纳米颗粒制备的制作方法

1.本公开的实施例涉及纳米颗粒制备系统、纳米颗粒制备系统的控制方法、电子设备、非暂时性计算机可读介质和利用纳米颗粒制备系统制备纳米颗粒的方法。


背景技术：

2.近年来，随着人类对于基因领域研究的逐渐深入，核酸类药物（包含dna、rna、基因编辑工具等）得到了快速地发展。目前，以化学材料作为载体包载核酸类药物以形成纳米颗粒在药物研发领域和药物临床上都有非常广泛的应用。
3.如何生产出尺寸可控、大小均一、形态规整、载药量高、稳定且不同批次间差异小的纳米颗粒，很大程度上取决于制备的工艺参数。纳米颗粒往往是由多种组分构成，除了纳米材料本身繁多的种类，多种辅助组分的种类以及添加比例就使纳米颗粒的组合存在着极多的可能性。以包括四种组分的纳米制剂为例，调整组分浓度以1 mol%作为增量（increment），假设4种脂质分子（a、b、c、d）组分保持不变，a%、b%、c%、d%均为整数，且a mol%+b mol%+c mol%+d mol%=100%，则，共有7153种组合方式。如果同时对其中一种组分进行筛选（假设是a，有100种候选分子），则有105种组合。除此之外，像是氮磷比、化学材料的浓度、药物的浓度、所用缓冲液的酸碱性以及离子强度等等的改变，都直接影响着纳米颗粒的有效性以及靶向性，所以也需要进行筛选。这样的筛选的数量巨大，显然需要通过高通量的方法进行筛选。
4.因此，需要高通量的纳米颗粒制备系统和方法，以适应对纳米颗粒配方进行筛选的需求。


技术实现要素：

5.本公开的至少一实施例提供一种纳米颗粒制备系统，包括混合元件、第一吸液装置和第二吸液装置。混合元件具有多个混合通道，多个混合通道彼此独立，并且各自具有第一入口、第二入口和出口。第一吸液装置具有多个第一吸液管，多个第一吸液管在第一方向上成排布置，并且配置为分别经由每个混合通道的第一入口向混合通道输入第一制备溶液。第二吸液装置具有多个第二吸液管，多个第二吸液管在第二方向上成排布置，并且配置为分别经由每个混合通道的第二入口向混合通道输入第二制备溶液。
6.例如，在一些实施例中，第一吸液装置还包括多个第一吸液泵，其分别连接到多个第一吸液管，并且配置为经由相应的第一吸液管向相应的混合通道输入第一制备溶液。第二吸液装置还包括多个第二吸液泵，其分别连接到多个第二吸液管，并且配置为经由相应的第二吸液管向相应的混合通道输入第二制备溶液。
7.例如，在一些实施例中，纳米颗粒制备系统，还包括第一制备溶液贮存器和第二制备溶液贮存器。第一制备溶液贮存器具有在第一方向上和垂直于第一方向的第三方向上成阵列布置的第一溶液容纳孔，用于储存第一制备溶液。第二制备溶液贮存器具有在第二方向上和垂直于第二方向的第四方向上成阵列布置的第二溶液容纳孔，用于储存第二制备溶
液。多个第一吸液管能够相对于第一制备溶液贮存器在第三方向上移动以依次将在第一方向上成排布置的多排第一溶液容纳孔中的第一制备溶液分别输入到多个混合通道中。多个第二吸液管能够相对于第二制备溶液贮存器在第四方向上移动以依次将在第二方向上成排布置的多排第二溶液容纳孔中的第二制备溶液分别输入到多个混合通道中。
8.例如，在一些实施例中，第一方向与第二方向相同，第三方向与第四方向相同。多个第一吸液管和多个第二吸液管配置为在第三方向和第四方向上同步移动。
9.例如，在一些实施例中，多个第一吸液管的数量、第一方向上的第一溶液容纳孔的数量与多个混合通道的数量相同，并且，多个第二吸液管的数量、第二方向上的第二溶液容纳孔的数量与多个混合通道的数量相同。
10.例如，在一些实施例中，该纳米颗粒制备系统还包括出液装置，其具有多个出液管。多个出液管在第五方向上成排布置，并且配置为分别将在每个混合通道的出口处的纳米颗粒产物引导出混合通道。
11.例如，在一些实施例中，该纳米颗粒制备系统还包括产物贮存器，其具有在第五方向上和垂直于第五方向的第六方向上成阵列布置的产物容纳孔。出液装置能够相对于产物贮存器在第六方向上移动以依次将多个混合通道出口处的纳米颗粒产物引导到在第五方向上成排布置的多排产物容纳孔中。
12.例如，在一些实施例中，该纳米颗粒制备系统还包括用于储存清洗液的第一清洗液贮存器，和用于储存清洗液的第二清洗液贮存器。第一清洗液贮存器沿第三方向设置在第一制备溶液贮存器的一侧，使得多个第一吸液管能够在第三方向上移动以连通到第一清洗液贮存器，从而经由第一入口将清洗液分别输入到多个混合通道中。第二清洗液贮存器沿第四方向设置在第二制备溶液贮存器的一侧，使得多个第二吸液管能够在第四方向上移动以连通到第二清洗液贮存器，从而经由第二入口将清洗液分别输入到多个混合通道中。
13.例如，在一些实施例中，多个第一吸液管能够相对于第一制备溶液贮存器在竖直方向上移动。多个第二吸液管能够相对于第二制备溶液贮存器在竖直方向上移动。竖直方向垂直于第一方向至第四方向。
14.例如，在一些实施例中，混合元件包括至少一个微流控芯片，多个混合通道设置在至少一个微流控芯片中。
15.例如，在一些实施例中，第一制备溶液贮存器还包括第一温控器件，其配置为将第一制备溶液的温度改变为第一制备温度。第二制备溶液贮存器还包括第二温控器件，其配置为将第二制备溶液的温度改变为第二制备温度。
16.本公开的至少一实施例提供一种纳米颗粒制备系统的控制方法，其中，纳米颗粒制备系统包括混合元件、第一吸液装置和第二吸液装置。混合元件具有多个混合通道，多个混合通道彼此独立，并且各自具有第一入口、第二入口和出口。第一吸液装置具有多个第一吸液管，多个第一吸液管在第一方向上成排布置。第二吸液装置具有多个第二吸液管，多个第二吸液管在第二方向上成排布置。控制方法包括：获取控制条件；以及根据控制条件执行输入操作。输入操作包括：控制第一吸液装置的多个第一吸液管分别经由每个混合通道的第一入口向混合通道输入第一制备溶液；以及控制第二吸液装置的多个第二吸液管分别经由每个混合通道的第二入口向混合通道输入第二制备溶液。
17.例如，在一些实施例中，纳米制备系统还包括第一制备溶液贮存器和第二制备溶
液贮存器。第一制备溶液贮存器具有在第一方向和垂直于第一方向的第三方向上成阵列布置的第一溶液容纳孔，用于储存第一制备溶液。第二制备溶液贮存器具有在第二方向上和垂直于第二方向的第四方向上成阵列布置的第二溶液容纳孔，用于储存第二制备溶液。输入操作包括：控制第一吸液装置的多个第一吸液管相对于第一制备溶液贮存器在第三方向上移动，并依次将在第一方向上成排布置的多排第一溶液容纳孔中的第一制备溶液分别输入到多个混合通道中；以及控制第二吸液装置的多个第二吸液管相对于第二制备溶液贮存器在第四方向上移动，并依次将在第二方向上成排布置的多排第二溶液容纳孔中的第二制备溶液分别输入到多个混合通道中。
18.例如，在一些实施例中，纳米制备系统还包括出液装置和产物贮存器。出液装置具有多个出液管，该多个出液管在第五方向上成排布置。产物贮存器，其具有在第五方向上和垂直于第五方向的第六方向上成阵列布置的产物容纳孔。控制方法还包括执行输出操作。输出操作包括：控制出液装置的多个出液管相对于产物贮存器在第六方向上移动，并依次将多个混合通道出口处的纳米颗粒产物引导到在第五方向上成排布置的多排产物容纳孔中。
19.例如，在一些实施例中，纳米制备系统还包括用于储存清洗液的第一清洗液贮存器和用于储存清洗液的第二清洗液贮存器。第一清洗液贮存器沿第三方向设置在第一制备溶液贮存器的一侧。第二清洗液贮存器沿第四方向设置在第二制备溶液贮存器的一侧。控制方法还包括执行清洗操作。清洗操作包括：控制第一吸液装置的多个第一吸液管在第三方向上移动到第一清洗液贮存器处，并将第一清洗液贮存器中的清洗液分别输入到多个混合通道中；以及控制第二吸液装置的多个第二吸液管在第四方向上移动到第一清洗液贮存器处，并将第二清洗液贮存器中的清洗液分别输入到多个混合通道中。在每次输入操作之后进行清洗操作。
