强度增加的口服型医药用吸附剂的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种口服型医药用吸附剂，更具体地涉及一种由强度增加的多孔性活性炭组成的口服型医药用吸附剂。根据本发明的以球形呋喃树脂作为碳源的由多孔性活性炭组成的口服型医药用吸附剂，立足于在现有的本行业中未公开的最新事实，可使存在于患者机体内的尿毒物质之一的吲哚吸附力最大化，并能够使得尿毒物质有关选择吸附率最大化。
【专利说明】
强度増加的口服型医药用吸附剂
技术领域
[0001] 本发明涉及一种口服型医药用吸附剂，更具体地涉及一种由强度增加的多孔性活 性炭组成的口服型医药用吸附剂。
【背景技术】
[0002] 对于肾功能或肝功能的缺损患者来说，伴随着他们的脏器功能障碍，在血液中等 体内会堆积或生成有害的毒性物质，从而引起尿毒症或意识障碍等脑部疾病。这些患者数 量呈现出每年增长的趋势，因此，替代缺损脏器而具备可将毒性物质排出体外的功能的脏 器代用设备或治疗药物的开发成为重要课题。目前，作为人工肾脏，最广泛普及的方式是借 助血液透析的有毒物质去除方式。但是，这种血液透析型人工肾脏会利用特殊的装置，因 此，出于安全管理的考虑，需要投入专业技术人员，而且对于患者来说，血液的体外提取存 在肉体上、精神上以及经济上的高负担等缺点，难以令人满意。
[0003] 作为解决这种缺点的方法，正在开发并使用可口服且可治疗肾脏或肝脏的功能障 碍的口服吸附剂。由表面改性球形活性炭组成的口服吸附剂，通常在上部小肠管内的滞留 时间为3-5小时。因此，优选地，采用与有害物质相接触后约3小时内的吸附能力高且初始吸 附性能优秀的表面改性球形活性炭。
[0004] 加上，大量迅速地吸附及去除机体内的毒性物质固然重要，但对于有毒物质表现 出出色的吸附性，并且肠内有益成分的吸附量少的选择吸附率也很重要。在胃、小肠等消化 管道中存在糖、蛋白质等生理功能不可或缺的化合物及从肠壁分泌的酶等，形成多种物质 混在的环境。因此，要求一种既可以抑制对于生理功能不可或缺的化合物的吸附，又具有可 吸附尿毒症的原因物质的选择吸附率的药用活性炭。
[0005] 大韩民国公开专利第10-2004-0032320号作为涉及一种口服型吸附剂的发明，记 载了一种口服型吸附剂，其在20_15000nm的气孔容积大于等于0.04mL/g且小于0.10mL/g的 特定范围内选择吸附率高。
[0006] 并且，在大韩民国公开专利第10-2005-0039592号中，记载有由口服吸附剂吸附的 有害物质的量，其在7.5~15000nm的气孔容积大于等于0.25mL/g的区域中增加，而并不与 比表面积的增加表现出相关关系。
[0007] 这是由于现有的口服型吸附剂主要将石油类沥青作为碳源，根据记载于上述现有 文献的发明，很难开发出具有更细致和有效的选择吸附率的口服型医药用吸附剂。
[0008] 尤其，作为现有口服型医药用吸附剂而公开的产品，其制成散剂进行服用，而在现 有的多孔性活性炭的的情况下，由于压缩强度显著低下，因此，若要制剂化为固型单位剂 型，例如，在填充到胶囊的情况下，则在填充过程中存在活性炭粉碎的问题。即，截至目前， 如上所述，仅仅将焦点放在选择吸附率及特定尿毒物质（例如，吲哚化合物)相关吸附力的 增加而开发技术，因此，主要涉及活性炭的微细孔直径及容积、比表面积或曲折率有关研 究，而没有着眼于由此导致球形活性炭本身的压缩强度显著降低的问题而试图改善相应问 题。
