结晶和分离物质的工艺及装置的制作方法

本发明涉及一种用于从溶液中结晶物质的结晶方法和结晶装置，特别是用于外消旋体拆分。

背景技术：

1、在许多领域，从溶液中结晶特定物质以分离这些物质(尤其是纯物质)是有利的。一个例子是光学对映体的拆分，其中不同的对映体必须从对映体混合物中分离出来，最好是对映体纯的形式。光学对映体的拆分物质用于制造活性药物成分。由此可见，安全有效的拆分光学对映体通常具有根本的重要性。

2、关于从溶液中结晶指定物质的已知方法而言，如对映体拆分，现有技术中已经存在多种解决方案。

3、例如，xichong ye et al.,enantiomer-selective magentization ofconglomerates for quantitative chiral separation,nature communications,(2019)10:1964(https://doi.org/10.1038/s41467-019-09997-y)描述了一种通过使用对映异构选择性磁化的磁性碎片拆分团簇晶体的分离方法。然而，该方法具有以下缺点：所用的磁性碎片由一种共聚物和一种光学对映体纯物质作为助剂组成。作为实验基质的聚合物和磁性颗粒必须在0℃以下到300℃的温度下分几个阶段、历时数天制备获得。随后的分离过程还需要数天时间。

4、us 2019/0345098 a1描述了通过称为优先结晶的方法从外消旋混合物中分离对映异构体。对映体是通过加入晶种引导的结晶过程获得的。

5、andrew s.dunn等人，在其连续优先结晶过程中的拆分控制文章中，organicprocess research&development，doi：0.1021/acs.oprd.9b00275，也描述了一个分离对映体的优先结晶过程。

6、us 2012/0197040a1同样描述了外消旋混合物的拆分。使用至少两个结晶单元以在一个结晶单元中结晶出至少一种对映异构体。

7、at 357501描述了一种方法和设备，用于从饮料中去除多余的盐分，尤其是酒石酸氢钾和钙盐。在这里饮料与晶体接触，以结晶出多余的盐分。晶体可以固定在支撑表面上。该方法和装置用来从溶液中除去固体，结晶的盐不是纯物质而是几种不同物质的混合物。因此，该文件的公开有助于生产无盐饮料，但不适用于从溶液中分离纯的结晶物质。

8、us 2,994,593描述了一种用于在小体积中容纳大量种子板的结晶装置。

9、us 2,495,024描述了一种从过饱和溶液中生长晶体的结晶器。

10、jps4940234 a描述了使用晶种板的结晶过程。

11、原则上已知的优先结晶原理涉及晶种的使用，既可通过添加晶种到溶液中也可通过结晶过程开始前外消旋体溶液中的一种过量的对映异构体结晶产生晶种。在上述现有技术中特别使用漂浮在溶液中的晶种。通过搅拌使晶种悬浮在溶液中。为了保持晶种在溶液中的分布尽可能均匀，同时也避免沉降到容器底部，搅拌速度应根据颗粒大小进行优化，并将因为晶体成长过程中变大而进行调整。高搅拌速度可以达到均匀分布的目的，但高流动强度会导致晶体因与晶体、容器壁或搅拌器的碰撞而破裂，从而导致二次成核率高。这样所得晶体细小且具有较宽的高斯粒度分布，这使得后续处理中难以将固体产物与溶液分离。由于高含量的溶液会粘附在晶体上，从而造成更多的杂质，因此需要更多的洗涤剂和更多的洗涤过程，并且通常需要更长的干燥时间。此外，当药物的晶体产品直接用于药物时，不同的粒径可能导致不同的生物利用度，这意味着所得产品的直接可用性降低。

12、从溶液中分离晶体，例如通过过滤或离心从溶液中分离，通常是复杂的，因为必须提供用于从溶液中分离晶体的适当装置。此外，当从晶体中分离出溶液时，会出现溶液被再次污染的问题，这在拆分分离对映体混合物时尤其是一个问题。特别是当存在大范围分布的结晶颗粒时，例如通过过滤分离晶体是困难的。

13、在现有技术中为了在结晶后分离出晶体，将含有晶体的悬浮液转移到另一个容器中，在该容器中将晶体与溶液分离，特别是通过过滤或离心分离。在这个过程中，整个溶液必须流过过滤器的新容器或流过离心机转鼓。在工业过程中，悬浮液需要用泵从管道中转移。每一次新的接触，例如与管道、泵、过滤容器或离心机转鼓的接触，都意味着额外的可能污染源，并且悬浮液的温度难以得到调控。整个悬浮液的过滤或离心过程也需要较长的时间。

14、三个因素，即新的接触面积、更长的分离时间和温度下降，带来了杂质结晶析出的风险，特别是在拆分过程中相反对映体在后处理过程中结晶析出的风险。这是因为在优先结晶中相反对映体在溶液经常是过饱和的，溶液温度下降、与新表面接触和/或更长的停留时间都会进一步促使其成核结晶。