20.例如，在一些实施例中，控制条件包括第一制备溶液和第二制备溶液的混合速度和混合比例。控制方法包括：根据混合速度和混合比例，确定第一制备溶液的第一流速和第二制备溶液的第二流速。在输入操作中：控制第一吸液装置的多个第一吸液管分别经由每个混合通道的第一入口以第一流速向混合通道输入第一制备溶液；并且控制第二吸液装置的多个第二吸液管分别经由每个混合通道的第二入口以第二流速向混合通道输入第二制备溶液。
21.例如，在一些实施例中，控制条件还包括制备温度。控制方法包括：根据制备温度，控制第一制备溶液贮存器的第一温控器件将第一制备溶液的温度改变为第一制备温度；以及根据制备温度，控制第二制备溶液贮存器的第二温控器件将第二制备溶液的温度改变为第二制备温度。
22.本公开的至少一实施例提供一种电子设备，包括：处理器；以及存储器，其存储指令，指令由处理器执行时使处理器执行如上所述的纳米颗粒制备系统的控制方法。
23.本公开的至少一实施例提供一种非暂时性计算机可读介质，其存储能够由一个或多个计算设备执行的指令，其中，计算设备执行指令使得计算设备执行如上所述的纳米颗粒制备系统的控制方法。
24.本公开的至少一实施例提供一种利用纳米颗粒制备系统制备纳米颗粒的方法，包括如下步骤：提供混合元件，其具有多个混合通道，多个混合通道彼此独立，并且各自具有
第一入口、第二入口和出口；提供第一吸液装置，其具有多个第一吸液管，多个第一吸液管在第一方向上成排布置；提供第二吸液装置，其具有多个第二吸液管，多个第二吸液管在第二方向上成排布置；以及根据控制条件执行输入操作。输入操作包括：利用第一吸液装置的多个第一吸液管分别经由每个混合通道的第一入口向混合通道输入第一制备溶液；以及利用第二吸液装置的多个第二吸液管分别经由每个混合通道的第二入口向混合通道输入第二制备溶液。
25.例如，在一些实施例中，该方法还包括：提供第一制备溶液贮存器，使得第一制备溶液贮存器具有在第一方向和垂直于第一方向的第三方向上成阵列布置的第一溶液容纳孔；以及提供第二制备溶液贮存器，使得第二制备溶液贮存器其具有在第二方向上和垂直于第二方向的第四方向上成阵列布置的第二溶液容纳孔。输入操作包括：利用第一吸液装置的多个第一吸液管相对于第一制备溶液贮存器在第三方向上移动，并依次将在第一方向上成排布置的多排第一溶液容纳孔中的第一制备溶液分别输入到多个混合通道中；以及利用第二吸液装置的多个第二吸液管相对于第二制备溶液贮存器在第四方向上移动，并依次将在第二方向上成排布置的多排第二溶液容纳孔中的第二制备溶液分别输入到多个混合通道中。
26.例如，在一些实施例中，控制条件包括第一制备溶液和第二制备溶液的混合速度和混合比例。该方法包括：根据混合速度和混合比例，确定第一制备溶液的第一流速和第二制备溶液的第二流速。在输入操作中：利用第一吸液装置的多个第一吸液管分别经由每个混合通道的第一入口以第一流速向混合通道输入第一制备溶液；并且利用第二吸液装置的多个第二吸液管分别经由每个混合通道的第二入口以第一流速向混合通道输入第二制备溶液。
27.例如，在一些实施例中，控制条件还包括制备温度。该方法包括：利用第一制备溶液贮存器的第一温控器件将第一制备溶液的温度改变为第一制备温度；以及利用第二制备溶液贮存器的第二温控器件将第二制备溶液的温度改变为第二制备温度。
28.例如，在一些实施例中，该方法还包括：提供出液装置，其具有多个出液管，该多个出液管在第五方向上成排布置；提供产物贮存器，使得产物贮存器具有在第五方向上和垂直于第五方向的第六方向上成阵列布置；以及执行输出操作。输出操作包括：利用出液装置的多个出液管相对于产物贮存器在第六方向上移动，并依次将多个混合通道出口处的纳米颗粒产物引导到在第五方向上成排布置的多排产物容纳孔中。
29.例如，在一些实施例中，该方法还包括：将第一清洗液贮存器沿第一方向提供到第一制备溶液贮存器的一侧，第一清洗液贮存器储存清洗液；将第二清洗液贮存器沿第一方向提供到第二制备溶液贮存器的一侧，第二清洗液贮存器储存清洗液；以及执行清洗操作。清洗操作包括：使第一吸液装置的多个第一吸液管相对于第一制备溶液贮存器和第一清洗液贮存器在第三方向上移动到第一清洗液贮存器处，并将第一清洗液贮存器中的清洗液分别输入到多个混合通道中；以及使第二吸液装置的多个第二吸液管相对于第二制备溶液贮存器和第二清洗液贮存器在第四方向上移动到第二清洗液贮存器处，并将第二清洗液贮存器中的清洗液分别输入到多个混合通道中。在每次输入操作之后进行清洗操作。
附图说明
30.为了更清楚地说明本公开实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本公开的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
31.图1为根据本公开的一实施例的纳米颗粒制备系统的俯视示意图。
32.图2为根据本公开的一实施例的纳米颗粒制备系统中微流控芯片与吸液装置和出液装置的连接示意图。
33.图3a为根据本公开的一实施例的纳米颗粒制备系统中混合通道的示意图。
34.图3b为根据本公开的另一实施例的纳米颗粒制备系统中混合通道的示意图。
35.图4为根据本公开的一实施例的纳米颗粒制备系统的侧视示意图。
36.图5为根据本公开的一实施例的纳米颗粒制备系统中的第一吸液装置的局部放大俯视图。
37.图6为根据本公开的一实施例的纳米颗粒制备系统中的第二吸液装置的局部放大俯视图。
38.图7为根据本公开的一实施例的纳米颗粒制备系统中的出液装置的局部放大俯视图。
39.图8为根据本公开的一实施例的纳米颗粒制备系统的平台的立体图。
40.图9为根据本公开的一实施例的纳米颗粒制备系统的控制方法的流程图。
41.图10为根据本公开的一实施例的电子设备的硬件结构示意图。
42.图11为根据本公开的一实施例的制备纳米颗粒的方法的流程图。
43.图12为根据本公开的一实施例的纳米颗粒制备系统制备的样品的戴达罗斯体积收集精度（volume accuracy of daedalus）的示意图。
44.图13为非自动化单通道的微流控混合系统和根据本公开的一实施例的纳米颗粒制备系统制备的包载sirna（小干扰rna）的纳米颗粒的粒径大小与聚合物分散系数的示意图。
45.图14为非自动化单通道的微流控混合系统和根据本公开的一实施例的纳米颗粒制备系统制备的包载sirna（小干扰rna）的纳米颗粒的包载率的示意图。
46.图15为非自动化单通道的微流控混合系统和根据本公开的一实施例的纳米颗粒制备系统制备的包载mrna（信使rna）的纳米颗粒的粒径大小与聚合物分散系数的示意图。
47.图16为非自动化单通道的微流控混合系统和根据本公开的一实施例的纳米颗粒制备系统制备的包载mrna（信使rna）的纳米颗粒的包载率的示意图。
48.图17为非自动化单通道的微流控混合系统和根据本公开的一实施例的纳米颗粒制备系统制备的包载mrna（信使rna）的纳米颗粒的体内递送效率的示意图。
具体实施方式
49.下面，参照附图详细描述根据本公开的实施例的纳米颗粒制备系统、纳米颗粒制备系统的控制方法、电子设备、非暂时性计算机可读介质和利用纳米颗粒制备系统制备纳米颗粒的方法。为使本实用公开的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本公开实施
例中的附图，对本公开实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本公开一部分实施例，而不是全部的实施例。
50.因此，以下对结合附图提供的本公开的实施例的详细描述并非旨在限制要求保护的本公开的范围，而是仅仅表示本公开的选定实施例。基于本公开中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本公开保护的范围。