[0009] 但是，口服吸附剂的一次服用量接近数g，因此，将其以散剂方式服用的情况下，多 诱发呕吐等服药带来的不便，因此，在实际服药过程中，目前采用扁圆球体(Oblate)等辅助 手段来完成服用。
[0010] 因此，对于可大幅提高投药便利性的单位固型制剂的必要性虽大，但如上所述，由 于活性炭本身的压缩强度低，因此，认为目前为止仍未满足上述需求。
[0011] 对此，本发明人在研究口服型医药用吸附剂的过程中，发现口服型医药用吸附剂 可以超越现有技术的常识和局限，可以最新进行开发，由此完成了本发明。尤其，本发明根 据现有技术，仅仅将重点放在增加选择吸附率或者增加吲哚吸附力，而对于既可以增加选 择吸附率又可以增加吲哚吸附力的方法，没有过任何报告，着眼于这一情况，提供一种均满 足选择吸附率及吲哚吸附力的最新口服型医药用吸附剂。并且，增加这种选择吸附率及吲 哚吸附力的同时，根据本发明的多孔性活性炭，相比于现有的球形活性炭，具有非常高的强 度，由此，不仅可以作为散剂予以投入，还可以填充到胶囊，实现口服。
【发明内容】
[0012] 解决的技术问题
[0013] 本发明的目的是提供一种由强度增加的多孔性活性炭组成的口服型医药用吸附 剂。
[0014]技术方案
[0015] 为了实现上述目的，本发明提供由强度增加的多孔性活性炭组成的口服型医药用 吸附剂。
[0016] 发明效果
[0017] 根据本发明，由强度增加的多孔性活性炭组成的口服型医药用吸附剂立足于在现 有的本行业中未公开的最新事实，可使吲哚吸附力及吲哚吸附速度最大化，同时，可使尿毒 物质有关选择吸附率最大化。并且，由于具有大于等于lON/sphere的强度，不仅可以提高制 造收益率，还可以解决在制造及流通过程中活性炭的形状粉碎的问题。并且，通过提高强 度，可以抑制静电，并防止制造工艺过程中所产生的异物所致的球形活性炭的污染。在市售 制剂的情况下，服用时因产生静电而使得球形活性炭会黏住，会导致服用时的不适，而相反 地，本发明的球形活性炭可以抑制静电的产生，从而具有提高服用便利性的效果。
【具体实施方式】
[0018] 下面，将详细说明本发明。
[0019] 本发明提供由强度增加的多孔性活性炭组成的口服型的药用吸附剂。
[0020] 根据本发明的强度增加的多孔性活性炭，其平均粒径为0.1至0.5_，优选为0.3至 0.4mm〇
[0021 ]根据本发明的强度增加的多孔性活性炭，其气孔直径7.5~15000nm的气孔容积为 大于等于〇. 01mL/g且小于0.10mL/g，更优选地，大于等于0.03mL/g且小于0.08mL/g。
[0022] 对此，在大韩民国专利公报第10-2005-0039592号中公开了口服型吸附剂，其特征 在于，由平均粒径为〇. 〇 1mm至1mm，气孔直径7.5~15000nm的气孔容积为0.25至1. OmL/g，并 且由表面改性球形活性炭组成。在上述文献中，口服吸附剂的吸附能力，即，口服吸附剂吸 附有害物质的量在上述气孔容积为大于等于〇.25mL/g的区域中增加，而不与比表面积的增 加表现出相关关系，相比于选择吸附率，更关注如何增加有害物质的吸附量。