15、在耦合连续工艺中，存在一个额外的问题，即一种对映异构体的漂浮细颗粒可能通过循环流从一个工艺容器转移到另一个对映体的工艺容器。其结果是在两个工艺容器中存在两种不同的对映体晶体，这破坏了最终的对映体分离。在这种情况下，必须中止该过程或必须执行另一个步骤。停止后从溶液中分离出已经形成的晶体并恢复到起点的过程可能需要很长时间。

16、因此，现有技术中已知的此类解决方案并非在所有方面都令人满意，因此需要研发从物质混合物中结晶和分离物质的新方法和装置。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种改进的方法和改进的装置，用于从溶液中结晶和/或分离物质，特别是从溶液中的外消旋混合物中结晶和/或分离对映异构体，能够克服现有技术至少部分缺点。

2、本发明涉及一种用于从物质所在的溶液，特别是过饱和溶液中结晶和分离物质的方法，包括以下工艺步骤：

3、a)将含有该物质的溶液引入结晶装置的工艺容器的接收容积中，该溶液在引入后具有温度t1；

4、b)提供具有至少一个载体的结晶插件置于工艺容器，载体的表面备有用于晶体生长的物质的晶种，晶种固定在结晶插件的载体表面上，其中至少一个载体具有螺旋形结构；

5、c)将结晶插件以载体可与溶液接触的方式定位在结晶装置的容器中；

6、d)任选地冷却晶种，同时将晶种温度调节至温度t2，其中t2低于t1；

7、e)物质在晶种表面结晶析出，及

8、f)任选地在工艺容器中分离产生的晶体物质。

9、因此所描述的结晶过程特别用于从溶液中结晶出一种物质，在该溶液中该物质特别是与一种或多种其他物质组份共存，从而分开和分离出该物质，特别是获得纯的该物质。因此，这里描述的结晶过程尤其是可以分离物质混合物的分离工艺。

10、这里描述的方法包括以下工艺步骤：

11、首先，根据工艺步骤a)，将包含该物质的溶液引入结晶装置的工艺容器(也可称为分离容器)的接收容积中，该溶液在加入工艺容器后具有温度t1。据此将溶液引入工艺容器中，该工艺容器可以设计为液体容器，该溶液包含要通过该方法结晶和分开或优选分离的物质。例如，该物质以合适的浓度溶解在溶液中，特别是该物质以过饱和的形式存在于溶液中。

12、原则上只要可以实施此处描述的工艺的容器，都可以选择作为结晶装置的工艺容器。可用的材料尤其包括非氧化材料，例如玻璃，或非氧化金属，例如不锈钢或搪瓷金属，或塑料材料。原则上，工艺容器的材料应该对溶液呈惰性。

13、此外，溶液的温度为t1。该温度t1优选以物质完全溶解在溶液中作为选择。溶液可以在加入工艺容器之前已经具有温度t1，也可以在它进入之后调节为温度t1。但是特别应该在工艺步骤c)之前设定好温度。

14、溶液的温度t1可以优选为低于饱和温度至多20℃，优选至多10℃，特别优选至多5℃。饱和温度特别是在溶液一般存在的条件下，例如压力约1bar。譬如，温度t1可以是饱和温度且物质可以是饱和溶液。

15、随后进行工艺步骤b)，提供具有至少一个载体的结晶插件置于工艺容器，载体的表面备有用于晶体生长的物质的晶种，晶种固定在结晶插件的载体表面上，其中至少一个载体具有螺旋形状结构。

16、结晶插件用于使待从溶液中分离的物质在结晶插件上产生结晶。为此提供了一种载体，该载体具有至少一个或特别是大量的晶种，这些晶种适合于待结晶物质在晶种上结晶。此外，结晶插件和载体以及工艺容器设计为结晶插件和载体可以定位在接收体积中，可选地定位在液体中，该液体可选地位于接收体积中。特别地，结晶装置可以设计含有工艺容器的盖子且对液体密封。盖子因此可以被更换，例如换成用于过滤的部件，下面将更详细地描述。

17、载体可以是结晶插件的一部分或附着或安装在其上。特别地，载体或载体组件为垂直取向。

18、晶种可以通过各种方法固定在载体表面，例如，通过将载体置于用于获得相应晶种的高纯度物质溶液中完成。特别地，可以将载体浸入相应的过饱和溶液中，然后将载体取出干燥。也可以将溶液喷雾在载体上干燥或用熔体润湿载体，在这种情况下，可以将载体浸入熔体中，或者可以用熔体喷涂载体或以其他方式涂覆载体。同样，可以通过向溶剂处理过的载体提供待接种载体的物质的细晶，原则上可通过任何其他合适的方法来接种载体。晶种的量可以通过例如浸泡的持续时间或通过喷射的持续时间来控制。

