血液透析仪的制作方法

本申请要求于2020年10月30日提交的在先的第63/107566号美国临时专利申请的在35u.s.c.§119(e)下的权益，该申请通过引用整体并入本文。本发明部分地涉及例如用于处理血液的中空纤维膜的制备方法。优选地，相比于常规膜，所述中空纤维膜具有改善的化学稳定性和/或改善的血液相容性和/或改善的性能。本发明另外涉及包含所述膜的透析过滤器的制备方法，和所述透析过滤器的使用方法。

背景技术：

1、透析通常用于治疗患有终末期肾病(esrd)的患者。在透析期间，各种不需要的物质可以从患者的血液中去除。这些物质包括代谢废物(例如尿素、肌酸酐、中分子量蛋白质)、其它毒素和过量的液体。在血液透析(hd)中，血液从患者抽出并被传送通过透析过滤器，该透析过滤器含有数千个薄的、多孔的、半渗透性的且伸长的中空纤维膜，该中空纤维膜被锚定至处于该过滤器的两端处的灌封料中。将所述血液输送(channel)通过膜的内腔的空间(“血液隔室”)，经由大部分扩散的过程与透析液溶液交换溶质和水，所述透析溶液在该纤维外部但在该过滤器的外壳内的空间(“透析液隔室”)中以与该血液对流的方向流动。血液透析(hd)的变化形式包括血液透析滤过(hdf)和血液滤过(hf)，它们采用在过滤器中的压力梯度以进一步驱动溶质和水从血液中对流流出。

2、除了在血液管道(blood tubing)中的小的表面积以外，与在透析回路中的血液直接接触的主要表面是此类中空纤维膜的内表面。使用血液的常见挑战是不期望的凝结，随着血液接触医疗设备的人工表面，通过发炎因子和凝结因子的激活促进所述凝结。抗凝(例如肝素)疗法广泛地被开方给透析患者，以使体外凝固减至最低程度。然而，肝素疗法是昂贵的，并不被透析患者普遍地耐受，并且与许多副作用有关。因此，现代肾脏替代疗法的目标是改善血液相容性并减少或消除肝素需求。

3、美国专利公开2011/0009799涉及抗血栓形成性体外血液回路和它们的组件，例如中空纤维膜、血液管道和过滤器，以及它们的在血液透析、血液滤过、血液透析滤过、血液浓缩、血液氧合和相关应用中的用途。该中空纤维膜包含用作表面改性大分子(smm)的含氟聚合物(fluropolymer)添加剂。在肝素化的血液测试中，相比于对照过滤器，smm改良型过滤器具有更低的平均集管压力和血栓形成性(thrombogenicity)。

4、需要对透析制备的进一步改善，以更成功地且稳定地将smm整合至透析膜中，同时维持或改善透析仪的血液相容性和性能。

5、发明目的

6、需要具有优异的血液相容性的中空纤维膜，以减少或消除血液透析患者的治疗性抗凝剂需求。与常规膜相比，对包含一种或多种含氟聚合物添加剂的膜的制备的改善应该提供增加的膜稳定性和改善的中分子清除率以及白蛋白的仅最低限度的损失。在本文中描述其它目的和优势。

技术实现思路

1、本发明的一个特征是提供满足上述和/或其它需求的含有表面改性大分子的膜和/或组合物的制备方法。

2、本发明的额外特征和优势将部分地在下面的描述中阐述，并且部分地将从该描述中显而易见，或可以通过本发明的实践来学习。本发明的目的和其它优势通过在描述和所附权利要求中特别指出的部件和组合来实现和获得。

3、为了实现这些和其它优势，并根据本发明的目的，如在本文中所体现和广泛描述的，本发明涉及用于血液净化或其它用途的中空纤维膜。所述中空纤维膜包括至少一种疏水性基础聚合物；至少一种亲水性聚合物；至少一种含氟聚合物添加剂；和任选存在的至少一种稳定剂，其中，通过x射线光电子能谱法(xps)所测定，在所述中空纤维膜的内表面上的氟含量是例如5原子％至10原子％(f)。

4、本发明另外涉及用于血液透析的透析过滤器。所述透析过滤器包含本发明的中空纤维膜。

5、本发明还涉及所述透析过滤器的制备方法。所述方法包括以下步骤：

6、a)制备包含非质子溶剂、所述疏水性基础聚合物、所述亲水性聚合物和所述含氟聚合物添加剂的纺丝物质，基于所述纺丝物质的总重量，所述含氟聚合物添加剂的浓度为0.9质量％至1.3质量％；

7、(b)将所述纺丝物质通过孔中管式纺丝头从外环形喷丝孔挤出至水溶液中以形成所述中空纤维膜，和

8、(c)分离所述中空纤维膜，

9、其中所述透析过滤器具有大于60％的β-2-微球蛋白(b2m)减少率；在300ml/分钟的血液流速、500ml/分钟的透析液流速和0.0ml/分钟的超滤速率下，每1.5m2的膜面积至少65ml/分钟的β2-微球蛋白(b2m)清除率；和，当在血液透析模式下操作时，小于0.01的白蛋白筛分系数。

