1.本发明构思涉及离心分离器的领域。
2.更特别地，它涉及一种用于测量来自离心分离器的分离相的液体流量的离心分离器方法。
背景技术：
3.离心分离器大体上用于从液体混合物或气体混合物中分离液体和/或固体。在操作期间，即将分离的流体混合物引入到旋转转筒中，且由于离心力，重颗粒或较致密的液体(诸如水)积聚在旋转转筒的周边处，而不太致密的液体更接近中心旋转轴线积聚。这允许收集分离的部分，例如分别借助于布置在周边处和接近旋转轴线的不同出口。
4.wo 2015/181177公开一种用于药物产品(诸如发酵汤)的离心处理的分离器。分离器包括可旋转的外筒和布置在外筒中的可更换的内筒。内筒包括用于澄清可流动产品的器件。外筒由布置在外筒下方的马达经由驱动心轴驱动。内筒竖直向上延伸通过外筒，外筒的流体连接件布置在分离器的上端处。
5.测量来自离心分离器的分离液相的液体流量的传统方式是使用流量传感器。流量传感器大体上是昂贵的，且可能难以为特定应用选择合适的流量传感器，因为流量传感器可能取决于若干不同的测量原理，所有这些原理都有其自身的优点和缺点。如果人们想用相同的流量传感器测量不同的液体，或如果温度或液体成分随着时间变化，通常出现测量误差。
6.因此，本领域中需要来自离心分离器的分离液相的流量测量方法的改进方法。
技术实现要素：
7.本发明的目标在于至少部分地克服现有技术的一个或多个限制。特别地，目标在于提供用于确定排出的液相的流率的分离器和方法。
8.作为本发明的第一方面，提供一种包括离心分离器的用于分离液体混合物的分离系统。离心分离器包括静止框架，可旋转组件和用于使可旋转组件相对于框架围绕旋转轴线旋转的驱动单元；用于接收待分离的液体混合物的供给入口，用于排出分离的液体轻相的第一液体出口，以及用于排出具有比所述液体轻相更高的密度的液体重相的第二液体出口；其中，可旋转组件包括转子壳，该转子壳包围分离空间，在该分离空间中，分离盘的堆叠布置成围绕旋转轴线旋转，其中，分离空间布置成用于从所述供给入口接收液体混合物。
9.该分离系统还包括容器，其布置在离心分离器的所述第一液体出口和/或所述第二液体出口的下游，
且布置成用于接收排出的液相，以及量表，其用于测量所述容器中包含的排出的液相的重量。
10.离心分离器的静止框架是非旋转部分，且可旋转组件由框架支承，例如借助于至少一个轴承(例如滚珠轴承)。
11.离心分离器还包括布置成用于使可旋转组件旋转的驱动单元，且可包括电动马达或布置成由合适的传动装置(诸如带或齿轮传动装置)使可旋转组件旋转。因此，驱动单元可布置成直接地或经由传动装置间接地驱动可旋转组件。
12.可旋转组件包括在其中发生分离的转子壳。转子壳包围分离空间，在该分离空间中发生流体混合物(诸如细胞培养混合物)的分离。转子壳可为实心转子壳，且没有用于分离相的任何另外的出口。因此，实心转子壳可为实心的，因为它没有用于排出例如在分离空间的周边处积聚的淤渣相的任何周边端口。然而，在实施例中，转子壳包括用于从分离空间的周边间歇地或连续地排出分离相的周边端口。
13.供给入口用于接收待分离的液体混合物和用于将供给物引导到分离空间。分离空间包括围绕旋转轴线居中布置的分离盘堆叠。堆叠可包括截头锥形分离盘。
14.因此，分离盘可具有截头锥形形状，其是指具有锥体的截头体形状的形状，该形状是其中去除窄端或末端的锥体形状。因此，截头锥形形状具有假想顶点，对应锥形形状的末端或顶点位于该假想顶点。截头锥形形状的轴线与实心转子壳的旋转轴线沿轴向对准。截头锥形部分的轴线是对应锥形形状的高度的方向或通过对应锥形形状的顶点的轴线的方向。
15.备选地，分离盘可为围绕旋转轴线布置的轴向盘。
16.例如，分离盘可包括金属或由金属材料制成，诸如不锈钢。分离盘还可包括塑料材料或由塑料材料制成。
17.离心分离器将液体混合物分离为至少第一液相和第二液相。分离液相经由第一液体出口和第二液体出口排出。第一液体出口(也称为轻液出口)用于排出密度较低的分离液相，而第二液体出口(也称为重液出口)用于分离比经由第一液体出口排出的液相密度更高的相。
