一种微凝胶催化剂及其合成方法与应用

1.本发明属于有机合成技术领域，尤其涉及一种微凝胶催化剂及其合成方法与应用。


背景技术：

2.由于内消旋环状酸酐易于制备，对环状酸酐中间体的对映选择性开环反应无疑成为了一种重要的不对称合成反应类型。而使用价廉易得的醇类亲核试剂对反应底物酸酐进行不对称醇解开环，可用于制备有机合成中的重要手性合成中间体(半酯或硫酯)，在天然产物的不对称合成中具有广泛的应用前景。
3.对于环状酸酐的不对称催化醇解反应的相关研究已有大量文献报道，不同催化体系之间各有优势和劣势。例如：传统的均相手性小分子催化剂具有催化反应活性高，产物对映选择性好等优点，但催化剂合成步骤冗长，且反应结束后需要后处理才能与产物进行分离，限制了其进一步的工业化应用。非均相催化剂虽然利用固载化的方法解决了均相催化剂不易于与产物进行分离的缺陷，但固载后的催化剂催化反应活性与小分子型均相催化剂相比有一定幅度的降低。故需要设计一种兼具均相和非均相催化优势功能的新型催化剂，用于环状酸酐不对称醇解开环反应，便于同时实现均相反应条件下的高催化反应活性和非均相反应条件下的与产物快速分离。


技术实现要素：

4.为了解决上述技术问题，本发明提供了一种微凝胶催化剂及其合成方法与应用，该微凝胶催化剂具有较强的温度响应性，可以通过调节反应液温度将其状态可逆地切换为可溶或沉淀的形式。这种可逆的切换行为(可溶/不溶)结合了均相催化的高反应活性和非均相催化的易于分离的技术优势，可高效催化环状酸酐的不对称醇解开环反应，并有望实现工业化应用。
5.本发明提供了一种微凝胶催化剂，包括中间体a、中间体b和中间体c，所述中间体a、中间体b和所述中间体c在自由基引发剂的作用下通过聚合反应合成微凝胶催化剂，其中，所述中间体a的使用量为95mol％-99mol％；所述中间体b的使用量为1mol％-5mol％，所述中间体c的使用量为3mol％，所述中间体a为丙烯酸乙酯，所述中间体c为n,n'-亚甲基双丙烯酰胺，所述中间体b的结构式表示为：
6.7.其中，r为芳(硅)烷基取代基
8.进一步地，所述芳(硅)烷基取代基为三苯甲基或叔丁基二苯基硅烷基。
9.进一步地，当所述芳(硅)烷基取代基为三苯甲基时，所述中间体b为中间体d，所述中间体a、中间体d和所述中间体c在自由基引发剂的作用下通过聚合反应合成微凝胶催化剂；其中，所述中间体a的使用量为96mol％；所述中间体b的使用量为4mol％，所述自由基引发剂为2,2'-偶氮二(2-甲基丙脒)二盐酸盐。
10.进一步地，所述中间体d由氯霉胺为手性起始原料进行化学合成，所述中间体d的结构式为：
[0011][0012]
进一步地，所述中间体a、中间体d和中间体c通过聚合反应合成所述微凝胶催化剂的具体步骤为：
[0013]
s1：在氮气保护条件下，将4mol％中间体d溶解在96mol％的中间体a中，然后加入1mol％十六烷基三甲基溴化铵、3mol％中间体c和水，得到反应混合物；
[0014]
s2：将所述反应混合物进行超声15min，然后将超声后的反应混合物在持续搅拌下升温至70℃；
[0015]
s3：将1mol％所述自由基引发剂为2,2'-偶氮二(2-甲基丙脒)二盐酸盐的水溶液加入到升温后的反应混合物内，搅拌反应6h后冷却反应混合物至室温，得到聚合物；
[0016]
s4：将所述聚合物装入透析袋中，使用蒸馏水透析所述聚合物5天，得到所述微凝胶催化剂。
[0017]
进一步地，微凝胶催化剂具有温敏性。
[0018]
进一步地，所述微凝胶催化剂应用于环状酸酐醇解开环。
[0019]
