m,3h),2.88–2.75(m,2h),2.70–2.63(m,1h),2.58–2.45(m,5h),2.41–2.35(m,2h),2.33–2.25(m,2h),1.55–1.46(m,2h),0.94(t,j＝7.2hz,6h),0.90(t,j＝7.6hz,3h)。13cnmr(100mhz,cdcl3):δ139.8,129.3,128.2,125.9,57.8,57.3,50.0,47.4,39.9,23.2,12.1,11.8。hmrs(esi):理论[m+h]+c16h29n2为249.2325，得到m/z249.2328。实施例11实施例11与实施例4的不同之处在于：步骤(1)所用的仲胺为甲基苄胺(5.4mmol)，其他制备步骤、条件及用量比例与实施例4相同，最终得到无色油状液体的手性仲胺-叔胺化合物1.16g，产率为66％；其结构式为：绝对构型为：s。手性仲胺-叔胺化合物11的数据表征：[α]d20＝+54.7(c2.0,chcl3)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.29–7.25(m,2h),7.20–7.16(m,3h),2.88–2.75(m,2h),2.70–2.63(m,1h),2.58–2.45(m,5h),2.41–2.35(m,2h),2.33–2.25(m,2h),1.55–1.46(m,2h),0.94(t,j＝7.2hz,6h),0.90(t,j＝7.6hz,3h)。13cnmr(100mhz,cdcl3):δ139.8,129.3,128.2,125.9,57.8,57.3,50.0,47.4,39.9,23.2,12.1,11.8。hmrs(esi):理论[m+h]+c16h29n2为311.2482，得到m/z311.2482。实施例12实施例12与实施例4的不同之处在于：步骤(1)所用的仲胺为乙基苄胺(4.6mmol)，其他制备步骤、条件及用量比例与实施例4相同，最终得到无色油状液体的手性仲胺-叔胺化合物0.99g，产率为64％；其结构式为：绝对构型为：s。手性仲胺-叔胺化合物12的数据表征：[α]d20＝+81.1(c2.0,chcl3)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.24-7.13(m,10h),3.57(d,j＝13.6hz,1h),3.37(d,j＝13.6hz,1h),2.81-2.70(m,2h),2.56-2.44(m,3h),2.42-2.32(m,3h),2.27-2.22(m,1h),2.13(s,1h),1.76-1.66(m,1h),0.97(t,j＝6.8hz,3h),0.89(t,j＝6.4hz,6h)。13cnmr(100mhz,cdcl3):δ139.9,139.8,129.4,128.8,128.3,128.2,126.8,126.0,58.8,58.0,57.9,56.3,48.2,39.9,28.6,21.0,20.8,12.1。hmrs(esi):理论[m+h]+c22h33n2为325.2638，得到m/z325.2638。实施例13实施例13与实施例4的不同之处在于：步骤(1)所用的仲胺为正丙基苄胺(5.6mmol)，其他制备步骤、条件及用量比例与实施例4相同，最终得到无色油状液体的手性仲胺-叔胺化合物1.21g，产率为67％；其结构式为：绝对构型为：s。手性仲胺-叔胺化合物13的数据表征：[α]d20＝+90.9(c2.0,chcl3)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.28-7.13(m,10h),3.57(d,j＝13.6hz,1h),3.36(d,j＝13.6hz,1h),2.80-2.69(m,2h),2.55-2.44(m,2h),2.42-2.32(m,3h),2.30-2.21(m,3h),1.75-1.65(m,1h),1.49-1.50(m,2h),0.88(t,j＝6.4hz,6h),0.84(t,j＝7.2hz,3h)；13cnmr(100mhz,cdcl3):δ139.9,139.8,129.3,128.9,128.3,128.2,126.8,126.0,59.3,58.6,58.1,56.8,56.2,39.8,28.6,21.0,20.7,20.4,11.9。hmrs(esi):理论[m+h]+c23h35n2为339.2795，得到m/z339.2794。