18.本发明的第一方面基于以下见解：如果容器例如立在量表上或悬挂在量表中且随着时间评估量表的重量上的变化，可容易确定进入布置在第一或第二液体出口下游的容器的流量。该容器可布置成用于循环地填充和排空，且在填充容器期间且当没有液体离开容器时，可评估重量随着时间的增加，且可确定液体流率，例如体积流量或质量流量。
19.可通过确定在时间间隔(δt)期间容器的重量增加(δw)且然后估计δw/δt来计算质量流量。体积流量可使用进入容器的液相的密度由质量流量来确定。
20.即使在不知道液体密度时，使用量表来用于测量和评估重量随着时间的变化可能比传统流量传感器给出更少的测量误差。如果测量的液相在密度上具有相对小的变化，测量误差将非常小。例如，如果密度在1000与1050 kg/m3之间变化，且流率计算中的密度值设置为1025 kg/m3(例如，如果不知道准确密度)，体积流量的测量误差将小至+/
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2.5%，其低于传统流量传感器中的测量误差。如果已知所测量的液相的准确密度，则体积流量的测量误差可能或多或少降至最小。此外，确定的质量流量的测量误差也可降至最小。
21.容器可布置在第一液体出口的下游或第二液体出口的下游。在实施例中，存在布
置在两个液体出口的下游的容器和量表。
22.容器可布置成立在量表上或悬挂在量表中。因此，在本发明的实施例中，容器布置在量表上或悬挂在量表中，由此提供测量容器中包含的排出的液相的重量。
23.容器布置成用于填充和排空，例如以循环方式。因此，在第一方面的实施例中，容器不是用于长期存储任何分离液相的存储容器。
24.结果，在第一方面的实施例中，分离系统包括用于接收从容器排空的液相的储箱。
25.储箱可布置成用于长期存储分离液相。因此，储箱可具有比容器体积更大的体积。储箱可具有容器体积的至少五(诸如至少十，诸如至少25)倍的体积。例如，储箱可为不锈钢的。
26.在实施例中，容器布置成用于容纳至少100 ml(诸如至少500 ml)的体积。此外，容器可具有小于2500 ml(诸如小于1500 ml，诸如1000 ml或更小)的最大体积。
27.在第一方面的实施例中，容器包括用于接收所述排出的液相的容器入口和用于从容器排空液相的容器出口；且其中，分离系统还包括用于调节从容器排空的液相流量的阀器件。
28.阀器件可布置在容器的下游。例如，阀器件可为调节阀、截止阀或蠕动泵。
29.在本发明的第一方面的实施例中，分离系统还包括控制单元，该控制单元配置成用于确定所述容器的随时间变化的重量增加。
30.控制单元还进一步配置成基于测量的随时间变化的重量增加来确定或计算排出到容器的液相的流量。
31.控制单元可包括计算机程序产品，该计算机程序产品配置成用于确定随时间变化的重量增加。因此，控制单元可包括处理器和用于与量表通信的通信接口。
32.出于该目的，控制单元可包括呈处理单元(诸如中央处理单元)形式的具有处理能力的装置，其配置成执行计算机代码指令(例如可存储在存储器上)。备选地，处理单元可呈硬件构件的形式。
33.例如，控制单元可进一步配置成用于基于测量的所述容器的随时间变化的重量增加来确定排出的液相的流率。
34.流率可为质量流量或体积流量。此外，如果分离系统包括用于调节从容器排空的液相流量的阀器件，控制单元可进一步配置成控制阀器件。此外，控制单元还可配置成在容器的随时间变化的重量增加的确定期间关闭阀器件。因此，控制阀器件可包括打开和关闭阀器件和/或调节通过阀器件的流量。
35.因此，容器的重量增加可在容器不排空时(即，在仅填充容器时)测量。较长的填充将导致容器的测量体积较大，且因此减小测量误差。
36.此外，控制单元可进一步配置成打开阀器件，使得来自所述容器的液相的出口流量高于到所述容器的液相的入口流量。因此，这可导致容器的排空。