进一步地，所述环状酸酐醇解开环为环状酸酐不对称醇解开环。
[0020]
与现有技术相比，本发明的有益效果主要体现在：
[0021]
1、本发明提供的催化剂具有对温度敏感的特性，可以通过调节反应液温度将其状态可逆地切换为可溶或沉淀的形式，同时实现均相反应条件下的高催化反应活性和非均相反应条件下的与产物快速分离，实验操作和后处理过程简便，产物的光学纯度和分离收率高，环境污染小，具有良好的工业化应用前景。
[0022]
2、本发明提供的微凝胶催化剂的合成采用了工业生产氯霉素所产生的副产物氯霉胺为手性起始原料进行化学合成，以这种价廉易得的手性源经简单反应制备的微凝胶催化剂具有高效、实用和低成本的技术优势。
附图说明
[0023]
图1为本发明微凝胶催化剂于5℃(a)和40℃(b)温度下分散在异丙醇溶液中的tem形貌图；
[0024]
图2为本发明微凝胶催化剂的温度与微凝胶颗粒的流体动力学半径的变化曲线图；
[0025]
图3为本发明微凝胶催化剂的温度与微凝胶颗粒的沉降速度变化曲线图；
[0026]
图4为本发明中间体d核磁共振氢谱谱图；
[0027]
图5为本发明中间体d核磁共振碳谱谱图；
[0028]
图6为本发明中间体d高分辨质谱谱图。
具体实施方式
[0029]
下面将结合示意图对本发明一种温敏性手性微凝胶催化剂的合成方法与应用进行更详细的描述，其中表示了本发明的优选实施例，应该理解本领域技术人员可以修改在此描述的本发明，而仍然实现本发明的有利效果，因此，下列描述应当被理解为对于本领域技术人员的广泛知道，而并不作为对本发明的限制。
[0030]
一种微凝胶催化剂的合成方法，包括中间体a、中间体b和中间体c，中间体a、中间体b和中间体c在自由基引发剂的作用下通过聚合反应合成微凝胶催化剂，其中，中间体a的使用量为95mol％-99mol％；中间体b的使用量为1mol％-5mol％，中间体c的使用量为3mol％，中间体a为丙烯酸乙酯，中间体c为n,n'-亚甲基双丙烯酰胺，中间体b的结构式表示为：
[0031][0032]
其中，r为芳(硅)烷基取代基，进一步地，芳(硅)烷基取代基为三苯甲基或叔丁基二苯基硅烷基。
[0033]
中间体a的结构式表示为：
[0034][0035]
中间体c的结构式表示为：
[0036][0037]
根据权利要求1所述的微凝胶催化剂的合成方法，其特征在于，所述芳(硅)烷基取代基为三苯甲基或叔丁基二苯基硅烷基。
[0038]
实施例1：
[0039]
当芳(硅)烷基取代基为三苯甲基、中间体a的使用量为96mol％、中间体b的使用量为4mol％、自由基引发剂为2,2'-偶氮二(2-甲基丙脒)二盐酸盐时，中间体b为中间体d，中间体b所示结构式的羟基保护形式为中间体d所示结构式，为：
[0040][0041]
合成中间体d的具体步骤如下：
[0042][0043]
中间体g的合成以工业生产氯霉素所产生的副产物氯霉胺e为手性起始原料，可按照文献报道方法进行(org.lett.,2002,4,3451；angew.chem.int.ed.,2003,43,216)。
[0044]
然后，在室温下将(1s,2s)-2-(n,n-二甲胺基)-3-三苯甲氧基-1-(对硝基苯基)-丙烷-1-醇(中间体g,10mmol)和ph3p(12.5mmol)置于三口烧瓶中，加入无水四氢呋喃(20ml)溶解，反应装置密封并用n2吹扫三次以除尽反应体系内的空气，将三口烧瓶放入冰水浴中冷却至0℃。继续搅拌10min后，依次滴加偶氮二甲酸二异丙酯(12.5mmol)和二苯基磷酰叠氮化物(12.5mmol)的无水thf(10ml)溶液。然后使混合物升温至室温并搅拌反应10h，反应过程中保持tlc检测，待原料反应完全后，再将混合物升温至50℃保持加热2h。再加入ph3p(12.5mmol)，并继续搅拌反应2h。将反应混合物冷却至室温，加入h2o(1ml)继续搅拌2h以淬灭反应。待反应结束后，加入二氯甲烷(50ml)，并用水洗涤所得反应液3次(3