51.除非上下文另有定义，否则单数形式包括复数形式。在整个说明书中，术语“包括”、“具有”、等在本文中用于指定所述特征、数字、步骤、操作、元件、部件或其组合的存在，但不排除存在或添加一个或多个其他特征、数字、步骤、操作、元件、部件或其组合。
52.另外，即使使用诸如“第一”、“第二”等序数的术语用于描述各种部件，但这些部件并不受这些术语的限制，并且这些术语仅用于区分一个元件与其他元件。
53.纳米颗粒制备系统本公开的至少一实施例提供了一种纳米颗粒制备系统，包括：混合元件，其具有多个混合通道，该多个混合通道彼此独立，并且各自具有第一入口、第二入口和出口；第一吸液装置，其具有多个第一吸液管，该多个第一吸液管在第一方向上成排布置，并且配置为分别用于经由每个混合通道的第一入口向所述混合通道输入第一制备溶液；以及第二吸液装置，其具有多个第二吸液管，该多个第二吸液管在第二方向上成排布置，并且配置为分别用于经由每个混合通道的第二入口向所述混合通道输入第二制备溶液。
54.在通过化学载体运输基因的颗粒中，包裹外源核酸片段的化学载体是由递送材料单体分子组成的结构，里面包裹和保护住药物从而组装成为10到1000纳米的颗粒。从化学载体尺寸去分类，颗粒直径在纳米级别的药物体系统称为纳米药物，其种类包括脂质纳米颗粒、脂质体、聚合物纳米颗粒、乳化剂、有机或者无机纳米颗粒等等。制作纳米颗粒的材料种类很多，包括脂质、高分子聚合物、多糖、无机粒子和表面活性剂等等。
55.由于影响纳米载体效果的因素有很多，因此需要进行高通量的筛选。
56.根据本公开的实施例的纳米颗粒制备系统可以应用于纳米颗粒制备的高通量筛选以及纳米颗粒制备。该纳米颗粒制备系统具有高通量，能够利用多个混合通道同时进行纳米颗粒的制备。此外，该纳米颗粒制备系统还能够精确地控制各个制备溶液的混合比例和混合速率，以实现对制备条件的精确控制。此外，该纳米颗粒制备系统能够提供纳米颗粒的稳定的粒径和包载效率。
57.图1为根据本公开的一实施例的纳米颗粒制备系统的俯视示意图，图2为根据本公开的一实施例的纳米颗粒制备系统中微流控芯片与吸液装置和出液装置的连接示意图，图3a和图3b为根据本公开的一实施例的纳米颗粒制备系统中混合通道的示意图，图4为根据本公开的一实施例的纳米颗粒制备系统的侧视示意图。
58.如图1-图4所示，纳米颗粒制备系统包括作为混合元件的微流控芯片1、第一吸液装置5、第二吸液装置6、出液装置7、作为第一制备溶液贮存器的第一输入孔板2、作为第二制备溶液贮存器的第二输入孔板3和作为产物贮存器的输出孔板4。
59.如图2-图3b所示，微流控芯片1具有多个混合通道101，该多个混合通道101彼此独立，并且分别具有两个入口1011、1012和一个出口1013。这里，多个混合通道101彼此独立是指多个混合通道101之间不存在流体连通。在本示例中，多个混合通道101组合成为一体式
微流控芯片1。然而，在其他示例中，多个混合通道101可以不包括于同一微流控芯片。例如，多个混合通道101可以分别包括于单独的微流控芯片。或者，多个混合通道101中的一些包括于一个微流控芯片，而其他混合通道101则包括于另外的一个或多个微流控芯片。本公开不限于此。此外，混合元件不限于微流控芯片，还可以是包括混合通道101的其他形式的元件。这里，微流控芯片是指包括在微米或纳米尺度的通道的元件。
60.每个混合通道101的结构可以采用现有的单通道混合通道101实现。图3a和图3b示出了根据本公开的不同实施例的混合通道101的示意图。如图3a和图3b所示，每个混合通道101包括两个入口1011、1012和一个出口1013，存储在第一输入孔板2中的第一制备溶液和存储在第二输入孔板3中的第二制备溶液可以分别通过两个入口1011、1012被输入到混合通道101中。通过在混合通道101中混合第一制备溶液和第二制备溶液，可以生成纳米颗粒或其他产物。在本示例中，混合通道101具有两个入口1011、1012。然而，在其他示例中，混合通道101可以具有大于两个的入口，从而将更多制备溶液输入到混合通道101中以用于制备纳米颗粒或其他产物。此外，混合通道101还可以具有多于一个的出口1013。本公开不对混合通道101的形状、布置等进行限制，只要能够混合制备溶液以产生纳米颗粒或其他产物即可。
61.图5为根据本公开的一实施例的纳米颗粒制备系统中的第一吸液装置5的局部放大俯视图，图6为根据本公开的一实施例的纳米颗粒制备系统中的第二吸液装置6的局部放大俯视图，图7为根据本公开的一实施例的纳米颗粒制备系统中的出液装置7的局部放大俯视图。
62.如图2和图4-7所示，第一吸液装置5包括成排布置的多个第一吸液管51，第二吸液装置6包括成排布置的第二吸液管61，出液装置7包括成排布置的出液管71。多个第一吸液管51分别经由每个混合通道101的第一入口1011向所述混合通道101输入第一制备溶液。多个第二吸液管61分别经由每个混合通道101的第二入口1012向所述混合通道101输入第二制备溶液。多个出液管71分别经由每个混合通道101的出口1013引导纳米颗粒产物流出混合通道101。此外，第一吸液装置5还包括多个第一吸液泵53，其分别连接到多个第一吸液管51，并且经由相应的第一吸液管51向相应的混合通道101输入第一制备溶液。第二吸液装置6还包括多个第二吸液泵63，其分别连接到多个第二吸液管61，并且配置为经由相应的第二吸液管61向相应的混合通道101输入第二制备溶液。
63.第一输入孔板2和第二输入孔板3可以分别为96孔板或384孔板。通过采用标准的96孔板或384孔板，可以提高制备系统的通用性并且降低制备系统的成本。相应地，输出孔板4也可以为96孔板或384孔板。
64.多个第一吸液管51可以在第一方向上布置。第一输入孔板2可以设置在多个第一吸液管51的下方，并且可以布置成具有在第一方向上和垂直于第一方向的第三方向上成阵列布置的第一溶液容纳孔21，用于储存第一制备溶液。在第一方向上布置的多个第一吸液管51的数量可以等于在第一方向上布置的多个第一溶液容纳孔21的数量并且还可以等于混合通道101的数量。因此，多个第一吸液管51可以同时吸取在第一方向上布置成排的多个第一溶液容纳孔21中的第一制备溶液并将该些第一制备溶液分别输入到每个混合通道101中。如图2所示，第一输入管道54连接在第一吸液管51和第一吸液泵53之间，第一输出管道55连接在第一吸液泵53和混合通道101的第一入口1011之间。启动第一吸液泵53以经由第
一吸液管51、第一输入管道54、第一吸液泵53和第一输出管道55将第一制备溶液从第一溶液容纳孔21以特定的流速输入到混合通道101中。
65.多个第二吸液管61可以在第二方向上布置。第二输入孔板3可以设置在多个第二吸液管61的下方，并且可以布置成具有在第二方向上和垂直于第二方向的第四方向上成阵列布置的第二溶液容纳孔31，用于储存第二制备溶液。在第二方向上布置的多个第二吸液管61的数量可以等于在第二方向上布置的多个第二溶液容纳孔31的数量并且还可以等于混合通道101的数量。因此，多个第二吸液管61可以同时吸取在第二方向上布置成排的多个第二溶液容纳孔31中的第二制备溶液并将第二制备溶液分别输入到每个混合通道101中。如图2所示，第二输入管道64连接在第二吸液管61和第二吸液泵63之间，第二输出管道65连接在第二吸液泵63和混合通道101的第二入口1012之间。启动第二吸液泵63以经由第二吸液管61、第二输入管道64、第二吸液泵63和第二输出管道65将第二制备溶液从第二溶液容纳孔31以特定的流速输入到混合通道101中。
66.多个出液管71可以在第五方向上布置。输出孔板4可以设置在多个出液管71的下方，并且可以布置成具有在第五方向上和垂直于第五方向的第六方向上成阵列布置的产物容纳孔41，用于储存产物。在第五方向上布置的多个出液管71的数量可以等于在第五方向上布置的多个产物容纳孔41的数量并且还可以等于混合通道101的数量。因此，多个出液管71可以同时将每个混合通道101的出口1013处流出的产物引导到在第五方向上布置成排的多个产物容纳孔41中。如图2所示，输出管道73连接在出液管71和混合通道101的出口1013之间。纳米颗粒产物经由输出管道73和出液管71被输入到产物容纳孔41中。
