微球制备装置及方法、聚乳酸填充粉剂及水剂制备方法与流程

本发明涉及面部填充剂制备领域，具体涉及聚乳酸微球制备工艺领域。

背景技术：

1、面部填充剂主要用于面部组织缺陷、静态皱纹及组织轮廓的改善。目前，透明质酸、胶原蛋白、肉毒素、羟基磷灰石、聚左旋乳酸微球、聚甲基丙烯酸甲酯微球等医疗美容产品已被开发并被广泛应用，但是无论哪种填充剂都存在不良反应，如结节、肿胀、感染、血管栓塞等，因此需要不断研究新型填充材料，增加其安全性，进一步提高面部治疗与美学效果。

2、与玻尿酸、胶原蛋白等物理填充剂相比较，聚左旋乳酸微球作为高分子材料填充剂，通过刺激成纤维细胞分泌胶原蛋白，完成自身胶原蛋白的填充，同时其材料具有良好的生物相容性、可生物降解吸收、可塑性好、降解周期2-12个月、成本低等优点，是现今较为常见的商业化聚乳酸填充剂产品。但聚乳酸微球仍存在粒径不均匀、复溶性差或注射不均匀造成的皮下结节或红肿等不良反应的问题。

技术实现思路

1、本发明的一个目的是提供一种微球制备装置，以期获得粒径均一、分散性佳的聚乳酸微球。

2、为实现上述目的的微球制备装置用于制备聚乳酸微球，该装置包括进料输入装置、微流控芯片、微球输出管以及热固化设备，进料输入装置包括连续相输入管和分散相输入管；微流控芯片包括连续相进料口、连续相微流道、分散相进料口、分散相微流道和出口微流道，所述连续相输入管和所述分散相输入管垂直于所述微流控芯片所在平面，并分别与所述连续相进料口和所述分散相进料口连通，实现垂直进料，所述分散相微流道与所述连续相微流道垂直设置，以利用连续相对分散相的剪切力作用生成聚乳酸微球液滴，所述出口微流道用于水平输送所述聚乳酸微球液滴；微球输出管对接至所述微流控芯片端部，用于与所述出口微流道水平连接；热固化设备用于实时向所述微球输出管供热，以使所述聚乳酸微球液滴溶剂挥发，进而使所述聚乳酸微球液滴原位固化成聚乳酸微球。

3、在一个或多个实施例中，所述连续相输入端和所述分散相输入端以低脉冲式或无脉冲式地向所述连续相进料口和所述分散相进料口垂直送料。

4、在一个或多个实施例中，所述微流控芯片为耐腐蚀材质，优选为玻璃材质和/或环烯烃材质。

5、本发明的另一个目的是提供一种用于制备聚乳酸微球的微球制备方法，该方法使用上述微球制备装置进行制备，该方法包括如下步骤：制备分散相聚乳酸溶液和连续相溶液；分别将分散相输入管和连续相输入管垂直地与微流控芯片的分散相进料口和连续相进料口连通，驱使所述分散相聚乳酸溶液和所述连续相溶液分别输送至分散相输入管和连续相输入管，进行垂直送料；使微流控芯片内的分散相聚乳酸被连续相溶液持续剪切，持续生成聚乳酸微球液滴，并依次水平地进入出口微流道和微球输出管，同时使用热固化设备对微球输出管进行实时循环温度控制，使聚乳酸微球液滴中的溶剂挥发，原位固化成聚乳酸微球。

6、在一个或多个实施例中，将聚左旋乳酸溶解于二氯甲烷或氯仿中，进行密封搅拌，制得浓度范围为0.02～0.06g/ml的分散相聚乳酸溶液；在一个或多个实施例中，将聚乙烯醇1788加入纯化水中，制得浓度为1％～5％的连续相溶液。

7、在一个或多个实施例中，所述聚左旋乳酸分子量为0.6～21万，优选2～9万。

8、在一个或多个实施例中，使用热固化设备对微球输出管的加热温度维持在50～70℃范围内。

9、在一个或多个实施例中，送料时使所述分散相聚乳酸溶液的压力维持在100～500mbar之间，使连续相溶液的压力维持在200～1000mbar之间。

10、在一个或多个实施例中，该方法还包括：对微球输出管输出的聚乳酸微球进行继续固化、洗涤和烘干，获得聚乳酸微球粉末。

11、本发明的再一个目的是提供一种聚乳酸填充粉剂制备方法，将通过上述微球制备方法制得的聚乳酸微球与羧甲基纤维素钠按照1：0.05～1.2的比例混合，优选混合比例为1:0.2～1，形成混合粉末；对所述混合粉末注射水，搅拌形成混悬液；进行冻干、压盖、灭菌，获得聚乳酸填充粉剂。