实施例14氨基酸衍生的手性非环仲胺-叔胺催化剂的第三类具体制备过程，包括以下步骤：步骤(1)：于100ml圆底烧瓶中，将n-boc保护的l-苯丙氨酸(a-3,2.65g,10mmol)溶于20ml干燥二氯甲烷中，并将该反应体系以冰水浴冷却至0℃；于1h内，向该反应体系慢慢滴加入dcc(2.16g,10.5mmol)的干燥二氯甲烷溶液20ml；滴加过程中，反应体系有白色固体生成；滴加完毕后，继续反应搅拌30min；于1h内，再慢慢滴加入四氢吡咯(0.71g,10mmol)的干燥二氯甲烷溶液20ml；滴加完毕后，将反应体系恢复至室温继续反应12h，直至tlc点板监测原料反应完全。将反应液抽滤，用二氯甲烷洗涤，将有机相用饱和食盐水洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将有机溶剂减压蒸馏浓缩旋干，以石油醚：乙酸乙酯＝10:1为洗脱剂，经硅胶柱柱层析纯化，得到无色油状液体n-boc-l-苯丙氨酰胺b-8,2.61g，产率为82％；步骤(2)：于250ml圆底烧瓶中，加入步骤(1)所得产物b-8，并溶于30ml干燥甲醇；然后缓慢向其滴加入3ml的乙酰氯，滴加完毕后，将反应体系升温至70℃回流2h，直至tlc点板监测，原料反应完全，再将反应体系冷却至室温。减压浓缩旋干有机溶剂，再加入60ml二氯甲烷和40ml水，加入固体k2co3调节溶液ph至8～10，再以二氯甲烷萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩旋干有机溶剂，以二氯甲烷：甲醇＝20:1为洗脱剂，经硅胶柱快速柱层析纯化得到无色油状液体l-苯丙氨酰胺c-8,1.72g，产率为96％；步骤(3)：于100ml圆底烧瓶中，将步骤(2)所得产物c-8(1.72g,7.89mmol)溶于30ml干燥的二氯甲烷中，再以冰水浴将反应体系冷却至0℃；然后加入重蒸三乙胺(1.64ml,11.81mmol)，继续搅拌10min；再加入特戊酰氯(1.16ml,9.45mmol)。在室温下，让反应体系搅拌反应6h，直至tlc点板监测，原料反应完全。以饱和nahco3溶液淬灭反应，再以二氯甲烷萃取三次，合并有机相，并用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压浓缩旋干有机溶剂；以石油醚：乙酸乙酯＝3:1为洗脱剂，经硅胶柱柱层析纯化得到白色固体n-特戊酰基-l-苯丙氨酰胺d-14，2.26g，产率为94％；步骤(4)：于100ml圆底烧瓶中，在氩气条件下，将步骤(3)所得产物d-14(2.26g,7.48mmol)溶于30ml干燥thf溶剂中，再以冰水浴将反应体系冷却至0℃；然后慢慢滴加入硼烷二甲硫醚溶液(18.70ml,37.39mmol)；滴加过程中，反应体系中有大量气泡产生；滴加完毕后，将反应体系升温至80℃回流反应，直至tlc点板监测原料反应完全，再将反应体系冷却至0℃，再慢慢滴入冰水20ml淬灭反应。反应体系以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩旋干有机溶剂，以二氯甲烷：甲醇＝10:1为洗脱剂，经硅胶柱快速柱层析纯化得到无色油状液体的手性仲胺-叔胺化合物1.72g，产率为84％；其结构式为：绝对构型为：s。实施例14的反应方程式为：手性仲胺-叔胺化合物14的数据表征：[α]d20＝+30.2(c1.0,chcl3)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.28–7.25(m,2h),7.20–7.17(m,3h),2.82–2.73(m,2h),2.66–2.62(m,1h),2.55–2.43(m,4h),2.39–2.38(m,2h),2.32–2.29(m,1h),2.23(dd,j＝12hz,j＝4.4hz,1h),1.95(br,1h),1.71(m,4h),0.88(s,9h)。13cnmr(100mhz,cdcl3):δ139.8,129.5,128.1,125.9,61.2,59.7,59.6,54.1,39.9,31.5,27.8,23.6。hrms(esi):理论[m+h]+c18h31n2为275.2482,得到m/z275.2482。实施例15实施例15-1与实施例14的不同之处在于：步骤(1)所用的仲胺为二乙胺，步骤(3)伯胺酰化反应温度为0℃，特戊酰氯用量为7.89mmol，步骤(4)硼烷二甲硫醚溶液用量为74.8mmol，还原反应温度为25℃，其它制备步骤和条件与实施例14相同，最终得到无色油状液体的手性仲胺-叔胺化合物0.91g，总产率为57％；实施例15-2与实施例14的不同之处在于：步骤(1)所用的仲胺为二乙胺，步骤(3)伯胺酰化反应温度为40℃，特戊酰氯用量为23.67mmol，步骤(4)硼烷二甲硫醚溶液用量为14.96mmol，还原反应温度为0℃，其它制备步骤和条件与实施例14相同，最终得到无色油状液体的手性仲胺-叔胺化合物0.91g，总产率为58％；其结构式为：绝对构型为：s。