67.在本实施例中，混合通道101、第一吸液管51、第二吸液管61和出液管71的数量均为8个，但本公开不对混合通道101、第一吸液管51、第二吸液管61和出液管71的数量进行限制。混合通道101、第一吸液管51、第二吸液管61和出液管71可以分别为其他数量，例如2个、6个或者16个等。
68.在本实施例中，第一溶液容纳孔21、第二溶液容纳孔31和产物容纳孔41的数量分别为8（分别在第一方向、第二方向和第五方向上）*12（分别在第二方向、第四方向和第六方向上）个，但本公开不对第一溶液容纳孔21、第二溶液容纳孔31和产物容纳孔41的数量进行限制。例如，第一溶液容纳孔21、第二溶液容纳孔31和产物容纳孔41的数量还可以分别为2*8个、6*12、16*24个等。
69.多个第一吸液管51能够相对于第一输入孔板2在第三方向上移动以依次将在第一方向上成排布置的多排第一溶液容纳孔21中的第一制备溶液分别输入到多个混合通道101中。多个第二吸液管61能够相对于第二输入孔板3在第四方向上移动以依次将在第三方向上成排布置的多排第二溶液容纳孔31中的第二制备溶液分别输入到多个混合通道101中。多个出液管71能够相对于输出孔板在第六方向上移动以依次将在多个混合通道101的出口1013处的产物转移到在第五方向上成排布置的多排产物容纳孔41中。
70.例如，多个第一吸液管51、多个第二吸液管61和多个第一出液管71可以同步移动。例如，多个第一吸液管51在第三方向上移动，以位于第一排第一溶液容纳孔21的正上方，并分别将第一排第一溶液容纳孔21中的第一制备溶液分别输入到每个混合通道101中。此时，多个第二吸液管61在第四方向上移动，以位于第一排第二溶液容纳孔31的正上方，并分别将第一排第二溶液容纳孔31中的第二制备溶液分别输入到每个混合通道101中。并且此时，
多个出液管71在第六方向上移动，以位于第一排产物容纳孔41的正上方，并将每个混合通道101中的产物分别转移到第一排产物容纳孔41中。然后，多个第一吸液管51在第三方向上移动，以位于第二排第一容纳孔的正上方，并分别将第二排第一溶液容纳孔21中的第一制备溶液分别输入到每个混合通道101中。此时，多个第二吸液管61在第四方向上移动，以位于第二排第二溶液容纳孔31的正上方，并分别将第二排第二溶液容纳孔31中的第二制备溶液分别输入到每个混合通道101中。并且此时，多个出液管71在第六方向上移动，以位于第二排产物容纳孔41的正上方，并将每个混合通道101中的产物分别转移到第二排产物容纳孔41中。接着，多个第一吸液管51在第三方向上移动，以依次位于其他排的第一溶液容纳孔21的正上方，直到移动到最后一排第一溶液容纳孔21的正上方，并将最后一排第一溶液容纳孔21中的第一制备溶液分别输入到每个混合通道101中。同时，多个第二吸液管61在第四方向上移动，以依次位于其他排的第二溶液容纳孔31的正上方，直到移动到最后一排第二溶液容纳孔31的正上方，并将最后一排第二溶液容纳孔31中的第二制备溶液分别输入到每个混合通道101中。并且同时，多个出液管71在第六方向上移动，以依次位于其他排的产物容纳孔41的正上方，直到移动到最后一排产物容纳孔41的正上方，并将每个混合通道101中的产物分别转移到最后一排产物容纳孔41中。因此，特定的产物容纳孔41中的产物是利用可寻址的第一溶液容纳孔21中的第一制备溶液和可寻址的第二溶液容纳孔31中的第二制备溶液，经由特定混合通道101制备的。可以改变可以相应的第一和第二制备溶液的成分和流量、混合通道101的内部结构、温度等参数以对纳米颗粒的制备条件进行高通量筛选或者对纳米颗粒进行稳定的高通量制备。
71.在本实施例中，第一方向和第二方向相同，第三方向和第四方向相同，第一输入孔板2和第二输入孔板3彼此对齐，并且多个第一溶液容纳孔21和第二溶液容纳孔31数量相同且以相同方式排列。此外，多个第一吸液管51和多个第二吸液管61可以彼此对齐地同步移动。因此，可以利用一个电机和导轨同时驱动多个第一吸液管51和多个第二吸液管61在相同方向上移动，节省了系统的占地面积并且降低了系统的成本。如图4-6所示，多个第一吸液管51固定到第一吸液支架52，多个第二吸液管61固定到第二吸液支架62。第一吸液支架52与第二吸液支架62固定在吸液总支架11上，吸液总支架11由吸液水平驱动装置驱动，沿固定在平台14上的吸液水平导轨12来回运动，从而使得第一吸液支架52在第一方向移动，第二吸液支架62在与第一方向相同的第二方向移动。
72.在本实施例中，第五方向垂直于第一方向和第二方向，并且第六方向与第三方向和第四方向相同。如图4和图7所示，多个出液管71固定到出液支架72上。出液支架72固定在出液总支架15上，出液总支架15由出液水平驱动装置驱动，沿固定在平台14上的出液水平导轨16来回运动，从而使得出液支架72在第六方向移动。
73.吸液水平驱动装置和出液水平驱动装置可以采用现有的水平驱动方式实现，例如通过气缸或电机等推动。采用气缸驱动，可以设置两个气缸，一个气缸作为吸液水平驱动装置固定在平台14上，然后通过活塞杆前后运动推动吸液总支架11沿吸液水平导轨12来回运动。另一个气缸作为出液水平驱动装置固定在平台14上，然后通过活塞杆前后运动推动出液总支架15沿出液水平导轨16来回运动。也可以采用电机驱动，设置两个电机。一个电机作为吸液水平驱动装置固定在吸液总支架11上。在平台14设置齿条。电机上设置与齿条啮合的齿轮，电机转动将驱动吸液总支架11沿吸液水平导轨12来回运动。另一个电机作为出液
水平驱动装置固定在出液总支架15上在平台14设置齿条。电机上设置与齿条啮合的齿轮。电机转动将驱动出液总支架15沿出液水平导轨16来回运动。
74.需要说明的是，本公开不限于第一吸液管51、第二吸液管61和出液管71移动。也可以移动第一输入孔板2、第二输入孔板3和输出孔板4以实现第一吸液装置5的第一吸液管51与第一输入孔板2的相对移动、第二吸液装置6的第二吸液管61与第二输入孔板3的相对移动和出液装置7的出液管71与输出孔板4的相对移动。
75.此外，多个第一吸液管51能够相对于第一输入孔板2在竖直方向上移动以插入和离开第一溶液容纳孔21，多个第二吸液管61能够相对于第二输入孔板3在竖直方向上移动以插入和离开第二溶液容纳孔31，多个出液管71能够相对于输出孔板4在竖直方向上移动以插入和离开产物容纳孔41。该竖直方向垂直于在水平面上延伸的第一方向至第六方向。
76.例如，第一吸液支架52与第一竖直驱动装置连接，由第一竖直驱动装置驱动，沿固定在吸液总支架11上的第一吸液竖直导轨13在竖直方向上上下移动，从而向靠近第一输入孔板2所在面方向或远离第一输入孔板2所在面方向运动。可以设置固定在吸液总支架11上的第一吸液竖直支架，第一吸液竖直导轨13固定在第一吸液竖直支架上。第二吸液支架62与第二竖直驱动装置连接，由第二竖直驱动装置驱动，沿固定在吸液总支架11上的第二吸液竖直导轨（图中未示出）在竖直方向上上下移动，从而向靠近第二输入孔板3所在面方向或远离第二输入孔板3所在面方向运动。可以设置固定在吸液总支架11上的第二吸液竖直支架，第二吸液竖直导轨固定在第二吸液竖直支架上。出液支架72与竖直驱动装置连接，由竖直驱动装置驱动，沿出液竖直导轨17上下移动，从而向靠近输出孔板4所在面方向或远离输出孔板4所在面方向运动。可以设置固定在出液总支架15上的出液竖直支架171，出液竖直导轨17固定在出液竖直支架171上。出液总支架15与出液竖直导轨17作为一个整体共同沿出液水平导轨16来回运动。
77.此外，如图1、4-7所示，纳米颗粒制备系统还包括第一清洗液贮存器8、第二清洗液贮存器9和废液贮存器10。第一清洗液贮存器8和第二清洗液贮存器9用于储存清洗液。