12、在一个或多个实施例中，将聚乳酸微球与羧甲基纤维素钠、甘露糖按10:3:10的比例混合，形成混合粉末。

13、本发明的又一个目的是提供一种聚乳酸填充水剂制备方法，将通过上述微球制备方法制得的聚乳酸微球与透明质酸钠水凝胶进行混合，混合比例为1：0.05～1.2，优选混合比例为1:0.2～1，制得聚乳酸微球面部填充水剂。

14、上述微球制备装置及方法采用垂直进料和水平输出的方式，该结构有效保证流体的稳定运行，防止微球碰撞融合，提高分散度；并使用热固化设备同时对水平连接的微球输出管进行实时在线加热，使液滴在流体中一边前行，一边溶剂物理性挥发，快速原位固化成聚乳酸微球，降低微球粘连，进而输出粒径均一、分散性佳的聚乳酸微球，从而提高聚乳酸填充剂的通针性及刺激胶原蛋白的均匀性，降低面部填充剂发生风险的概率。

技术特征：

1.微球制备装置，用于制备聚乳酸微球，其特征在于，包括：

2.如权利要求1所述的微球制备装置，其特征在于，所述连续相输入端和所述分散相输入端以低脉冲式或无脉冲式地向所述连续相进料口和所述分散相进料口垂直送料。

3.如权利要求1所述的微球制备装置，其特征在于，所述微流控芯片为耐腐蚀材质，优选为玻璃材质和/或环烯烃材质。

4.微球制备方法，用于制备聚乳酸微球，其特征在于，使用如权利要求1-3任一项所述的微球制备装置进行制备，该方法包括如下步骤：

5.如权利要求4所述的微球制备方法，其特征在于，将聚左旋乳酸溶解于二氯甲烷或氯仿中，进行密封搅拌，制得浓度范围为0.02～0.06g/ml的分散相聚乳酸溶液；将聚乙烯醇1788加入纯化水中，制得浓度为1％～5％的连续相溶液。

6.如权利要求5所述的微球制备方法，其特征在于，所述聚左旋乳酸分子量为0.6～21万，优选2～9万。

7.如权利要求4所述的微球制备方法，其特征在于，送料时使所述分散相聚乳酸溶液的压力维持在100～500mbar之间，使连续相溶液的压力维持在200～1000mbar之间。

8.聚乳酸填充粉剂制备方法，其特征在于，

9.如权利要求8所述的聚乳酸填充粉剂制备方法，其特征在于，将聚乳酸微球与羧甲基纤维素钠、甘露糖按10:3:10的比例混合，形成混合粉末。

10.聚乳酸填充水剂制备方法，其特征在于，将通过权利要求4-7任一项所述的微球制备方法制得的聚乳酸微球与透明质酸钠水凝胶进行混合，混合比例为1：0.05～1.2，优选混合比例为1:0.2～1，制得聚乳酸微球面部填充水剂。

技术总结
提供一种微球制备装置，进料输入装置包括连续相输入管和分散相输入管；微流控芯片包括连续相进料口、连续相微流道、分散相进料口、分散相微流道和出口微流道，连续相输入管和分散相输入管垂直于微流控芯片所在平面，并分别与连续相进料口和分散相进料口连通实现垂直进料，分散相微流道与连续相微流道垂直设置，以利用连续相对分散相的剪切力作用生成聚乳酸微球液滴，出口微流道用于水平输送聚乳酸微球液滴；微球输出管对接至微流控芯片端部，用于与出口微流道水平连接；热固化设备用于实时向微球输出管供热，以使聚乳酸微球液滴溶剂挥发，进而使聚乳酸微球液滴原位固化成聚乳酸微球。还提供微球制备方法、聚乳酸填充粉剂及水剂制备方法。

技术研发人员：马亚丹,王杰,潘杰
受保护的技术使用者：杭州旸顺医疗科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/12