×
20ml)，然后将有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液后得到红褐色油状粗产物。将粗产品溶解在无水乙醇中，加入适量的无水氯化锌(20mmol)，继续搅拌30min至溶液中有浅褐色沉淀出现，过滤，减压浓缩滤液得到红色固体。粗产物通过柱色谱(ch2cl2:et3n＝100:1)分离纯化，得到中间体h，产率为59％。
[0045]
最后，在室温下依次向圆底烧瓶中加入(1r,2r)-2-(n,n-二甲胺基)-1-(对硝基苯基)-3-三苯甲氧基-1,2-丙二胺(中间体h,2mmol)、三乙胺(8mmol)和二氯甲烷(20ml)，将反应液置于冰水浴中冷却至0℃搅拌10min，然后在30min内向反应液中缓慢滴加4-乙烯基苯磺酰氯(3mmol,制备方法可参照文献:bull.chem.soc.jpn.,1983,56,762)。将反应混合物自然升温至室温并持续搅拌2h，反应过程中保持tlc检测，待反应结束后，粗产物依次用水(2
×
20ml)、饱和nacl溶液(2
×
20ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩滤液得到黄色固体产品。粗产物通过柱色谱(pe:ea＝2:1)分离纯化，得到中间体d，产率为70％。m.p.:188.5-189.5℃；[α]
d25
＝+73.6(c 0.05,chcl3)。
[0046]
图4为中间体d的核磁共振氢谱谱图，具体结构表征如下：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ
7.96-7.76(m,2h),7.53(d,j＝8.4hz,2h),7.35(d,j＝8.4hz,2h),7.24-6.97(m,17h),6.68(dd,j＝17.6,10.9hz,1h),5.83(d,j＝17.6hz,1h),5.42(d,j＝10.9hz,1h),3.93(d,j＝10.6hz,1h),3.08(dd,j＝10.6,6.1hz,1h),2.93(dd,j＝10.6,3.4hz,1h),2.70(ddd,j＝9.9,6.1,3.3hz,1h),2.25(s,6h).图5为中间体d的核磁共振碳谱谱图，具体结构表征如下：
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ143.14,135.25,129.15,128.53,127.82,127.26,126.39,123.44,117.73,87.66,68.03,58.05,56.51,40.95.图6为中间体d的高分辨质谱谱图，具体结构表征如下：hrms(esi)m/z:[m+h]
+
calculated for c
38h37
n3o5s 648.25140,found 648.25140。综合对图4、图5和图6的谱图解析，确证了中间体d的化学结构。
[0047]
合成微凝胶催化剂的步骤如下:
[0048]