19、也可以将载体置于溶液中，然后冷却溶液结晶，在载体上形成物质的晶种。

20、此外，载体原则上可以选择具有各种形状结构，优选以提供大表面积的方式选择，通过该大表面积晶种与溶液接触。此外，如果溶液可以流过具有晶种的载体是有利的，使得溶液可以相对于载体运动，或者溶液可以围绕载体并因此围绕晶种流动。

21、载体具有螺旋形状，特别可以是阿基米德螺旋形状结构。这种结构形状由于螺旋形载体支持特别有效地允许晶种在整个分离过程中均匀分布在溶液中，譬如当载体在工艺容器中旋转时，或者当载体在工艺容器中静止时由载体的螺旋形状支持。

22、此外，载体优选地至少部分地由选自金属、塑料、织物、纸、可再生原料、陶瓷、玻璃和碳材料形成。根据溶剂的不同，这些材料可具有对溶液呈惰性的优点，并且还可以很好地适合晶种的生长。

23、粗糙表面或具有粒状基材的表面有利于用溶液润湿和在其上形成晶种。具有亲水性的载体表面有利于水溶液。

24、原则上固定晶种可以优选以致密且均匀精细的方式分布。其结果是物质快速且至少绝大部分完全结晶在大表面的晶种上，这可实现有效和高效率的工艺过程，下文将进行描述。

25、相应地根据工艺步骤c)，将结晶插件定位在结晶装置的容器中，例如工艺容器中，使得载体可以与溶液接触。结晶插件或载体和溶液因此被放在一起，例如通过将载体浸入溶液中，例如载体在溶液中的运动，例如旋转，但是也可以溶液流过载体。后者通过输送溶液以实现溶液流过载体，例如当载体位于静止的溶液上方时。

26、一般来说可以先将具有物质的溶液加入到工艺容器中，然后相应地定位载体，反之亦然，或者先将部分溶液填充到工艺容器中，然后再相应地定位载体，然后将另一部分溶液加入到工艺容器中。该物质可以仅存在于的第一部分溶液中、仅存在于另一部分中或第一部分和另一部分中。因此，工艺步骤a)可以至少部分地在工艺步骤c)之前进行，或者工艺步骤a)可以至少部分地在工艺步骤c)之后进行。因此，工艺步骤a)也可以在工艺步骤c)之前和之后和/或至少部分地与工艺步骤c)同时进行。

27、载体或其在液体体积中的延伸优选以这样的方式排列，使得结晶插件中的晶种在溶液的所有体积元素中均匀、致密和精细地静态分布在溶液中。这一情况可能是恒定的，也可以是载体在工艺容器中的运动。根据过饱和浓度量，每个1立方厘米的体积单元中大量晶种静态存在。原则上，所提供晶种的表面，即结晶表面，在至少部分溶液体积中每1cm3体积单元有结晶插件上的面积0.5cm2至5cm2的范围内存在，以利于快速结晶。载体可能在溶液的每个体积单元中具有相应的结晶表面，或者在溶液体积中也可以存在其中未实现上述结晶表面的区域。相应地优选的是，至少部分溶液体积中每1cm3体积存在0.5cm2至5cm2的结晶表面。

28、在静止介质中，分子在没有外部影响下比流动的溶液中扩散通过在晶种表面上的范德华力更快更好地排列。对于结晶而言溶液静置可能是优选的。但是，如其他地方所述，这绝不是必须的。

29、此外在此描述的结晶方法的步骤d)中，可以任选地冷却晶种，且将晶种的温度调节至温度t2，其中t2低于t1。换言之，具有晶种的结晶插件或载体以这样的方式调节，使得晶种的温度低于工艺步骤a)的溶液温度。

30、晶种的温度t2可优选与过饱和溶液或物质富集溶液的温度t1相同或最多低5℃。工艺容器中溶液的温度可以调控，为此可以使用已知的各种温度调控装置。原则上，温度t2可以优选为比温度t1低最多20℃，优选最多10℃，特别优选最多5℃。

31、可以通过直接对结晶插件或载体来实现调温。因此，结晶插件或载体优选地具有温度调控单元，借助于该温度调控单元可以加热和/或冷却晶种。这样可以直接调控结晶插件或载体的温度，特别是独立于溶液的温度调控。

32、在本发明的范围内既可以调控溶液的温度也可以调控载体或晶种的温度。并且原则上，优选地晶种的温度低于溶液的温度。

33、在上述工艺步骤之后，根据步骤e)，物质在晶种上即在它们的表面上并因此在载体上结晶出来。因为由于譬如上述制定的温度调控，溶解在溶液中的物质可以与相对低温的载体即相对低温的晶种接触并因此结晶。晶体在载体上生长，使得溶液中该物质浓度变稀或耗尽。