78.一个制备循环包括第一吸液管51和第二吸液管61分别从第一溶液容纳孔21和第二溶液容纳孔31吸取第一制备溶液和第二制备溶液以输入到混合通道101中，以及出液管71将混合通道101中的产物转移到产物容纳孔41中。可以在两个制备循环之间执行清洗操作。在清洗操作中，多个第一吸液管51从第一清洗液贮存器8吸取清洗液并经由第一入口1011将清洗液输入到混合通道101，多个第二吸液管61从第二清洗液贮存器9吸取清洗液并经由第二入口1012将清洗液输入到混合通道101，以清洗混合通道101。第一吸液泵53和第二吸液泵63分别为第一吸液管51的吸取和第二吸液管61的吸取提供抽吸力。此外，在清洗操作中，多个出液管71将从混合通道101的出口1013流出的清洗液转移到废液贮存器10。
79.第一清洗液贮存器8可以沿第三方向设置在第一制备溶液贮存器的一侧，使得多个第一吸液管51能够在第三方向上移动以连通到第一清洗液贮存器8，从而经由第一入口1011将清洗液分别输入到多个混合通道101中。第二清洗液贮存器9沿第四方向设置在所述第二制备溶液贮存器的一侧，使得多个第二吸液管61能够在第四方向上移动以连通到第一清洗液贮存器8，以经由第二入口1012将清洗液分别输入到多个混合通道101中。废液贮存器10可以沿第六方向设置在产物贮存器的一侧，使得多个出液管71能够在第六方向上移动以连通到废液贮存器10，从而从混合通道101的出口1013流出的清洗液转移到废液贮存器
10。
80.在其他实施例中，可以沿第三方向将两个第一清洗液贮存器8设置在第一制备溶液贮存器的两侧，或者也可以沿第四方向将两个第二清洗液贮存器9设置在第二制备溶液贮存器的两侧，或者也可以沿第六方向将两个废液贮存器10设置在产物贮存器的两侧，本公开不限于此。
81.例如，在默认起始位置，多个第一吸液管51可以定位在第一清洗液贮存器8的正上方，多个第二吸液管61可以定位在第二清洗液贮存器9的正上方，并且多个出液管71可以定位在废液贮存器10的正上方。
82.纳米颗粒制备系统还可以包括第一温控器件（未示出），其设置在第一输入孔板2处，并且配置为将第一制备溶液的温度改变为第一制备温度。第二制备溶液贮存器还可以包括第二温控器件（未示出），其设置在第二输入孔板3处，并且配置为将第二制备溶液的温度改变为第二制备温度。例如，第一温控器件可以设置在第一输入孔板2的底部，第二温控器件可以设置在第二输入孔板3的底部。此外，还可以在第一清洗液贮存器8、第二清洗液贮存器9、输出孔板4和废液贮存器10处设置温控器件（未示出），本公开不限于此。可以通过第一温控器件和第二温控器件调节混合通道101的反应温度。例如，第一制备温度和第二制备温度可以相同。温控器件可以包括加热元件、制冷元件以及温控电路。加热元件可以包括电阻。加热元件和制冷元件可以为同一半导体加热制冷元件。温控电路可以包括比较器、放大器和温度传感器等，以实现对温度的闭环控制。
83.纳米颗粒制备系统还可以包括控制器，其通信连接到第一吸液装置5、第二吸液装置6、出液装置7、温控器件等以对纳米颗粒制备系统的运行进行控制。
84.图8为根据本公开的一实施例的纳米颗粒制备系统的平台14的立体图。可以将第一吸液装置5、第二吸液装置6、出液装置7、第一制备溶液贮存器、第二制备溶液贮存器、产物贮存器、第一清洗液贮存器8、第二清洗液贮存器9和废液贮存器10均设置在平台14中，以形成一个整体的纳米颗粒制备系统。平台14包括舱门等部件。
85.本公开的实施例通过整排吸液管的前后及上下移动以及泵的控制来实现对第一制备溶液贮存器和第二制备溶液贮存器中多排溶液容纳孔内的制备溶液的高通量微流控混合。实现了高通量的纳米颗粒的制备和生产，制备出的纳米颗粒批次间质量稳定。通过设置清洗液贮存器8、9和废液贮存器10实现自动清洁，使得能够连续生产不同的纳米颗粒，提高生产效率和生产灵活性。
86.纳米颗粒制备系统的控制方法图9为根据本公开的一实施例的纳米颗粒制备系统的控制方法的流程图。如图9所示，纳米颗粒制备系统的控制方法可以包括：步骤s901，响应于启动请求，获取控制条件；步骤s902，根据控制条件，执行输入操作；步骤s903，执行输出操作；步骤s904，执行清洗操作；步骤s905，判断是否继续执行输入操作。
87.如在步骤s905中的判断结果为否，则进行到步骤s906，结束控制。如在步骤s905中的判断结果为是，则返回步骤s902。
88.例如，可以对如上所述的纳米颗粒制备系统执行控制方法。
89.在步骤s901中，控制条件可以包括混合速度、混合比例和制备温度。例如，控制方法可以包括根据混合速度和混合比例，确定第一制备溶液的第一流速和第二制备溶液的第二流速。例如，第一流速为混合速度乘以第一制备溶液的混合比例，第二流速为混合速度乘以第二制备溶液的混合比例。例如，在执行输入操作之前，控制方法可以包括根据制备温度，控制第一制备溶液贮存器的第一温控器件将第一制备溶液的温度改变为第一制备温度；和/或根据制备温度，控制第二制备溶液贮存器的第二温控器件将第二制备溶液的温度改变为第二制备温度。
90.在步骤902中，输入操作可以包括控制第一吸液装置5的多个第一吸液管51相对于第一制备溶液贮存器在第三方向上移动到特定排的第一溶液容纳孔21上方，然后向下移动使得多个第一吸液管51插入到该排第一溶液容纳孔21中，以将该排第一溶液容纳孔21中的第一制备溶液输入到多个混合通道101中；控制第二吸液装置6的多个第二吸液管61相对于第二制备溶液贮存器在第四方向上移动到特定排的第二溶液容纳孔31上方，然后向下移动使得多个第二吸液管61插入到该排第二溶液容纳孔31中，以将该排第二溶液容纳孔31中的第二制备溶液分别输入到多个混合通道101中。例如，可以以所确定的多个第一流速分别向多个混合通道101输入第一制备溶液，并且以所确定的多个第二流速分别向多个混合通道101输入第二制备溶液。这里，该多个第一流速可以不相同，并且利用多个第一吸液泵53独立地被控制。类似地，该多个第二流速可以不相同，并且利用多个第二吸液泵63独立地被控制。
91.在步骤s903中，输出操作可以包括控制出液装置7的多个出液管71相对于产物贮存器在第六方向上移动到特定排的产物容纳孔41上方，然后向下移动使得多个出液管71插入到该排产物容纳孔41中，以将多个混合通道101的出口1013处的产物引导到该排产物容纳孔41中。
92.在步骤s904中，清洗操作可以包括控制第一吸液装置5的多个第一吸液管51在第三方向上移动到第一清洗液贮存器8处，以将第一清洗液贮存器8中的清洗液经由第一入口1011分别输入到多个混合通道101中，并且控制第二吸液装置6的多个第二吸液管61在第四方向上移动到第二清洗液贮存器9处，以将第二清洗液贮存器9中的清洗液经由第二入口1012分别输入到多个混合通道101中。此外，清洗操作还包括控制出液装置7的多个出液管71将从混合通道101流出的清洗液转移到废液贮存器10中。
93.在步骤s905中，判断是否继续执行输入操作。例如，可以在输入操作执行达到预定次数的情况下，判断不再执行输入操作。或者，也可以依据其他控制条件判断是否执行输入操作。
94.当判断需要继续执行输入操作时，返回步骤s902，输入操作可以包括控制第一吸液装置5的多个第一吸液管51相对于第一制备溶液贮存器在第三方向上移动到下一特定排的第一溶液容纳孔21的上方，以将该排第一溶液容纳孔21中的第一制备溶液输入到多个混合通道101中；以及控制第二吸液装置6的多个第二吸液管61相对于第二制备溶液贮存器在第四方向上移动到下一特定排的第二溶液容纳孔31的上方，以将该排第二溶液容纳孔31中的第二制备溶液输入到多个混合通道101中。
95.接着，在步骤s903中，输出操作可以包括控制出液装置7的多个出液管71相对于产