[0023] 但是，根据本发明人的研究，不同于上述文献的记载，根据本发明的由强度增加的 多孔性活性炭组成的口服型的药用吸附剂，气孔直径7.5~15000nm的气孔容积为大于等于 0.01mL/g且小于0.10mL/g，更优选地，在大于等于0.03mL/g且小于0.08mL/g中得到吲哚吸 附力及吲哚吸附速度增加的结果。
[0024] 由此，根据本发明的由将球形呋喃树脂作为碳源的多孔性活性炭组成的口服型医 药用吸附剂，其气孔直径7.5~15000nm的气孔容积在大于等于0.0 lmL/g且小于0.10mL/g范 围内可使作为尿毒物质的吲哚的吸附最大化。
[0025]根据本发明的强度增加的多孔性活性炭，其气孔直径20~15000nm的气孔容积为 大于等于〇 . 〇〇5mL/g且小于0.04mL/g，更优选地，气孔容积为大于等于0 . OlmL/g且小于 0.03mL/g〇
[0026] 对此，在大韩民国专利公报第10-2004-0032320号中，公开了 口服型吸附剂，其特 征在于，由直径为0.01至1mm、气孔直径20~15000nm的气孔容积为大于等于0.04mL/g且小 于0.10mL/g的多孔性球形碳物质组成。在上述文献中，气孔直径20~15000nm的气孔容积在 大于等于〇. 〇4mL/g且小于0.10mL/g范围内表现出优秀的选择吸附率，上述的气孔容积在大 于等于0.05mL/g且小于0.10mL/g范围内表现出更优秀的选择吸附率。
[0027] 但是，根据本发明的一例，可知在本发明的由强度增加的多孔性活性炭组成的口 服型医药用吸附剂的情况下，气孔直径20~15000nm的气孔容积在大于等于0.005mL/g且小 于0.04mL/g范围内，更优选地，在大于等于0.01mL/g且小于0.03mL/g范围内，其选择吸附率 增加。
[0028] 即，本发明的由强度增加的多孔性活性炭组成的口服型的药用吸附剂，不同于现 有的技术常识，当满足气孔直径7.5~15000nm的气孔容积为大于等于0.01mL/g且小于 0.10mL/g，气孔直径20~15000nm的气孔容积为大于等于0.005mL/g且小于0.04mL/g的条件 时，选择吸附率增加的同时，吲哚吸附力及吸附速度也会同时增加，通过确认这一最新事 实，从而完成本发明。
[0029]在本发明中，强度增加的多孔性活性炭是指，最少具有大于等于lON/sphere的压 缩强度的多孔性活性炭。本发明的多孔性活性炭的强度，相比于现有的活性炭的强度，具有 最小2倍~最大10倍的强度。本发明的强度增加的多孔性活性炭可以呋喃树脂作为碳源来 制备。
[0030]根据本发明的强度增加的多孔性活性炭，其碱消耗量可以为0.1~l.Ommol/g，酸 消耗量可以为0.3~1.0mmol/g。
[0031] 综上所述，本发明的口服型医药用吸附剂，其气孔直径7.5~15000nm的气孔容积 为大于等于0.0 lmL/g且小于0.10mL/g，更优选地，气孔容积为大于等于0.03mL/g且小于 0.08mL/g，气孔直径20~15000nm的气孔容积为大于等于0.005mL/g且小于0.04mL/g，更优 选地，气孔容积为大于等于0.01mL/g且小于0.03mL/g，在压缩强度为大于等于10N/sphere 的情况下，可以发挥最优化的尿毒物质去除功能。
[0032]根据本发明的口服型医药用吸附剂，其选择吸附率为大于等于3.0。
[0033]根据本发明的口服型医药用吸附剂，其吲哚初始吸附率为大于等于80%。