34、因为晶种和随后结晶出来的物质都固定在载体上，所以可以有利地分离物质。特别地，物质因此可以从载体中脱离并以高纯度形式获得。

35、为此，根据可选地计划工艺步骤f)，所形成的物质的晶体在工艺容器中分离。因此，将如下面更详细地描述，可以使用工艺容器，在该工艺容器中通过适当的加工步骤从溶液中形成获得物质的高纯度晶体。

36、所描述的方法允许以针对性的方式从溶液中且以有效的方式从物质混合物中去除物质并且因此将它们分开或分离。因为，例如，通过针对性的温度调控可能性允许以设定的和可重复的方式将物质从溶液中分离出来。这可以使物质尽可能完全分离，如通过设置一个非常低的温度。或者，也可以仅在一定程度上结晶物质，例如通过选择相对较高的温度。因此，总能创造出产生所需要结晶的合适条件。

37、此外，该方法通过使用具有合适晶种和相应温度的载体，可以在很大程度上适应待分离的不同物质。因此，可以有针对性和有效的方式从溶液中分离出多种物质，而无需进行重大转化，只需进行少量修改。

38、由于载体即晶种的温度可控性，可以进一步提高适应性，因为对要分离的相应物质进行合适的温度调控是可能的。

39、此外，该过程可以通过连续或批次的方式进行，该过程还可以非常适合设计定制，这将在后面更详细地描述。

40、对于非外消旋拆分，不存在对映体结晶的风险。因此，溶液可以缓慢冷却，优选均匀地冷却，温度持续降低，晶种从过饱和溶液中发生受控结晶。均匀冷却的优选特征在于整个溶液中的温度偏差至多为1℃。载体上的结晶可以通过例如奥斯特瓦尔德熟化发生。在这种情况下，结晶尤其受到溶液温度变化的支持。为此，优选以溶液中的温度变化快速且短暂地增加最多2℃的方式加热溶液，其中工艺容器底部和/或壁上可能存在的小结晶颗粒被溶解，溶解后它们优先附着在载体上的较大结晶颗粒上再结晶析出。最后，该物质以均匀的晶体颗粒尺寸从溶液中完全结晶出来。这使得非常高的收率成为可能，例如至少95重量％、优选至少99重量％，基于最初存在于或溶解在溶液中的物质的理论产率。

41、此外，可以选择非常简单的设置处理直至分离获得晶体，而且还可以降低晶体被污染的风险。据此，可以通过此处描述的过程最终获得高纯度物质，这对于许多应用至关重要。

42、为了分离获得晶体并因此实施工艺步骤f)，该工艺可以具有进一步的工艺步骤：

43、f1)在工艺容器内将晶种上结晶的物质从载体上脱离。

44、工艺步骤f1)用于分离所形成的晶体并且特别用于使晶体处于游离形式以便可以进行进一步的工艺步骤并且可以实现特别有效的提纯。

45、为此可以提供刮器，例如，载体和刮器之间可以进行相对运动，以便机械地剥离晶体。在这种情况下，晶体最初保留在溶液中，随后可以与溶液分开，并可以继续分离。同样，从载体上剥离晶体的其他方法也包括在本发明的范围内。例如，可以通过在分离游离液体即游离溶液之后离心工艺容器，其中晶体通过离心力从载体上脱离并且同时将粘附在晶体上的残余溶液从工艺容器中分离出来。

46、因此，当实施工艺步骤f)时，该方法可以包括进一步的工艺步骤：

47、f1)晶种上结晶的物质从载体上剥离在工艺容器内；和

48、f2)将形成的晶体与溶液分开；

49、f3)任选洗涤形成的晶体；和

50、f4)干燥晶体。

51、为了从所形成的晶体中除去溶液，例如可以设定，通过将游离溶液从工艺容器中无过滤器排出或在需要时取出结晶插件并从工艺容器中倾析出游离溶液。

52、为此，例如，工艺容器可以在有或没有载体的情况下离心分离。这样可以去除晶体溶液的上层清液并且可以另外加入溶剂后重复离心。据此可以对结晶进行洗涤。相应地，工艺步骤f2)和f3)中的至少一个可以包括工艺容器中的溶液离心。

53、然而，特别优选地，可以提供工艺步骤f2)和f3)中的至少一个涉及用于一同将溶液与溶液中的晶体通过在过滤器上收集晶体特别是在工艺容器中的过滤，其中过滤器可以优选地布置在工艺容器中或工艺容器上。这允许从工艺容器中倾除出溶液并且晶体保留在工艺容器中。譬如，过滤器可以安置在工艺容器的出口上或之间。

54、原则上也可以抽出清液，例如使用抽液器。这可以在第一次去除溶液时以及在洗涤或清洗过程中发生。

55、接着可以进行晶体干燥，随后可以分离获得晶体。可以使用特别高纯度的气流或使用真空来干燥晶体。

56、晶体也可以通过离心从载体上脱离下来，因此可以使用相同的装置来分离晶体和洗涤晶体。

57、因此原则上工艺步骤f2)和f3)中的至少一个，譬如两个，可以包括离心和过滤中的至少一个。例如，工艺步骤f2)和f3)都可以包括离心和过滤。结果，可以简化操作程序并且仍然可以非常有效地洗涤晶体并因此获得高纯度晶体。