在氮气保护条件下，将一定量的n-((1r,2r)-2-(二甲胺基)-1-(4-硝基苯基)-3-(三苯甲氧基)丙基)-4-乙烯基苯磺酰胺(中间体d,4mol％)溶解在丙烯酸乙酯(中间体a,96mol％)中。然后加入十六烷基三甲基溴化铵(ctab,1mol％)、交联剂n,n'-亚甲基双丙烯酰胺(中间体c,3mol％)和水。所得反应混合物进行超声15min，然后将烧瓶在持续搅拌状态下升温至70℃。再将引发剂2,2'-偶氮二(2-甲基丙脒)二盐酸盐(ampa,1mol％)的水溶液加入到反应液中，搅拌反应6h后冷却反应液至室温，所得聚合物装入透析袋中，用蒸馏水透析5天即可得到微凝胶催化剂，产率为65％。
[0049]
实施例2
[0050]
本实施例采用高温燃烧法对实施例1的微凝胶催化剂和结构式d所示中间体d分别进行了硫元素分析，测试结果进一步表明了实施例1的微凝胶催化剂为中间体d与中间体a和c的共聚产物。
[0051]
有机元素含量分析值
[0052][0053]a中间体d的有机元素含量(c、h、n和s)理论值。
[0054]
另外，还使用了透射电子显微镜(tem)、动态光散射(dls)和沉降分析(lumifuge)三种分析方法，对微凝胶在溶液状态下的热响应特性以及溶胀/坍缩行为进行了研究。通过在不同的温度下对微凝胶的形貌、粒径和沉降速度等进行研究，用于考察其热响应特性与温度的线性或非线性关系。
[0055]
将同等质量的微凝胶催化剂的异丙醇溶液分别置于5℃和40℃的温度环境中，恒温搅拌溶液使微凝胶体系更加均匀的分散，然后从上述两种分散体系中分别取微量溶液滴加在铜网上，再分别在前述温度下进行恒温干燥并观测其透射电镜形貌。如图1所示，在5℃下的微凝胶催化剂具有良好的分散性，颗粒均匀平铺在铜网上，说明低温时其在溶剂中具有良好的溶胀性；40℃下的微凝胶呈现出块状聚集的形貌，粒径明显变大，说明高温时其在
溶剂具有去溶胀性，随着溶剂化程度的降低而发生螺旋-球状转变，进而导致微凝胶催化剂的收缩、聚集和沉淀。
[0056]
为了进一步表征微凝胶催化剂的温敏性，对实施例1的微凝胶催化剂进行动态光散射和颗粒沉降速度研究。如图2所示，微凝胶颗粒的流体力学半径随着温度的逐渐升高而降低：当温度低于20℃时，微凝胶颗粒处于溶胀状态，流体力学半径较大且保持在540-555nm之间；当温度高于30℃时，微凝胶颗粒坍缩并发生颗粒间的聚集沉淀现象，其流体力学半径最低，处于480-495nm之间。动态光散射(dls)测试数据表明25℃为微凝胶溶胀和坍缩性质的临界转变温度。沉降分析(lumifuge)中的测试结果与dls的数据完全吻合，如图3所示，微凝胶颗粒的沉降速度随着温度的升高而增加：在20℃以下时，微凝胶微粒的沉降速度较低且保持在1400-1600μm/s之间；当温度在40℃以上时，沉降速度上升趋势较为缓慢，处于2100-2200μm/s之间。图3中的沉降速度指的是胶体粒子的迁移速度中值，而并非实际的颗粒沉降速度。详细的颗粒沉降速度数据如下表所示，其中每个温度点的颗粒迁移速度均测试2次。通过对表格中的数据分析，可以看出胶体微粒的速度分布并不集中，约有10％≤的颗粒沉降速度在530.2-835.6μm/s之间，16％≤的颗粒沉降速度在677.9-1193μm/s之间，50％≤的颗粒沉降速度在1406-2351μm/s之间，84％≤的颗粒沉降速度在2500-3367μm/s之间，90％≤的颗粒沉降速度在2772-3740μm/s之间。
[0057]
实际颗粒沉降速度和分布数据
[0058][0059]