10、此外，本发明涉及血液透析的方法。所述方法包括将血液传送通过本发明的透析过滤器的第一室，以便所述血液接触本发明的中空纤维膜的第一侧；和将透析溶液传送通过所述透析过滤器的第二室，以便所述透析溶液接触所述膜的第二相对侧，以从所述血液中去除废物，其中所述第一室在所述中空纤维膜内部，而所述第二室在所述中空纤维膜(外壁)和所述透析过滤器的内壁之间。

11、应当理解，上述一般描述和以下详细描述二者仅是示例性和解释性的，并旨在提供如权利要求的本发明的进一步解释。

技术特征：

1.用于血液净化的中空纤维膜，所述中空纤维膜包含：

2.根据权利要求1所述的中空纤维膜，其中所述疏水性基础聚合物是聚砜(psf)、聚醚砜(pes)、聚(芳基)醚砜(paes)或它们的任意组合。

3.根据权利要求1所述的中空纤维膜，其中所述亲水性聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、聚乙二醇(peg)或聚丙二醇(ppg)。

4.根据权利要求1所述的中空纤维膜，其中，所述含氟聚合物添加剂包含具有下式的表面改性大分子：

5.根据权利要求1所述的中空纤维膜，其中，所述稳定剂是存在的，并且是丁基化的羟基甲苯(bht)、irganox 5057、irganox 245、n-苯基-2-萘胺、生育三烯酚、α-生育酚或它们的任意组合。

6.根据权利要求1所述的中空纤维膜，其中所述中空纤维膜包含2ppm至7ppm的所述稳定剂。

7.根据权利要求1所述的中空纤维膜，其中，当所述中空纤维膜在100℃下调理6小时时，基于在所述中空纤维膜中存在的所述含氟聚合物的总重量，所述含氟聚合物添加剂的分子量减少小于5重量％。

8.根据权利要求4所述的中空纤维膜，其中，所述ft是1h,1h,2h,2h-全氟辛醇，所述b是基于六亚甲基二异氰酸酯的氨基甲酸酯，并且所述低聚物是所述聚环氧丙烷。

9.根据权利要求4所述的中空纤维膜，其中所述含氟聚合物添加剂是smm1。

10.根据权利要求1所述的中空纤维膜，其中，通过x射线光电子能谱法(xps)所测量，在所述中空纤维膜的内表面上的所述氟含量为7原子％至10原子％(f)。

11.根据权利要求1所述的中空纤维膜，其中，在通过纤维纺丝过程的形成之后，在所述中空纤维膜中保留的所述含氟聚合物添加剂超过75重量％。

12.根据权利要求1所述的中空纤维膜，其中，在7.5的ph下，所述中空纤维膜的ζ电位为-6.0mv至+3.0mv。

13.根据权利要求1所述的中空纤维膜，其中，在7.5的ph下，所述中空纤维膜的ζ电位为-4.0mv至+2.0mv。

14.根据权利要求1所述的中空纤维膜，其中，所述中空纤维膜的接触角θ为60°至70°，并且在7.5的ph下，所述中空纤维膜的ζ电位为-4.0mv至+2.0mv。

15.根据权利要求1所述的中空纤维膜，其中所述中空纤维膜的ζ电位相对于ζ电位测量的ph的曲线的斜率小于-2.0。

16.根据权利要求1所述的中空纤维膜，其中所述中空纤维膜的ζ电位相对于ζ电位测量的ph的曲线的斜率小于-1.5。

17.根据权利要求1所述的中空纤维膜，其中所述中空纤维膜的ζ电位相对于ζ电位测量的ph的曲线的斜率小于-1.0。

18.用于血液透析的透析过滤器，所述透析过滤器包含根据权利要求1所述的中空纤维膜。

19.根据权利要求18所述的透析过滤器，其中，所述疏水性基础聚合物包括聚砜，所述亲水性聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮(pvp)；并且所述含氟聚合物添加剂具有下式：

20.根据权利要求19所述的透析过滤器，其中所述含氟聚合物添加剂是smm1。

21.根据权利要求19所述的透析过滤器，其中所述b2m清除率为至少65ml/分钟。

22.根据权利要求19所述的透析过滤器，其中所述b2m清除率为至少68ml/分钟。

23.根据权利要求19所述的透析过滤器，其中所述透析过滤器是血液透析过滤器。

24.根据权利要求19所述的透析过滤器，其中，在7.5的ph下，所述中空纤维膜具有0.0mv至-4.0mv的ζ电位。

25.根据权利要求19所述的透析过滤器，其中，在7.5的ph下，所述中空纤维膜具有0.0mv至-2.0mv的ζ电位。

26.根据权利要求25所述的透析过滤器，其中所述中空纤维膜具有50至70度的接触角。

27.根据权利要求18所述的透析过滤器，其中所述过滤器是电子束(e-束)灭菌的。

28.根据权利要求20所述的透析过滤器，所述透析过滤器包含多个所述中空纤维膜，其中，所述b2m清除率为至少65ml/分钟，并且在7.5的ph下，所述多个所述中空纤维膜具有0.0mv至-4.0mv的ζ电位，并且