[0034] 本发明的口服型医药用吸附剂可用于选自由慢性肾功能衰竭、急性肾功能衰竭、 慢性肾盂肾炎、急性肾盂肾炎、慢性肾炎、急性肾炎综合征、急进性肾炎综合征、慢性肾炎综 合征、肾病变综合征、间质性肾炎、类脂性肾病、糖尿病性肾症、心虚管性高血压或透析前的 轻度肾功能不全、慢性肝炎、酒精肝、肝硬化、肝硬变、药剂过敏性肝障碍或原发性胆汁性肝 硬变组成的组中的至少一种以上的疾病的预防或治疗，只要是由口服型医药用吸附剂通过 对尿毒物质进行吸附来改善或治疗的疾病，则不特别限定于上述疾病。
[0035] 本发明的作为口服型吸附剂使用的表面改性球形活性炭所具有的各物性值，即， 平均粒径、比表面积、气孔容积、酸消耗量、碱消耗量、选择吸附率及强度按照如下方式进行 测定。
[0036] (1)平均粒径
[0037] 采用激光衍射式粒度分布粒度测定装置（Sympatec公司制造 ，HELOS Particle Size Analysis)，制定体积标准的粒度累计线图，将相当于Volume Mean Diameter(VMD)的 粒径作为平均粒径。
[0038] (2)比表面积(借助BET法的计算方法）
[0039] 采用借助气体吸附法的比表面积测定仪(MICROMERITICS公司制造 ，ASAP 2420)， 测定球形活性炭的气体吸附量，按照BET公式计算比表面积。
[0040]具体而言，将球形活性炭填充至试管，300°C条件下进行减压和干燥，并测定重量。 将试管冷却至_196°C，引入氮并使氮吸附至球形活性炭，测定氮分压与吸附量的关系(吸附 等温线）。将试管恢复到室温，使用热传导式检测仪对脱离自球形活性炭的氮量进行测定并 作为气体吸附量(V)。
[0041 ]使用从BET式导出的近似式
[0042] vm=l/{vX(l-x)},
[0043] 借助液氮温度有关氮吸附的1点法(相对压力x = 0.3)而求出vm(m2/g)，并借助下一 个公式比表面积=4.35 X vm而计算球形活性炭的比表面积。在上述各计算式中，v为实测的 气体吸附量(m2/g)，x为相对压力。
[0044] (3)借助压汞法的气孔容积
[0045]使用汞气孔测定仪(porosimeter)(MICROMERITICS公司制造 ，AUTOPORE IV 9500) 来测定气孔容积。将球形活性炭放入试料容器，脱气30分钟。将汞导入试料容器，慢慢加压， 将汞压入球形活性炭的气孔。根据此时的压力和汞的压入量关系，使用下列各计算式，测定 球形活性炭试料的气孔容积分布。
[0046] 具体而言，在最低压力0.5psia至最高压力61，000psia范围内，对压入到球形活性 炭的汞的体积进行测定。关于气孔直径的算出，在向直径(D)的圆筒形气孔中以压力(P)压 入汞的情况下，汞的表面张力设为『Y』，汞与气孔壁的接触角设为『 9』，从表面张力和作用 于气孔剖面的压力的均衡，下式成立，-邱7(3〇80=31(〇/2)2\?。由此，〇=(-4 7(^0)/?。 [0047] 萊的表面张力为485dynes/cm，萊和碳的接触角为130°，压力P为psia，气孔直径D 以Mi表示，通过下式D = 180.8/P，求出压力P和气孔直径D的关系。
[0048] 例如，在本发明中，气孔直径7.5~15000nm范围的气孔容积，相当于汞压入压力从 12 ? 05psia压入到24106 ? 6psia的汞的体积。