手性仲胺-叔胺化合物15的数据表征：[α]d20＝+30.9(c1.0,chcl3)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.33–7.25(m,5h),6.71(br,1h),3.36(dd,j＝13.2hz,j＝5.2hz,1h),3.10(s,1h),2.96–2.91(m,2h),2.81–2.63(m,6h),2.24(d,j＝11.6hz,1h),1.10(t,j＝6.4hz,1h),1.02(s,9h)。13cnmr(100mhz,cdcl3):δ136.7,129.2,128.9,127.1,59.3,58.7,54.8,46.8,36.1,31.3,27.5,11.0。hrms(esi):理论[m+h]+c18h33n2为277.2638，得到m/z277.2638。按以上三类制备实施例路线，可合成氨基酸衍生的其它非环手性仲胺-叔胺催化剂，结构式如下：应用例1本发明的氨基酸衍生的手性非环仲胺-叔胺催化剂在催化乙醛与靛红酮类化合物的不对称aldol反应中的应用。乙醛与靛红酮类化合物的不对称aldol反应通式为：式中，催化剂为：选自本发明氨基酸衍生的手性非环仲胺-叔胺催化剂中的任意一个化合。r5为选自包含或不含氮、氧杂原子的c1-c3直链或支链烷烃，或选自包含或不含氢、氟、氯、溴取代基团的一种。pg为选自包含或不含氮、氧杂原子的c1-c7直链烷烃、支链烷烃、芳烃的一种取代基。所述的乙醛与靛红酮类化合物的摩尔比为10:1，采用的反应溶剂为四氢呋喃，催化剂用量为5％摩尔比，反应温度为-20～0℃，反应时间为0.5小时～20小时。具体的应用：在10ml反应瓶中，依次加入n-me靛红(16mg,0.1mmol)，3-硝基苯甲酸(3.3mg，0.02mmol)和催化剂(0.005mol)的thf(0.8ml)溶液，然后将反应体系冷却至0℃，再加入直接购买的40％的乙醛水溶液(110mg，1mmol)，反应混合物继续在0℃搅拌18小时。然后将反应体系降温至-20℃，加入nabh4(37.8mg，1mmol)，搅拌30min后升至室温，将所得混合物经硅胶柱柱层析分离(洗脱剂体积比：乙酸乙酯/石油醚＝1/5～1/3)得到无色油状液体的aldol反应产物。该产物的结构式为：绝对构型为：s。具体应用例1的反应方程式为：不对称aldol反应产物16的数据表征：1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.40(d,j＝7.2hz,1h),7.33(t,j＝8hz,1h),7.11(t,j＝7.6hz,1h),6.83(d,j＝7.6hz,1h),4.69(br,1h),3.94(t,j＝5.2hz,2h),3.17(s,3h),2.26–2.20(m,1h),2.06–2.00(m,1h)。13cnmr(100mhz,cdcl3):δ178.5,142.8,130.7,129.7,123.9,123.4,108.6,76.1,58.5,39.2,26.3。应用例2氨基酸衍生的手性非环仲胺-叔胺催化剂在催化α-取代醛与靛红酮亚胺的不对称mannich反应中的应用。α-取代醛与靛红酮亚胺类化合物的不对称mannich反应通式为：式中，催化剂为：选自本发明氨基酸衍生的手性非环仲胺-叔胺催化剂中的任意一个化合物。r5为选自包含或不含氮、氧杂原子的c1-c3直链或支链烷烃，或独自选自包含或不含氢、氟、氯、溴取代基团的一种；r6为选自叔丁氧羰基或苄氧碳基的一种取代基；r7为选自包含或不含氮、氧杂原子的c1-c5直链或支链烷烃；pg为选自包含或不含氮、氧杂原子c1-c7直链烷烃、支链烷烃或芳烃的一种取代基。所述的醛与靛红酮类化合物的摩尔比为2:1，采用的反应溶剂为甲苯或甲醇，催化剂用量为5％摩尔比，反应温度为-20℃～室温，反应时间为4小时-16小时。具体的应用：在10ml反应瓶中，依次加入n-boc保护的靛红酮亚胺(34mg,0.1mmol)、催化剂/0.5tfoh(0.005mmol)的甲苯(0.8ml)溶液、丁醛(14.4mg，0.2mmol)；在室温下，反应混合物继续搅拌4小时后，将其冷却至-20℃后，加入nabh4(12mg，0.3mmol)，搅拌30min后升至室温，将所得混合物经硅胶柱层析(洗脱剂为体积比乙酸乙酯/石油醚＝1/10～1/6)得到无色油状液体的不对称mannich反应产物。该产物的结构式为：绝对构型为：s,r。