29.根据权利要求28所述的透析过滤器，所述透析过滤器用于治疗透析患者。

30.根据权利要求28所述的透析过滤器，其中所述透析过滤器是电子束(e-束)灭菌的。

31.根据权利要求28所述的透析过滤器，其中所述白蛋白筛分系数小于0.001。

32.制备根据权利要求18所述的透析过滤器的方法，所述方法包括：

33.根据权利要求32所述的方法，其中，所述疏水性基础聚合物是聚砜(psf)、聚醚砜(pes)和聚(芳基)醚砜(paes)，并且所述亲水性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、聚乙二醇(peg)、聚乙烯醇(pva)或聚环氧丙烷与聚环氧乙烷的共聚物(ppo-peo)。

34.根据权利要求32所述的方法，其中，在所述分离之后，在所述中空纤维膜中保留的所述含氟聚合物添加剂超过75重量％。

35.根据权利要求32所述的方法，其中，在7.5的ph下，所述中空纤维膜具有0.0mv至-2.0mv的ζ电位。

36.根据权利要求32所述的方法，其中所述中空纤维膜具有50至70度的接触角。

37.根据权利要求32所述的方法，其中所述中空纤维膜的ζ电位相对于ζ电位测量的ph的曲线的斜率小于-2.0。

38.根据权利要求32所述的方法，其中，将所述纺丝物质加热至65℃至80℃的温度；并且所述挤出是伴随着由二甲基乙酰胺(dmac)与水的混合物组成的中心控制的沉淀流体；并且在所述分离之后在灭菌之前，通过将所述中空纤维膜暴露于饱和的蒸汽，然后用水冲洗，然后空气干燥，来调理所述中空纤维膜。

39.根据权利要求38所述的方法，其中所述稳定剂是丁基化的羟基甲苯(bht)、irganox5057、irganox 245、n-苯基-2-萘胺、生育三烯酚、α-生育酚和它们的任意组合。

40.根据权利要求39所述的方法，其中所述纺丝物质包含2ppm至7ppm的所述稳定剂。

41.根据权利要求38所述的方法，其中将所述纺丝物质加热至75℃至80℃。

42.根据权利要求38所述的方法，其中，以所述中心控制的沉淀流体的总重量计，所述中心控制的沉淀流体由50重量％的dmac和50重量％的水组成。

43.根据权利要求38所述的方法，其中，在所述挤出期间，将所述孔中管式纺丝头的温度维持在35℃至45℃。

44.根据权利要求43所述的方法，其中，在所述挤出期间，将所述孔中管式纺丝头的温度维持在38℃至42℃。

45.根据权利要求38所述的方法，其中，在所述挤出之后在引入至沉淀浴中之前，将所述中空纤维膜引导通过200mm至600mm的沉淀间隙。

46.根据权利要求45所述的方法，其中所述沉淀间隙为约600mm。

47.根据权利要求38所述的方法，其中所述含氟聚合物添加剂是smm1。

48.根据权利要求47所述的方法，其中，基于所述纺丝物质的总重量，以0.4重量％至1.9重量％的smm1的浓度将所述smm1添加至所述纺丝物质。

49.根据权利要求47所述的方法，其中，基于所述纺丝物质的总重量，以0.8重量％至1.6重量％的浓度将所述smm1添加至所述纺丝物质。

50.根据权利要求47所述的方法，其中，基于所述纺丝物质的总重量，以0.9重量％至1.3重量％的浓度将所述smm1添加至所述纺丝物质。

51.血液透析的方法，所述方法包括将血液传送通过根据权利要求28所述的透析过滤器的第一室，以便所述血液接触所述中空纤维膜的第一侧；和将透析溶液传送通过所述透析过滤器的第二室，以便所述透析溶液接触所述中空纤维膜的第二相对侧，以从所述血液中去除废物，其中，所述第一室在所述中空纤维膜内部，而所述第二室在所述中空纤维膜与所述透析过滤器的内壁之间。

技术总结
本发明涉及中空纤维膜和所述中空纤维膜的制备方法。所述膜包含疏水性聚合物例如聚砜，亲水性聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，和含氟聚合物添加剂，以及任选存在的稳定剂，例如以稳定化所述膜中的所述含氟聚合物添加剂，特别是在调理或电子束灭菌或两者期间。公开对膜制备的进一步调理改善。可将所述膜加入至用于血液透析和相关应用的透析过滤器中。相比于常规膜，所述膜已经改善血液相容性、电荷稳定性或中分子清除率。还公开膜电荷稳定性的评估方法。

技术研发人员：邵辉,J·张,C-H·胡
受保护的技术使用者：费森尤斯医疗保健控股公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13