[0049] (4)酸消耗量
[0050]将球形活性炭1.0g放入lOOmL烧杯，添加酸消耗用盐酸试液50mL，在37± 1°C条件 下使用振荡器振荡24小时。在室温下过滤烧杯的内容物，采集上述溶液20mL作为测试液，滴 定O.lmol/L氢氧化钾溶液。（指示剂:溴苯酚蓝色测试液2滴）以这种方法进行空白试验并完 成校正。通过下式计算酸消耗量。
[0052] A:测试液的0. lmol/L氢氧化钾消耗量(mL)
[0053] B:空白试验液的0. lmol/L氢氧化钾消耗量(mL)
[0054] C:试料的量(g)
[0055] f :0? lmol/L 氢氧化钾的factor [0056] (5)碱消耗量
[0057] 将球形活性炭1.0g放入100mL烧杯，添加碱消耗用盐酸试液50mL，在37± 1°C条件 下使用振荡器振荡24小时。在室温下过滤烧杯的内容物，采集上述溶液20mL作为测试液，滴 定0. lmol/L盐酸。（指示剂:酚酞试液2滴）以这种方法进行空白试验并完成校正。通过下式 计算碱消耗量。
[0059] A:测试液的0. lmol/L盐酸消耗量(mL)
[0060] B:空白试验液的0? lmol/L盐酸消耗量(mL)
[0061] C:试料的量(g)
[0062] f:0. lmol/L 盐酸的factor
[0063] (6)选择吸附率
[0064]选择吸附率按照如下方式计算。
[0066]将干燥后的根据本发明的多孔性球形活性炭2.5g放入100mL烧杯，添加 DL-0-氨基 异丁酸100mg/L浓度的pH 7.4磷酸盐缓冲液50mL在37 ± 1°C条件下使用振荡器振荡24小时。 (原液），在37 ± 1°C条件下以200rpm振动3小时。过滤烧杯内容物后作为测试液，按照日本药 典一般试验法有机体碳试验法，测定有机体碳后，根据下式计算DL-P-氨基异丁酸的残余浓 度。
[0067] ￡>1-夕-氦基异丁酸的残余浓度氨基异丁酸的原液浓度
[0068] Tt:测试液的有机体碳量
[0069] Ts:标准液(原液)的有机体碳量
[0070] 将干燥后的球形活性炭2.5g放入100mL烧杯，添加a-淀粉酶l〇〇mg/L浓度的pH 7.4 磷酸盐缓冲液50mL(原液），在37 ± 1°C条件下以200rpm振荡3小时。以0.65wii膜过滤器过滤 烧杯内容物后作为测试液，将pH 7.4磷酸盐缓冲液作为对照，按照紫外可视部吸光度测定 法，来测定波长282nm中的吸光度，根据下式计算a-淀粉酶的残余浓度。
[0072] At:测试液的吸光度
[0073] As:标准液(原液)的吸光度
[0074] (7)强度测定
[0075]关于多孔性活性炭的强度，利用压缩强度仪(Digitech公司制造，AFK-500TE)按照 如下方式进行测定。
[0076] 将拟测定的一颗球形活性炭试料放在压缩强度仪Tip的中间，以20mm/min的速度 下降压缩强度仪，将最初球形活性炭被破坏的强度作为压缩强度值。按照如上所述的方法， 分别测定22颗球形活性炭试料后，除了最大值和最小值以外的20颗值求出平均值，从而得 到压缩强度值。
[0077] 发明的实施方式
[0078] 下面，通过实施例对本发明进行更加详细的说明，但本发明并不局限于实施例。 [0079] 实施例1.