物贮存器在第六方向上移动到下一特定排的产物容纳孔41上方并将多个混合通道101的出口1013处的产物引导到该排产物容纳孔41中。
96.由于在每次输入操作和输出操作后执行清洗操作，可以连续地进行多次制备循环，而多次制备循环之间不会相互影响。
97.当判断不再执行输入操作时，结束控制。例如，可以使第一吸液装置5、第二吸液装置6和出液装置7返回到默认的初始位置。
98.上述控制方法可以由控制器执行。此外，纳米颗粒制备系统还可以包括显示装置和输入装置，以与用户进行交互。显示装置可以包括显示器。输入装置可以是按钮、键盘或者触摸面板（该触摸面板可以设置在显示装置上）。用户可以通过输入装置输入控制条件。控制器可以从输入装置获取控制条件。
99.电子设备图10为根据本公开的一实施例的电子设备的硬件结构示意图。如图10所示，该电子设备包括至少一个处理器1001以及与该至少一个处理器1001通信连接的存储器1002。存储器1002存储有可被至少一个处理器1001执行的指令，该指令被至少一个处理器1001执行，以使至少一个处理器1001能够执行如前所述的纳米颗粒制备系统的控制方法。
100.电子设备可以为如前所述的纳米颗粒制备系统的控制器。电子设备还可以包括：输入装置1003和显示装置1004。
101.处理器1001、存储器1002、输入装置1003及显示装置1004可以通过总线或者其他方式连接。图10中以通过总线连接为例。
102.存储器1002作为一种非易失性计算机可读存储介质，可用于存储非易失性软件程序、非易失性计算机可执行程序以及模块，如本公开实施例中的纳米颗粒制备系统的控制方法对应的程序指令/模块，例如，图9所示的方法流程。处理器1001通过运行存储在存储器1002中的非易失性软件程序、指令以及模块，从而执行各种功能应用以及数据处理，即实现根据本公开的实施例中的纳米颗粒制备系统的控制方法。
103.存储器1002可以包括存储程序区和存储数据区，其中，存储程序区可存储操作系统、至少一个功能所需要的应用程序；存储数据区可存储根据纳米颗粒制备系统的控制方法的使用所创建的数据等。此外，存储器1002可以包括高速随机存取存储器，还可以包括非易失性存储器，例如至少一个磁盘存储器件、闪存器件、或其他非易失性固态存储器件。在一些实施例中，存储器1002可选包括相对于处理器1001远程设置的存储器，这些远程存储器可以通过网络连接至执行纳米颗粒制备系统的控制方法的装置。上述网络的实例包括但不限于互联网、企业内部网、局域网、移动通信网及其组合。
104.输入装置1003可接收输入的用户点击，以及产生与纳米颗粒制备系统的控制方法的用户设置以及功能控制有关的信号输入。显示装置1004可包括显示器等。
105.一个或者多个模块存储在所述存储器1002中，当被一个或者多个处理器1001运行时，执行上述任意方法实施例中的纳米颗粒制备系统的控制方法。
106.存储介质本公开的至少一实施例提供一种非暂时性计算机可读介质，该非暂时性计算机可读介质存储计算设备执行的指令，计算设备执行指令使得计算设备执行如上所述的纳米颗粒制备系统的控制方法。
107.制备纳米颗粒的方法图11为根据本公开的一实施例的制备纳米颗粒的方法的流程图，该方法例如可以利用如前所述的纳米颗粒制备系统进行。如图11所示，该方法包括：步骤s1101，提供第一吸液装置5、第二吸液装置6和出液装置7，其中该第一吸液装置5具有多个第一吸液管51，该多个第一吸液管51在第一方向上成排布置，该第二吸液装置6具有多个第二吸液管61，该多个第二吸液管61在第二方向上成排布置，并且该出液装置7具有多个出液管71，该多个出液管71在第五方向上成排布置；步骤s1102，提供第一制备溶液贮存器、第二制备溶液贮存器和产物贮存器，其中该第一制备溶液贮存器具有在第一方向和垂直于第一方向的第三方向上成阵列布置的第一溶液容纳孔21，该第二制备溶液贮存器具有在第二方向上和垂直于第二方向的第四方向上成阵列布置的第二溶液容纳孔31，并且该产物贮存器具有在第五方向上和垂直于第五方向的第六方向上成阵列布置的产物容纳孔71；步骤s1103，提供储存清洗液的第一清洗液贮存器8和储存清洗液的第二清洗液贮存器9，其中该第一清洗液贮存器8沿第一方向位于第一制备溶液贮存器的一侧，该第二清洗液贮存器9沿第一方向位于第二制备溶液贮存器的一侧；步骤s1104，根据控制条件执行输入操作；步骤s1105，执行输出操作；步骤s1106，执行清洗操作；步骤s1107，判断是否继续执行输入操作。
108.如在步骤s1107中的判断结果为否，则进行到步骤s1108，结束控制。如在步骤s1107中的判断结果为是，则返回步骤s1104。
109.例如，在步骤s1102中，可以向第一制备溶液贮存器的第一溶液容纳孔21中加入具有特定成分的载体溶液，该载体溶液含有化学材料。并且，可以向第二制备溶液贮存器的第二溶液容纳孔31中加入被载药物溶液，该被载药物溶液中含有目标药物。
110.例如，作为第一制备溶液贮存器的第一输入孔板2的不同第一溶液容纳孔21中加入的载体溶液不同，和/或作为第二制备溶液贮存器的第二输入孔板3的不同第二溶液容纳孔31中加入的被载物溶液不同。例如，载体溶液中所加入的化学材料不同。或者，载体溶液中所加入的化学材料的组分和/或含量不同。例如，被载物溶液中所加入的目标药物不同。或者，被载物溶液中所加入的目标药物的组分和/或含量不同。
111.例如，化学材料为纳米材料。例如，化学材料为有机纳米材料和/或无机纳米材料。本公开对于化学材料没有特别限制，只要是适合用于包载药物（例如核酸药物、化学药物、蛋白药物等）的材料都适用于本公开。在一些实施例中，化学材料选自有机纳米颗粒（如脂质纳米颗粒，脂质体，聚合物纳米颗粒、乳化剂等）、无机纳米颗粒等等，或它们的复合物。在一些实施例中，化学材料可以是dlin-mc3-dma/胆固醇/dspc/dmg-peg2000的复合物，且三者的比例可根据实际需求进行调整。
112.例如，载体溶液含有有机溶剂。即，使用有机溶剂来分散所述化学材料。例如，有机溶剂包括但不限于乙醇、乙醇、异丙醇、甲醇、丙酮、二甲基酰胺、dmso、二甲基聚硅氧烷等等。
113.例如，被载物溶液还含有缓冲液。通过加入缓冲液，有利于保证所述目标药物处在
稳定的ph条件下，使其更好地与化学材料混合。例如，缓冲液为水相缓冲液，如：柠檬酸钠溶液、醋酸钠溶液、磷酸盐缓冲液、三羟甲基氨基甲烷缓冲液等等。进一步地，所述水相缓冲液中可含有盐酸、醋酸、柠檬酸、碱、甘油、尿素、吐温20、吐温80、聚乙二醇等等。
114.例如，目标药物包括核酸药物、化学药物和/或蛋白药物。例如，核酸药物包括dna药物和/或rna药物。dna药物包括但不限于：环状双链dna质粒（plasmid），直链单链或双链dna，短单链反义dna（aso）等。rna药物包括但不限于长单链mrna、双链mrna、自我扩增型（self-amplifying） rna 、环状mrna（circle rna）、sirna、小rna（microrna）、长链非编码rna（long non-coding rna，lncrna）等等。化学药物可以是本领域任何的小分子化学药物，包括但不限于：紫杉醇、两亲霉素、阿糖胞苷、道诺霉素等。蛋白药物包括但不限于胰岛素、血管内皮生长因子等。本公开对于目标药物的大小、来源没有特别限定，只要经过本公开的纳米颗粒制备系统可以制备得到纳米颗粒即可。
115.例如，被载物溶液含有水和/或有机溶剂。即，使用水和/或有机溶剂来分散所述目标药物。例如，被载物溶液中的溶剂为水。
116.在步骤s1104中，例如，控制条件包括第一制备溶液和第二制备溶液的混合速度和混合比例。该方法还包括根据混合速度和混合比例，确定第一制备溶液的第一流速和第二制备溶液的第二流速。例如，控制条件包括制备温度。例如，该方法还包括利用第一制备溶液贮存器的第一温控器件将第一制备溶液的温度改变为第一制备温度；以及利用第二制备溶液贮存器的第二温控器件将第二制备溶液的温度改变为第二制备温度。或者，该方法还包括利用产物贮存器的第三温控器件将产物溶液的温度改变为产物贮存温度。