以上测试数据表明，微凝胶聚合物表现出了对溶液温度的高度敏感性，它们在低温状态下发生溶胀，形成稳定的类均相催化体系，而在溶液加热时发生收缩，继而产生聚集沉淀，形成类非均相催化体系。这种温度敏感性行为可使微凝胶催化剂既具有均相催化状态下高催化活性的特性，又具有非均相催化状态下便于与产物进行分离的特性，反应液温度成为了控制和切换微凝胶催化剂两种不同催化模式的“开关”。
[0060]
实施例3
[0061]
本实施例对实施例1的微凝胶催化剂在环状酸酐不对称醇解开环反应中的催化活性进行了研究，具体实验如下：将顺-1,2,3,6-四氢邻苯二甲酸酐(0.5mmol)溶解于甲基叔丁基醚(10ml)中，加入实施例1的微凝胶催化剂(0.05mmol)并控制反应温度在20℃，继续搅拌10min，待观察到催化剂在溶剂中处于溶胀状态时，向反应体系中缓慢滴加反式肉桂醇(2.5mmol)，继续搅拌反应12h。待反应结束后，将所得反应混合物升温至40-50℃，当观察到微凝胶催化剂体积收缩、聚集和沉淀后，通过离心操作分离上层清液和微凝胶催化剂。回收后的微凝胶催化剂再用纯净的甲基叔丁基醚进行“溶胀-沉降-离心”，用于除尽催化剂表面
的产物和反应物残留，处理后可再次作为催化剂进行循环使用。将洗涤液与前述上层清液合并后进行减压浓缩，即可得到对应的开环产物(1s,6r)-6-((肉桂氧基)羰基)环己-3-烯羧酸，产率96％，ee值90％。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.42-7.29(m,5h),6.64(d,j＝3.2hz,2h),6.41-6.36(m,1h),5.73(s,2h),4.34-4.33(m,2h),3.14-3.09(m,2h),2.66-2.62(m,2h),2.43-2.39(m,2h)ppm；
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ177.7,173.2,136.7,131.0,128.5,127.6,126.4,125.1,123.1,65.3,63.4,39.7,39.6,25.8,25.6ppm。
[0062]
实施例4
[0063]
当芳(硅)烷基取代基为三苯甲基、中间体a的使用量为99mol％、中间体b的使用量为1mol％、中间体c的使用量为3mol％、自由基引发剂为(n,n'-二乙基)偶氮二异丁脒盐酸盐时，中间体b为中间体d，合成微凝胶催化剂的步骤如下:
[0064]
在氮气保护条件下，将一定量的n-((1r,2r)-2-(二甲胺基)-1-(4-硝基苯基)-3-(三苯甲氧基)丙基)-4-乙烯基苯磺酰胺(中间体d,1mol％)溶解在丙烯酸乙酯(中间体a,99mol％)中。然后加入十六烷基三甲基溴化铵(ctab,1mol％)、交联剂n,n'-亚甲基双丙烯酰胺(中间体c,3mol％)和水。所得反应混合物进行超声15min，然后将烧瓶在持续搅拌状态下升温至70℃。再将引发剂(n,n'-二乙基)偶氮二异丁脒盐酸盐(eaiba,1mol％)的水溶液加入到反应液中，搅拌反应6h后冷却反应液至室温，所得聚合物装入透析袋中，用蒸馏水透析5天即可得到微凝胶催化剂，产率为68％。
[0065]
采用高温燃烧法对本实施例合成的微凝胶催化剂进行了硫元素分析，测试结果进一步表明了实施例4的微凝胶催化剂为中间体d与中间体a和c的共聚产物。
[0066]
有机元素含量分析值
[0067][0068]