[0080]将球形咲喃树脂(株式会社Pure Sphere制造）100g放入金属制试料容器（内容量 1.5L)后，使用电炉在氮气下以500°C的温度加热1小时并碳化。使用旋转式外热炉并在水蒸 气下以900°C的温度来加热球形呋喃树脂碳化物140分钟并使其活性化，制备球形活性炭。 使用旋转式外热炉，在氧浓度调整为3vol %的氧-氮混合气体下，以470°C的温度对球形活 性炭进行5小时氧化处理后，在氮气下以900°C的温度进行还原处理15分钟，并获得多孔性 球形活性炭。
[0081 ] 实施例2
[0082] 将在实施例1中的水蒸气活性化时间设为160分钟，除此以外，与实施例1相同的方 式制备。
[0083] 实施例3
[0084] 将在实施例1中的水蒸气活性化时间设为180分钟，除此以外，与实施例1相同的方 式制备。
[0085] 实施例4
[0086]将在实施例1中的水蒸气活性化时间设为180分钟、并在炭化温度450 °C下进行1小 时，除此以外，与实施例1相同的方式制备。
[0087] 比较例1
[0088]将球形呋喃树脂100g放入金属制试料容器（内容量1.5L)后，使用电炉在氮气下以 400°C的温度加热1小时并碳化。使用旋转式外热炉并在水蒸气下以900°C的温度对球形呋 喃树脂碳化物进行180分钟的加热并使其活性化，制备球形活性炭。使用旋转式外热炉，在 氧浓度调整为3vol %的氧-氮混合气体下，以470°C的温度对球形活性炭进行5小时氧化处 理后，在氮气下以900°C的温度进行还原处理15分钟，并获得多孔性球形活性炭。
[0089] 比较例2
[0090] 将球形酚醛树脂l〇〇g放入金属制试料容器（内容量1.5L)后，使用电炉在氮气下以 450°C的温度加热1小时并碳化。使用旋转式外热炉并在水蒸气下以900°C的温度对球形酚 醛树脂碳化物进行180分钟的加热并使其活性化，制备球形活性炭。使用旋转式外热炉，在 氧浓度调整为3vol %的氧-氮混合气体下，以470°C的温度对球形活性炭进行5小时氧化处 理后，在氮气下以900°C的温度进行还原处理15分钟，并获得多孔性球形活性炭。
[0091] 实验例:选择吸附率、吲哚吸附力及吲哚吸附速度
[0092] 为了评估实施例和比较例的吲哚吸附力，向吲哚以1. Omg/mL浓度所含的pH 7.4磷 酸盐缓冲液900mL投入多孔性球形活性炭300mg，在转速lOOrpm下实施3小时的溶出度试验 (溶出度仪Agilent公司制造，708-DS)。并且，关于选择吸附率，以DL-P-氨基异丁酸去除和 淀粉酶去除能力有关比较进行计算。吲哚吸附速度以按照如下方式求出的吲哚初始吸附 率（％ )表示。
[0094] 本发明的实施例、比较例及现有市售品克美净有关实验结果如下表1所示。
[0095] 表 1
[0096] [Table 1]
[0099]如上表所示，未满足本发明的气孔容积条件的克美净及比较例1~2,无法同时满 足选择吸附率及吲哚吸附力。并且，将沥青作为碳源的克美净及将酚醛树脂作为碳源的比 较例2,其多孔性活性炭的压缩强度显著下降，因此，无法制成固型单位剂型，例如，难以填 充于胶囊。
【主权项】
1. 一种口服型医药用吸附剂，其由强度增加的多孔性活性炭组成。2. 根据权利要求1所述的口服型医药用吸附剂，其中，上述强度增加的多孔性活性炭的 气孔直径7.5~15000nm的气孔容积为大于等于0 . OlmL/g且小于0.10mL/g，气孔直径20~ 15000nm的气孔容积为大于等于0.005mL/g且小于0.04mL/g。3. 根据权利要求1所述的口服型医药用吸附剂，其中，上述强度增加的多孔性活性炭的 气孔直径7.5~15000nm的气孔容积为大于等于0.03mL/g且小于0.08mL/g以下，气孔直径20 ~15000nm的气孔容积为大于等于0.01mL/g且小于0.03mL/g以下。4. 根据权利要求1至3中任一项所述的口服型医药用吸附剂，其中，上述强度增加的多 孔性活性炭的选择吸附率为大于等于3.0。5. 根据权利要求1至3中任一项所述的口服型医药用吸附剂，其中，上述强度增加的多 孔性活性炭的吲哚初始吸附率为大于等于80%。6. 根据权利要求1至3中任一项所述的口服型医药用吸附剂，其中，上述强度增加的多 孔性活性炭为大于等于lON/sphere。
【文档编号】B01J20/02GK106029218SQ201480075093
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2014年9月29日
【发明人】姜世渊, 成恩珍, 宋世贤, 孙世, 孙世一, 李洪雨, 朴赞守, 南宇根, 李镇九
【申请人】大元制药株式会社, (株)碧儿赛福