58、结晶后，所产生的晶体可以在很短的时间内与例如90％的溶剂或游离液体分离，例如通过倾除或排出溶液或移除结晶插件。这相比现有技术方法效率提高很多并且可以降低被母液污染的风险。因此，在该步骤中，当形成的晶体固定在晶种上时，即无需离心和/或过滤，即可将溶液从工艺容器中除去。

59、例如，可以通过具有以下工艺步骤来进行：

60、f1)将晶种上结晶的物质从载体上在工艺容器内剥离下来；和

61、f2)从形成的晶体中去除溶液；

62、f3)任选洗涤形成的晶体；和

63、f4)干燥晶体，其中

64、工艺步骤f2)和f3)均包括将溶液连同溶液中的晶体一起过滤，以将晶体收集在工艺容器中的过滤器上，过滤器布置在工艺容器的开口中或开口处，在工艺容器过滤器的反面，提供了用于收集溶液即母液的收集容器，其中工艺步骤f2)和f3)包括将工艺容器中的溶液离心。

65、一种可用于分离的装置设计为由工艺容器、收集容器和具有过滤器的过滤单元排列组成，其中工艺容器和收集容器以流体密封的方式附接至过滤单元并且被通过过滤器以这种方式相互流体连接，即工艺容器中的溶液在真空或离心力下通过过滤器过滤到收集容器，固体被过滤器截留在工艺容器中并与溶液分离。

66、该方法可以优选是对映异构体拆分，在这种情况下，物质是外消旋混合物的对映异构体，特别是物质的聚结物形成体系，并且溶液含有外消旋混合物，特别是外消旋体的过饱和溶液。在该实施方案中，此处描述的方法因此可以特别用于分离外消旋物，特别是物质的聚结物形成系统。这对于许多工业技术过程是有利的，因为在化学反应中可能得到外消旋物，但通常只需要一种从外消旋物或对映异构体混合物分离的对映异构体。这里描述的结晶过程可以是非常有利的，特别是对于对映异构体分离，特别因为是对映异构体混合物的聚结物通常可以通过结晶过程分离。

67、为了拆分一种对映异构体，分别使用带有一种晶种的载体可能就足够了，这样所需的对映异构体可以通过结晶分离，而另一种不需要的对映异构体保留在溶液中。

68、至此如果要分离两种对映异构体，可以使用两种不同的载体即对映异构体的不同晶种进行操作，例如在批次过程中通过交换一个工艺容器中结晶插件即交替使用不同的载体或在连续过程中通过将含带不同晶种的结晶插件的不同工艺容器互连即偶联连接起来进行。用于从外消旋混合物中分开和分离两种对映异构体，例如特别是形成聚结物的对映异构体材料体系，譬如，第一结晶插件的载体应用第一对映异构体的晶种，第二结晶插件的载体应用第二对映异构体的晶种。这将在下面更详细地描述。

69、外消旋混合物的对映体拆分过程中恒温结晶是优选的，特别是聚结物形成系统的对映体拆分。批次过程中的结晶时间和连续过程中的停留时间取决于过饱和度。停留时间优选不超过90分钟，优选不超过60分钟，特别优选不超过30分钟。这样可以实现超过90％，优选超过95％，特别优选超过99％的对映体过量。

70、通过测量过程中溶液的旋光值，可以精确确定外消旋体拆分的最佳分离的理想停留时间，即在旋光值的转折点，载体上的晶体可以快速从溶液中分离出来。

71、应该注意的是，关于在工艺步骤d)中设定的结晶温度，这应该以仅仅只让让所需对映体在晶种上结晶出来，而相反的对映体保留在溶液中的方式进行选择。

72、还可以优选的是，工艺步骤a)至e)作为共同顺序在一个工艺容器中重复，其中两个结晶插件按重复的顺序在工艺容器中替换，其中第一种序列的载体具有第一类型晶种，而第二序列载体具有不同于第一类型的第二类型晶种。

73、在这样的设计中，多于一种的物质因此可以从溶液中分离出来。从而可以从溶解物质的混合物中以这样的方式进行分离，使得相应溶解物质以结晶形式单独分离。这可以这样实现，即使用载体即交替使用各自配备有相互不同的晶种不同载体，使得待分离的物质各自选择性地在晶种上结晶出来。

74、这样设计尤其可以用于所谓的批次过程。

75、此外同样可以在连续过程中从溶液中分离不同的物质。在这种情况下，工艺步骤a)至e)可以作为共同顺序在不同的工艺容器中重复进行，其中第一工艺容器的载体具有第一类型晶种，与其相连接的第二工艺容器的载体，特别是在第一工艺容器的下游并且通过流体连接或耦合连接到第一工艺容器的第二工艺容器的载体具有不同于第一类型的第二类型晶种。