对本实施例合成的微凝胶催化剂在环状酸酐不对称醇解开环反应中的催化活性进行了研究，具体实验如下：将顺-1,2,3,6-四氢邻苯二甲酸酐(0.5mmol)溶解于甲基叔丁基醚(10ml)中，加入实施例4的微凝胶催化剂(0.05mmol)并控制反应温度在20℃，继续搅拌10min，待观察到催化剂在溶剂中处于溶胀状态时，向反应体系中缓慢滴加反式肉桂醇(2.5mmol)，继续搅拌反应12h。待反应结束后，将所得反应混合物升温至40-50℃，当观察到微凝胶催化剂体积收缩、聚集和沉淀后，通过离心操作分离上层清液和微凝胶催化剂。回收后的微凝胶催化剂再用纯净的甲基叔丁基醚进行“溶胀-沉降-离心”，用于除尽催化剂表面的产物和反应物残留，处理后可再次作为催化剂进行循环使用。将洗涤液与前述上层清液合并后进行减压浓缩，即可得到对应的开环产物(1s,6r)-6-((肉桂氧基)羰基)环己-3-烯羧酸，产率97％，ee值88％。
[0069]
实施例5
[0070]
当芳(硅)烷基取代基为叔丁基二苯基硅烷基、中间体a的使用量为97mol％、中间体b的使用量为3mol％、中间体c的使用量为3mol％、自由基引发剂为过硫酸铵时，中间体b为中间体i，中间体b所示结构式的羟基保护形式为中间体i所示结构式，为：
[0071][0072]
合成中间体i以氯霉胺e为手性起始原料，具体步骤可参照实施例1中合成中间体d的方法进行，区别在于用叔丁基二苯基氯硅烷(tbdpscl)代替三苯基氯甲烷(trcl)，tbdpscl的摩尔用量与trcl一致。合成路线如下：
[0073][0074]
合成微凝胶催化剂的步骤如下:
[0075]
在氮气保护条件下，将一定量的n-((1r,2r)-2-(二甲胺基)-1-(4-硝基苯基)-3-(叔丁基二苯硅氧基)丙基)-4-乙烯基苯磺酰胺(中间体i,3mol％)溶解在丙烯酸乙酯(中间体a,97mol％)中。然后加入十六烷基三甲基溴化铵(ctab,1mol％)、交联剂n,n'-亚甲基双丙烯酰胺(中间体c,3mol％)和水。所得反应混合物进行超声15min，然后将烧瓶在持续搅拌状态下升温至70℃。再将引发剂过硫酸铵(aps,1mol％)的水溶液加入到反应液中，搅拌反应6h后冷却反应液至室温，所得聚合物装入透析袋中，用蒸馏水透析5天即可得到微凝胶催化剂，产率为66％。
[0076]
采用高温燃烧法对本实施例合成的微凝胶催化剂进行了硫元素分析，测试结果进一步表明了实施例5的微凝胶催化剂为中间体i与中间体a和c的共聚产物。
[0077]
有机元素含量分析值
[0078][0079]
对本实施例合成的微凝胶催化剂在环状酸酐不对称醇解开环反应中的催化活性进行了研究，具体实验如下：将顺-1,2,3,6-四氢邻苯二甲酸酐(0.5mmol)溶解于甲基叔丁基醚(10ml)中，加入实施例5的微凝胶催化剂(0.05mmol)并控制反应温度在20℃，继续搅拌10min，待观察到催化剂在溶剂中处于溶胀状态时，向反应体系中缓慢滴加反式肉桂醇(2.5mmol)，继续搅拌反应12h。待反应结束后，将所得反应混合物升温至40-50℃，当观察到微凝胶催化剂体积收缩、聚集和沉淀后，通过离心操作分离上层清液和微凝胶催化剂。回收
后的微凝胶催化剂再用纯净的甲基叔丁基醚进行“溶胀-沉降-离心”，用于除尽催化剂表面的产物和反应物残留，处理后可再次作为催化剂进行循环使用。将洗涤液与前述上层清液合并后进行减压浓缩，即可得到对应的开环产物(1s,6r)-6-((肉桂氧基)羰基)环己-3-烯羧酸，产率97％，ee值88％。
[0080]
上述仅为本发明的优选实施例而已，并不对本发明起到任何限制作用。任何所属技术领域的技术人员，在不脱离本发明的技术方案的范围内，对本发明揭露的技术方案和技术内容做任何形式的等同替换或修改等变动，均属未脱离本发明的技术方案的内容，仍属于本发明的保护范围之内。