具体应用实施例2的反应方程式为：不对称mannich反应产物17的数据表征：1hnmr(400mhz,cdcl3),δ7.39–7.37(m,2h),7.32–7.24(m,4h),7.18(t,j＝7.6hz,1h),7.05(t,j＝7.6hz,1h),6.71(d,j＝7.6hz,1h),6.59(br,1h),5.12(d,j＝12.8hz,1h),4.74(br,1h),4.20–4.14(m,1h),3.95(d,j＝12hz,1h),3.05(d,j＝3.6hz,1h),1.95(s,1h),1.26(s,9h),1.14–1.04(m,1h),0.93–0.87(m,1h),0.77(t,j＝7.2hz,3h).13cnmr(100mhz,cdcl3),δ177.3,154.1,143.1,135.8,131.4,128.7,128.6,127.6,127.5,123.1,122.5,108.9,80.1,64.6,60.4,48.5,44.3,28.1,17.8,12.5.应用例3氨基酸衍生的手性非环仲胺-叔胺催化剂在催化乙醛与靛红酮亚胺的不对称mannich反应中的应用式中，催化剂为：选自本发明的氨基酸衍生的手性非环仲胺-叔胺化合物中的一个化合物。r5为选自包含或不含氮、氧杂原子的c1-c3直链或支链烷烃，或独自选自包含或不含氢、氟、氯、溴取代基团的一种。r6为选自叔丁氧羰基或苄氧碳基的一种取代基。pg为选自包含或不含氮、氧杂原子c1-c7直链烷烃、支链烷烃或芳烃的一种取代基。所述的乙醛与靛红酮亚胺类化合物的摩尔比为10:1，采用的乙醛为无水乙醛或质量比为40％的乙醛水溶液，反应溶剂为四氢呋喃，所催化剂的用量为5％摩尔比，反应温度为-20～0℃,反应时间为14小时-18小时。第一类具体的应用：在10ml反应瓶中，依次加入n-boc保护的靛红酮亚胺(34mg,0.1mmol),3-硝基苯甲酸(3.3mg，0.02mmol)和催化剂/0.5tfoh(0.005mmmol),然后加入thf(0.8ml)，然后将反应体系冷却至0℃，再加入无水乙醛(44.5mg，1mmol)，反应混合物继续在0℃搅拌14小时后，在-20℃加入nabh4(38.2mg，1mmol)，搅拌30min后升至室温，以体积比乙酸乙酯/石油醚＝1/10～1/4为洗脱剂，将所得混合物经硅胶柱层析纯化得到目标加成产物18。该产物结构式为：绝对构型为：s。第一类具体应用实施例3的反应方程式为：不对称mannich反应产物18的数据表征：1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.36–7.29(m,5h),7.26–7.25(m,1h),7.17(t,j＝8hz,1h),7.03(t,j＝8hz,1h),6.72(d,j＝4hz,1h),5.15(br,1h),4.84(br,1h),3.99–3.98(m,1h),3.88-3.87(m,1h),2.14–2.09(m,1h),1.98–1.94(m,1h),1.31(s,9h)。13cnmr(100mhz,cdcl3):δ177.8,154.2,141.9,135.9,128.8,128.6,127.6,127.3,122.8,122.7,109.3,80.2,61.6,58.1,44.0,39.1,28.1。第二类具体的应用：在10ml反应瓶中，依次加入n-cbz靛红酮亚胺(37mg,0.1mmol),3-硝基苯甲酸(3.3mg，0.02mmol)和催化剂4/0.5tfoh(1.7mg，0.005mmol)的thf(0.8ml)溶液；将该反应体系冷却至0℃，再加入40％的乙醛水溶液(110mg，1mmol)，反应体系继续在0℃搅拌14小时后，在-20℃加入nabh4(38.2mg，1mmol)，搅拌30min后升至室温，将所得混合物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/10～1/3)得到无色油状液体的不对称mannich加成产物37.4mg，产率为90％，对映异构体过量为92％；该产物的结构式为：绝对构型为：s。第二类具体应用实施例3的反应方程式为：不对称mannich反应产物19的数据表征：1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.34–7.25(m,10h),7.17(t,j＝8hz,1h),7.05–7.01(m,2h),6.68(s,1h),5.99(br,4h),3.99–3.97(m,1h),3.88–3.83(m,1h),2.80(s,1h),2.14–2.08(m,1h),1.98–1.95(m,1h)。13cnmr(100mhz,cdcl3):δ177.3,154.7,142.0,135.7,128.8,128.4,128.2,127.6,127.2,122.9,122.8,109.6,67.1,61.6,58.2,44.1,38.9。hrms(esi):理论[m+na]+c25h24n2nao4为439.1628,得到m/z439.1630。以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。当前第1页12