76、因此，首先将溶液输送到第一工艺容器中并停留其中直到第一物质在位于第一液体容器中的载体即其晶种上结晶析出所需要的量。然后可以将第二物质过饱和溶液输送到第二工艺容器中，在第二工艺容器中提供具有另一种晶种的载体。在此，溶液也可以停留直到所需量的第二种物质在位于工艺容器中的载体上即其晶种上结晶出来。这可以通过可调控连续过程中的流量实现。

77、因此，在该设计中特别设定，第一工艺容器的出口管连接到第二工艺容器的入口管，并且两个工艺容器因此彼此耦合。在第一和第二工艺容器之间的连接中，可以提供一个或多个另外的工艺容器，其中可以加入物质混合物饱和溶液。

78、原则上，因此至少两个耦合的工艺容器同时且连续地操作，其中两个工艺容器中的载体上具有不同的晶种，例如外消旋物的不同对映体。

79、因此，可以以此有效且易于实施的方式分离溶液混合物。据此既可以在批次过程中也可以在连续过程中分离两种不同的物质，或者如果使用更多的载体，则可以分离两种以上的物质。

80、这里所述连续工艺过程另一个优点是两个工艺容器相互污染的风险很小或没有，因为溶液中没有漂浮的细小晶体颗粒。通过提供过滤器可以进一步降低风险。

81、在一个示例性实施设计中，该方法可以如下进行，所有以下步骤或部分步骤本身或与其他步骤组合也是该方法的一部分：

82、a)将不含形成的晶体的溶液从工艺容器中除去，例如通过至少一个

83、a1)通过工艺容器的出口排放，特别是保留结晶插件存在，

84、a2)取出结晶插件，通过开口倾倒出溶液；

85、a3a)离心带有结晶插件的工艺容器，或任选地对工艺容器施加真空；其中工艺容器的盖子装配有或装配上带滤盘的过滤单元，该工艺容器是密闭的，并且其中在离心分离中，将工艺容器倒置放置离心机进行离心分离，由此晶体通过离心力与结晶插件脱离，溶液通过过滤器使晶体与粘附的溶液分开；其中：

86、a3b)在需要的情况下，在离心分离中使用一种组件，该组件包括工艺容器、收集容器和带有过滤器的过滤单元，工艺容器和收集容器以流体密封的方式连接到过滤单元并且通过过滤器彼此流体连接，使得溶液可在真空或离心力下通过过滤器从工艺容器过滤到收集容器，固体则被过滤器保留在工艺容器中并与溶液分离。

87、b)任选地在进一步的步骤中从结晶插件中移除晶体。

88、c)从工艺容器中取出已清除晶体的结晶插件。

89、d)在同一个工艺容器中洗涤和干燥晶体。

90、关于该方法的其他技术特征和优点，参见结晶装置、用途、装备、实施例、附图和附图说明的描述，反之亦然。

91、本发明描述了一种结晶装置，用于从溶液中结晶至少一种物质，特别是用于执行如上所述的方法，具有用于接收溶液的工艺容器和具有接受插入带有至少一个载体的结晶插件的容器，具有含用于物质晶体生长的晶种的载体的装备，而晶种固定在结晶插件的载体表面，其中至少一个载体具有螺旋形状，其中工艺容器具有用于接收带有载体的结晶插件的容器，可拆卸的结晶插件可以从容器中无损地移除，而且结晶插件定位在容器中使得晶种可以与溶液接触。

92、用这样的结晶装置特别地可以实施所描述的结晶方法并且因此特别地用于从溶液中结晶至少一种物质。

93、为此，结晶装置包括用于接收物质所在的溶液的工艺容器。原则上可以任选结晶装置的工艺容器，这里只要可以用它进行描述的方法。有利的材料尤其包括非氧化材料，例如玻璃或塑料，或非氧化金属，例如不锈钢或搪瓷金属。原则上，工艺容器的材料和与溶液接触的任何其他部件应该对溶液呈惰性，尤其是对物质呈惰性。

94、此外，结晶装置包括用于插入工艺容器的含至少一个载体的结晶插件，载体的表面具有用于物质晶体生长的晶种并以晶种固定在结晶插件的载体表面上的方式存在。

95、载体或晶种因此有利地适应待实施的方法即待分离的物质。这种载体尤其可以参照该方法如上文所述设计和生产，并且晶种也可以用这样的方式固定，即在载体上结晶的物质可以从载体上分离。

96、特别优选地，载体具有螺旋形状结构，特别是阿基米德螺旋形状结构。这样的形状可以提供溶液中均匀分布的晶种而有效分离，比如在工艺容器中载体旋转，或者即使载体在工艺容器中恒定，后者也可以由其螺旋形状实现。