117.输入操作包括利用第一吸液装置5的多个第一吸液管51分别经由每个混合通道101的第一入口1011向混合通道101输入第一制备溶液；以及利用第二吸液装置6的多个第二吸液管61分别经由每个混合通道101的第二入口1012向所述混合通道101输入第二制备溶液。例如，输入操作包括利用第一吸液装置5的多个第一吸液管51相对于第一制备溶液贮存器在第三方向上移动以依次将成排布置的第一溶液容纳孔21中的第一制备溶液分别输入到多个混合通道101中；以及利用第二吸液装置6的多个第二吸液管61相对于第二制备溶液贮存器在第四方向上移动以依次将成排布置的第二溶液容纳孔31中的第二制备溶液分别输入到多个混合通道101中。例如，以第一流速向混合通道101输入第一制备溶液，并且以第二流速向混合通道101输入第二制备溶液。
118.在步骤s1105中，输出操作包括利用出液装置7的多个出液管71相对于产物贮存器在第六方向上移动以依次将多个混合通道101的出口1013处的产物引导到成排布置的多个产物容纳孔41。
119.在步骤s1106中，清洗操作包括使第一吸液装置5的多个第一吸液管51相对于第一制备溶液贮存器和第一清洗液贮存器8在第三方向上移动到第一清洗液贮存器8处，并将第一清洗液贮存器8中的清洗液分别输入到多个混合通道101中；以及使第二吸液装置6的多个第二吸液管61相对于第二制备溶液贮存器和第二清洗液贮存器9在第四方向上移动到第二清洗液贮存器9处，并将第二清洗液贮存器9中的清洗液分别输入到多个混合通道101中。
120.在步骤s1107中，判断是否继续执行输入操作。例如，可以在输入操作执行达到预定次数的情况下，判断不再执行输入操作。
121.在步骤s1108中，方法结束。可根据实际需求，结合本领域技术人员已知的手段对
该含有纳米颗粒的产物溶液进行处理，包括但不限于洗涤、干燥等步骤，以获得干燥的纳米颗粒。
122.示例作为示例，纳米颗粒制备系统的操作方法包括：步骤（1）. 开机，打开舱门，将微流控芯片1安装在平台14的芯片放置位上，结束后，关闭舱门；步骤（2）. 在两块单独的96孔板中准备a液与b液，其中，a液为已醇相溶解的纳米颗粒；步骤（3）. 打开舱门，将装有a、b液的96孔板分别放入温度可控的第一输入孔板放置位置与第二输入孔板放置位置上，将a槽和b槽分别放入第一和第二清洗液贮存器放置位置上；在输出孔板放置位置上放入第三块96孔板收集所得产物；将c槽放置在废液贮存器放置位置上；步骤（4）. 在操作界面上设置第一和第二输入孔板放置位置的温度，在操作界面上设置a、b液的混合速度；步骤（5）. 关闭舱门，按下“启动”按钮，机器开始进行a、b液的混合；待所有样品收集完毕，打开舱门，取出输出孔板放置位置上的96孔板，即可获得所制备样品；步骤（6）. 倒掉c槽中的废液，在a槽和b槽中添加适当体积的清洗液；步骤（7）. 准备下一块96孔板的样品收集：在新的两块单独的96孔板中准备a液与b液，其中，a液为已醇相溶解的纳米颗粒；步骤（8）. 重复（4）-（7）的操作，直至所有样品收集完毕；步骤（9）. 在a槽与b槽中添加适当体积的清洗液后，关闭舱门，在操作界面上选择“手动清洗”，完成机器清洁，关闭电源。
123.例如，在步骤（3）中，a槽中的清洗液为无菌无酶的超纯水；b槽中的清洗液为sigma的200-proof 纯乙醇；例如，在步骤（4）中，第一和第二输入孔3放置位置的温度设置为25 ℃，输出孔板放置位置的温度设置为4 ℃度；例如，在步骤（4）中，a液的流速设置可为0-120
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l/s，b液的流速设置可为0-60
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l/s。对于纳米颗粒，例如，a液的流速为10-20
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l/s，b液的流速为30-60
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l/s。
124.根据本公开的实施例的纳米颗粒制备系统可以进行高通量的纳米颗粒的制备，一次操作可以进行96个不同样品的制作，相同的样品制备量所用的时间远远短于单通量设备，从而极大地提高了纳米颗粒合成的效率。因为优化纳米颗粒的过程需要调控的因素众多，多通量系统可以高效地进行多种因素的调控。此外，根据本公开的实施例的纳米颗粒制备系统突破了单通量设备对制备量的限制，可以减少制备量，避免了制备材料的浪费。
125.根据本公开的实施例的纳米颗粒制备系统采用了微流控系统，使得混合过程中的体积、速率、比例等参数均可得到精确地控制。从而可以有效地调控纳米颗粒的尺寸，均一度以及基因包载的效果，因而可以提高后续体外细胞及动物体内递送的效果。再者，根据本公开的实施例的纳米颗粒制备系统的制备体积可以精确调控在1 ml以内的任何体积，可同时满足体外细胞实验和足够的动物体内实验，以得到准确稳定的试验评估结果。且根据本公开的实施例的纳米颗粒制备系统应用场景广泛，比如有机纳米颗粒（包括但不限于脂质
纳米颗粒、脂质体、聚合物纳米颗粒、乳化剂等），无机纳米颗粒等等，皆可用该系统进行制备。
126.作为示例，将根据本公开的实施例的纳米颗粒制备系统与单通道微流控混合系统进行对比：1.快速高效性准备材料：准备脂质体材料（dlin-mc3-dma/胆固醇/dspc/dmg-peg2000= 58.5/38.5/10/1.5 mol/mol）与乙醇作为载体溶液，准备无义sirna片段与25mm naoac缓冲液（ph=4）作为被载物溶液，另外准备96深孔板，ep 管若干。dlin-mc3-dma是一种可电离的阳离子脂质体；dspc为1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱 (distearoylphosphatidylcholine)；dmg-peg2000为二肉豆蔻酰甘油-聚乙二醇2000（1,2-dimyristoyl-rac-glycero-3-methoxypolyethylene glycol-2000）。无义sirna片段的序列为（5’至3’）：正义链（sense strand）：uucuccgaacgugucacgutt反义链（antisense strand）：acgugacacguucggagaatt方案方法：1)同时并在相同条件下按照3：1的体积比准备脂质体乙醇溶液（载体溶液）以及sirna的酸性水溶液（被载物溶液），使每一份样品的最终收集总体积在200 μl。准备材料总量为192份；2)将总的被载物溶液及载体溶液的量分别随机分为192份，分别用于单通量系统及根据本公开的实施例的纳米颗粒制备系统的纳米颗粒制备；3)从两台系统开始制备运行的时候，分别开始计时。直到分别得到除去有机溶剂的最终96个样品时完成计时。对比单通量系统和根据本公开的实施例的纳米颗粒制备系统制备相同体积（600 μl）与数量 (96) 样品所消耗的时间。
127.根据本公开的实施例的纳米颗粒制备系统制备相同体积和数量的样品所需时间远小于单通道微流控混合系统。
128.2.样品质量以及准确度1)在两个系统制备的样品中，分别随机抽取20个样品。用移液器精准量取所得到的液体的体积，并且计算出最终体积的获得率，并进行同种仪器制备样品之间的横向比较，以及不同仪器制备样品之间的纵向比较；2)在两个系统制备的样品中，分别随机抽取20个样品。对制备样品中纳米颗粒的大小、分散系数、电性、包载率以及表型进行同种仪器制备样品之间的横向比较，以及不同仪器制备样品之间的纵向比较。