97、特别优选地，载体构造成阿基米德螺旋形状，例如由硬性薄膜制成，其中螺旋形状之间的距离，即各个缠绕区间距离，小于2cm，优选小于1cm，特别优选小于0.5cm厘米。硬性薄膜也可以理解为足够稳固的薄膜，即使在没有外部影响的情况下螺旋形状是空的、且自由的，螺旋形状在工艺温度下和当表面承载晶体时也能保持其形状。

98、可替代或另外可以优选的是，载体为膜或织物，其中膜或织物优选地设置有通道开口。这种设置允许溶液在载体固定晶种周围有效流动，从而使物质在溶液中更加有效地结晶成为可能。

99、关于定位结晶插件，工艺容器具有用于接收带有载体的结晶插件的容积。此外，载体可以在不被破坏的情况下从容器上拆下，优选地这使得工艺容器和载体可以被多次使用。容器可以实现结晶插件的限定位置并且还确保结晶插件以稳定的方式固定。

100、此外，载体定位或可定位在容器中的方式使得晶种可与溶液接触。使其接触可以意味着将载体浸入溶液中或可能将其从载体上面流下或者也将载体浸入溶液中，参见上文该方法更详细地描述。

101、此外，优选提供温度调控单元，用于直接或间接地调控载体并因此调控晶种的温度。例如，可以调控工艺容器中溶液的温度，从而间接地调控载体或晶种的温度。

102、为了直接调控载体的温度，譬如它可以具有一个或多个通道，相应的特别是液体温度调控介质可以通过这些通道，以便对载体进行温度调控，特别是冷却它。在这种情况下，一个或多个通道可以连接到一个冷却和/或加热装置，可以根据需要将该冷却和/或加热装置温度设置为所需载体的温度和/或固定在用于物质晶体生长的载体上的晶种的温度，可以按需要的方式设置。

103、譬如，容器和/或载体中溶液的温度可以彼此分开调控温度。

104、在此处描述的结晶装置中，还可以在一种结晶装置配置中提供具有用于过滤工艺容器中溶液的过滤器，或者具有用于离心工艺容器的离心机。譬如，如果工艺容器具有用于过滤存在于工艺容器中的溶液的过滤器，并且如果结晶装置具有用于离心工艺容器的离心机，则可能是更具有优势。

105、关于过滤器，例如这可以定位在工艺容器的液体出口处。该过滤器可用于防止从液体出口排出的溶液夹带已形成的晶体，这些晶体可能会丢失或必须进一步分离。这可以无关于溶液是否被倾倒、返回到容器或进料到耦合的具有另一载体的工艺容器中。因此，过滤器特别用于从溶液中隔离晶体并因此分离晶体。

106、过滤器或过滤插件因此被设计用于液体介质的滤出和所产生的晶体的保留。其可以具体化为滤盘，或滤网，或滤布，或滤膜或滤纸，或本领域技术人员已知的具有该功能的其他材料。可以根据要获得的所需晶体颗粒尺寸来选择网孔尺寸。

107、例如，在去除游离液体后，工艺容器的盖子可以配备过滤单元，并且容器可以像传统离心瓶一样放置在离心机上，但开口朝下，以便粘附的残留溶液可以通过过滤器从容器中离心出来。而产生的晶体通过离心力从载体上脱离。

108、离心机也可用于分离工艺容器中的晶体。在这方面，应该提到的是，容器可以连接离心机。例如，工艺容器可以设计成圆柱形和/或具有广口开口，特别是在其上安装有过滤器并且在其上可以配置例如离心机或真空泵，如下所述。

109、例如，通过离心，晶体可以从载体或晶种上脱离，或者可以从工艺容器中去除去上层溶液。这可以没有或最好有过滤接收器。可以更有利的是，在工艺容器中提供收集容积，用于收集在工艺容器被离心分离时沉降出来的晶体。在该设置中，可以将溶液与已经从载体上分离的晶体一起离心，以便将晶体与溶液分离。例如，收集容积可以是直径减小的区域，例如v形区域。例如，溶液可通过离心作用从过器滤出。

110、更优选地，结晶装置可以连接至少一个真空泵和保护气体源，其中工艺容器可以这样的方式连接到保护气体源或真空泵，使得可以进行惰性气体流动或者可以在工艺容器中施加真空。在这种配置中，可以特别有利的使形成的晶体的干燥成为可能，因为粘附在晶体上的溶剂可以被穿过工艺容器的保护气体流带走。此外，也可以通过真空蒸发溶剂。

111、本发明的保护气体应理解为不与已结晶出的物质发生反应，据此因此譬如氩气或氮气。

112、在这种情况下，保护气流的出口或真空泵的接口可以优选地布置在工艺容器的过滤器上，因为这可以防止已经形成的晶体从工艺容器中排出。

113、此外，可能有利的是，提供混合装置用于混合工艺容器中的溶液。这种装置尤其可以是搅拌器或将振动波例如音波引入溶液中的装置。此外，也可以是载体在容器中运动，例如旋转。这允许溶液相对于载体移动，从而可以显着改善溶液在载体上的结晶。

114、工艺容器可优选具有至少一个液体入口和一个不同于液体入口的液体出口。在这种配置中，可以特别有利于使用两个耦合的工艺容器的连续工艺。这是因为结晶物质耗尽的溶液可以通过出口除去，而新的溶液可以通过入口添加。在出口的下游，溶液可以被丢弃，或返回到入口，或由一个进料口进入另一个、特别是耦合的工艺容器，在该工艺容器中结晶出另外的物质。

115、本发明还涵盖具有多于两个工艺容器的结晶装置。在这种情况下，载体上面可以具有彼此不同晶种的载体，并且工艺容器可以通过流体连接彼此相连并因此彼此耦合。

116、特别地，结晶设备可以提供具有至少两个工艺容器，该至少两个工艺容器串联连接，并且工艺容器中的载体配备有彼此不同的晶种。

117、在该设计中，所提供的两个工艺容器尤其不仅可以用于从溶液中分离一种物质，而且可以用于通过结晶从溶液中去除两种物质。这可以在连续过程中进行，首先将溶液加入到结晶装置的第一工艺容器中并且第一种物质在相应的载体即晶种上结晶出来。然后可以将溶液输入第二工艺容器，在那里它与第二载体的晶种接触。

118、然后，如方法中所述，可将晶体从载体或晶种中脱离并分离。

119、因此上述构造设计使得能够以极为有效的方式进行所描述的结晶过程并且因此也特别描述了上述关于有效分离溶液中物质的优点。

120、譬如据此描述了用于从溶液中结晶和分离至少一种物质的结晶装置，特别是用于执行如上所述的方法，具有用于接收溶液的工艺容器，特别是圆柱形工艺容器，具有用于接收载体的容器的工艺容器，其中载体具有固定在载体上用于物质结晶的晶种并且可以在不被破坏的情况下从容器中分离，并且其中载体可以这样一种方式定位在容器中使晶种与溶液接触的，进一步优选的提供调温单元用于晶种的直接或间接调温，并且其中结晶装置具有用于过滤工艺容器中存在的溶液的过滤器，或者其中结晶装置具有用于离心工艺容器的离心机。

121、关于结晶装置的其他技术特征和优点，参见方法、用途、装置、实施例、附图和附图说明的描述，反之亦然。

122、进一步，示例性的使用如上所述的至少一种结晶过程和结晶装置用于外消旋混合物的对映体拆分。

123、因此在该设计方案中，可以分离特别是外消旋物，优选形成聚集体的物质混合物或物质体系。

124、这对于许多工业过程而言是有优势的，因为在化学反应中可能获得外消旋物，但通常只需要外消旋物或对映异构体混合物的一种分离的对映异构体。这里描述的结晶过程可能具有很大的优势，特别是对于对映异构体分离，因为对映异构体通常可以通过结晶过程分离。

125、为了分离一种对映异构体，使用具有晶种的载体可能就足够了，从而可以结晶和分离所需的对映异构体。

126、如果要分离两种对映异构体，则可以使用不同的载体即不同的晶种，例如是批次过程交替使用不同的载体，而连续过程则如上文详细描述的使用不同的载体。

127、这里已经阐明，如上所述的结晶装置、方法和结晶装置，特别适用于有效地和明确地将对应体彼此分开并高度选择性地分离各个对映体，并因此进行对映体拆分。

128、关于进一步的技术特征和应用优势，参见结晶方法、结晶装置、组件、实施例、附图和附图说明的描述，反之亦然。

129、进一步描述了一种由工艺容器、收集容器和具有过滤器的过滤单元组成的组件，该工艺容器和收集容器流体密封地连接到过滤器单元并通过过滤器彼此流体连接，使得在真空或离心力下溶液可以通过过滤器从工艺容器过滤进入收集容器，固体则被过滤器保留在工艺容器中并从溶液中分离出来。

130、这样的一种组件以特别有优势的方式允许在没有或至少显着降低滤液污染风险的情况下进行过滤。此外，它可以以特别简单的方式使用，因为工艺容器在移除盖子之后可以以简单的方式连接过滤单元和收集容器。

131、更加有优势的方式是工艺容器和收集容器以相同的结构形态。在这种配置中，收集容器也同样可以当作可使用结晶插件的工艺容器运用。

132、为了易于安装和拆卸，优选的过滤单元上的工艺容器或收集容器的用可拆卸的紧固件。譬如包括诸如螺旋连接、夹具连接等。

133、关于装置的其他技术特征和优点，参见结晶过程、结晶装置、用途、实施例、附图和附图说明的描述，反之亦然。