129.根据本公开的实施例的纳米颗粒制备系统的最终体积的获得率、其制备的纳米颗粒大小、分散系数、电性、包载率以及表型优于单通道微流控混合系统，且各个参数的一致性高。
130.3.批次间的稳定性1)在两个系统制备的样品中分别随机抽取20个样品，用移液器精准量取所得到的液体的体积，并且计算出最终体积的获得率，并进行不同批次之间的对比；2)在两个系统制备的样品中分别随机抽取20个样品，对制备样品中纳米颗粒的大
小、分散系数、电性、包载率以及表型，进行不同批次之间的对比。
131.根据本公开的实施例的纳米颗粒制备系统在批次间的稳定性方面优于单通道微流控混合系统。
132.4.不同操作人员操作的稳定性1)由不同操作员进行操作，重复以上实施方案，在两个系统制备的样品中分别随机抽取20个样品，用移液器精准量取所得到的液体的体积，并且计算出最终体积的获得率，并进行不同操作员所得样品之间的对比；2)由不同操作员进行操作，重复以上实施方案，在两个系统制备的样品中分别随机抽取20个样品，对制备样品中纳米颗粒的大小、分散系数、电性、包载率以及表型进行不同操作员所得样品之间的对比。
133.根据本公开的实施例的纳米颗粒制备系统在不同操作人员操作的稳定性方面优于单通道微流控混合系统。
134.图12为根据本公开的实施例的纳米颗粒制备系统制备的样品的戴达罗斯体积收集精度（volume accuracy of daedalus）示意图。在图12中，纵轴（y轴）为体积，单位μl，横轴表示作为输出孔板的96孔板中的24孔的编号，字母表示纵列序号，数字表示横排序号。在该纳米颗粒制备系统中，使用乙醇和水分别作为a组分与b组分进行混合并收集，目标收集总体积为1 ml。在收集完成后从作为输出孔板的96孔板中随机抽取24孔进行体积测量。如图12所示，每孔样品收集体积几乎不存在显著性差异。
135.图13为非自动化单通道的微流控混合系统和根据本公开的一实施例的纳米颗粒制备系统制备的包载sirna（小干扰rna）的纳米颗粒的粒径大小与聚合物分散系数的示意图。在两个系统中，均使用相同的脂质材料和小干扰rna分别作为a组分与b组分进行混合并收集。在收集完成后从本公开的纳米颗粒制备系统中的作为输出孔板的96孔板中随机抽取12孔进行粒径大小与聚合物分散性指数检测。同时检测非自动化单通道的微流控混合系统所得产物的粒径大小与聚合物分散性指数。
136.如图13所示，在本公开的纳米颗粒制备系统中，各孔所得的纳米颗粒产物在粒径大小与聚合物分散性指数上无显著性差异，均一度良好。相较于非自动化单通道的微流控混合系统所得的纳米颗粒，通过本公开的纳米颗粒制备系统制备的纳米颗粒具有更小的粒径，以及同等程度的聚合物分散性系数。
137.在图13中，横轴（x轴）代表的是不同孔内的样品编号，其中c1至f6表示是由本公开的纳米颗粒制备系统制备的纳米颗粒，nasc表示由非自动化单通道的微流控混合系统制备的纳米颗粒。左边纵轴（y轴）为粒径，右边纵轴（y轴）为聚合物分散性系数；柱形表示粒径数值，点表示聚合物分散性系数数值。
138.图14为非自动化单通道的微流控混合系统和根据本公开的一实施例的纳米颗粒制备系统制备的包载sirna（小干扰rna）的纳米颗粒的包载率的示意图。
139.在两个系统中，均使用相同的脂质材料和小干扰rna分别作为a组分与b组分进行混合并收集。在收集完成后从本公开的纳米颗粒制备系统中的作为输出孔板的96孔板中随机抽取12孔进行药物包载效率检测，同时检测非自动化单通道的微流控混合系统所得产物的药物包载效率。
140.如图14所示，在本公开的纳米颗粒制备系统中，各孔所得的纳米颗粒产物在药物
包载效率上无显著性差异，包载均一度良好。相较于非自动化单通道的微流控混合系统所得的纳米颗粒，通过本公开的纳米颗粒制备系统制备的纳米颗粒具有高的药物包载效率。
141.在图14中，横轴（x轴）代表的是不同孔内的样品编号，其中c1至f6表示是由本公开的纳米颗粒制备系统制备的纳米颗粒，nasc表示由非自动化单通道的微流控混合系统制备的纳米颗粒。纵轴（y轴）表示包载效率百分比。
142.图15为非自动化单通道的微流控混合系统和根据本公开的一实施例的纳米颗粒制备系统制备的包载mrna（信使rna）的纳米颗粒的粒径大小与聚合物分散系数的示意图。
143.在两个系统中，均使用相同的脂质材料和信使rna分别作为a组分与b组分进行混合并收集。在收集完成后从本公开的纳米颗粒制备系统中的作为输出孔板的96孔板中随机抽取8孔进行粒径大小与聚合物分散性指数检测，同时检测非自动化单通道的微流控混合系统所得产物的粒径大小与聚合物分散性指数。
144.如图15所示，在本公开的纳米颗粒制备系统中，各孔所得的纳米颗粒产物在粒径大小与聚合物分散性指数上无显著性差异，均一度良好。相较于非自动化单通道的微流控混合系统所得的纳米颗粒，通过本公开的纳米颗粒制备系统制备的纳米颗粒具有更小的粒径，以及数值更小（即更均匀）的聚合物分散性系数。
145.在图15中，横轴（x轴）代表的是不同孔内的样品编号，其中a1至h8表示由本公开的纳米颗粒制备系统制备的纳米颗粒，nasc表示由非自动化单通道的微流控混合系统制备的纳米颗粒。左边纵轴（y轴）为粒径，右边纵轴（y轴）为聚合物分散性系数，柱形表示粒径数值，点表示聚合物分散性系数数值。
146.图16为非自动化单通道的微流控混合系统和根据本公开的一实施例的纳米颗粒制备系统制备的包载mrna（信使rna）的纳米颗粒的包载率的示意图。
147.在两个系统中，均使用相同的脂质材料和信使rna分别作为a组分与b组分进行混合并收集。在收集完成后从本公开的纳米颗粒制备系统中的作为输出孔板的96孔板中随机抽取8孔进行药物包载效率检测，同时检测非自动化单通道的微流控混合系统所得产物的药物包载效率。
148.如图16所示，在本公开的纳米颗粒制备系统中，各孔所得的产物纳米颗粒在药物包载效率上无显著性差异，包载均一度良好。相较于非自动化单通道的微流控混合系统所得的纳米颗粒，通过本公开的纳米颗粒制备系统制备的纳米颗粒具有高的药物包载效率。
149.在图16图中，横轴（x轴）代表的是不同孔内的样品编号，其中a1至h8表示由本公开的纳米颗粒制备系统制备的纳米颗粒，nasc表示由非自动化单通道的微流控混合系统制备的纳米颗粒。纵轴（y轴）表示包载效率百分比。
150.图17为非自动化单通道的微流控混合系统和根据本公开的一实施例的纳米颗粒制备系统制备的包载mrna（信使rna）的纳米颗粒的体内递送效率的示意图。
151.在两个系统中，均使用dlin-mc3-dma（脂质材料）和萤火虫荧光素酶（firefly luciferase）mrna（信使rna）分别作为a组分与b组分进行混合并收集。收集所得的纳米颗粒以0.5 mg/kg的给药剂量由静脉注射的方式注射进入小鼠体内，并同时在6小时后进行定量发光检测。
152.如图17所示，通过两个不同系统所得的纳米颗粒在活体递送效率上不存在显著性差异。两种方式均展现出极高的活体递送效率。
80，并使用乙醇注射混合系统和根据本公开的实施例的纳米颗粒制备系统用相同的设置参数其分别制备成纳米颗粒。对制备样品中纳米颗粒的大小，分散系数，包载率以及表型进行不同仪器制备样品之间的纵向比较。
161.根据本公开的实施例的纳米颗粒制备系统对于不同化学纳米材料而言一致性高于高通量乙醇注射混合系统。
162.以上所述实施例仅表达了本公开的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本公开专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本公开构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本公开的保护范围。因此，本公开专利的保护范围应以所附权利要求为准。