37.测量容器的重量增加(且由此测量例如到容器中的流量)可以以循环方式执行。因此，控制单元可配置成在关闭阀器件和打开阀器件之间切换，使得所述容器循环地填充和排空。
38.因此，控制单元可配置成在阀器件关闭时的时段期间(即在容器的若干填充时段期间)测量容器的重量增加。
39.在本发明的第一方面的实施例中，容器布置在第一液体出口的下游。结果，控制单元可用于使用容器的随时间变化的重量增加的信息来测量排出的液体轻相的流量。
40.由于液体流量可由测量的重量增加来确定，布置在量表上或悬挂在量表中且测量容器的随时间变化的重量增加的容器的使用允许省略另外的流量传感器的使用。结果，在第一方面的实施例中，分离系统可没有布置在液体出口(容器布置在该液体出口处或在该液体出口的下游)下游的任何流量传感器。即，除了布置在相关液体出口下游的容器和量表之外，离心分离器可没有任何额外的流量传感器。
41.作为本发明的第二方面，提供一种用于确定从离心分离器排出的液相的流率的方法。该方法包括以下步骤a) 提供根据本文中在上文论述的第一方面的分离系统；b) 使供给物供应到所述供给入口，且从所述第一液体出口排出分离的液体轻相，且从所述第二液体出口排出分离的液体重相；c) 测量所述容器的随时间变化的重量增加；以及d) 基于步骤c)的测量的重量增加来确定排出到所述容器的所述液相的流率。
42.该方面大体上可呈现与先前方面相同或对应的优点。该第二方面的效果和特征在很大程度上类似于上文结合第一方面所描述的那些。关于第一方面提到的实施例在很大程度上与第二方面兼容。
43.供应供给物的步骤b)可例如通过使用如本领域中已知的供给泵来执行。
44.步骤c)和d)可由如上文关于第一方面所论述的控制单元来执行。
45.在第二方面的实施例中，步骤c)还可包括步骤c1)：在所述容器的随时间变化的重量增加的所述测量期间，停止分离的液相从所述容器流出。
46.如上文关于第一方面所论述的，重量测量因此可在容器的填充期间执行。
47.此外，步骤c)可包括步骤c2)：开始使分离液相从所述容器流出，由此在所述容器的随时间变化的重量增加的所述测量之后排空所述容器。
48.分离相从容器流出可在容器的流入期间执行，例如，其中出自容器的分离液相的流率高于到容器中的分离液相的流率。以该方式，可排空容器，即使存在到容器中的流。
49.填充和排空容器可执行若干次，例如以循环方式。因此，步骤c)可包括重复步骤c1)和c2)。
50.容器和量表可与另一流量传感器一起使用。以该方式，可使用测量的容器的随时间变化的重量增加来调节(诸如校准)此类其它的流量传感器。
51.结果，在第二方面的实施例中，该方法还包括在步骤d)中基于确定的所述液相的流率，调节布置在所述容器布置处的相同液体出口的下游的流量传感器。流量传感器的调节可为流量传感器的校准。
52.在本发明的不同方面所使用的离心分离器可为相同的离心分离器。因此，关于离心分离器所论述的特征可为在本发明的第一方面和第二方面两者的离心分离器的特征。
53.在本发明的第一方面和第二方面的实施例中，离心分离器的供给入口和两个液体出口可机械气密密封。
54.机械气密密封件是指在静止部分(诸如，用于输送待分离的液体混合物或分离液相的导管)和转子壳之间提供不透空气的密封件。机械气密密封件进一步减小来自转子壳
外侧的空气污染供给物的风险，且还减小供给物从分离空间逸出的风险。因此，转子壳可布置成在操作期间完全充满液体，诸如细胞培养混合物。这意味着意在使空气或自由液体表面在操作期间不存在于转子壳中。
55.机械气密密封入口用于接收待分离的流体，且将流体引导到分离空间。第一液体出口和第二液体出口也可机械气密密封。
56.在第一方面和第二方面的实施例中，入口布置在所述转子壳的第一轴向端处，且布置成使得待分离的液体混合物在旋转轴线处进入所述转子壳。此外，第二液体出口可布置在所述转子壳的与所述第一端相反的第二轴向端处，且布置成使得所述分离的重相在旋转轴线(x)处排出。因此，入口可布置在转子壳的第一轴向端(诸如下轴向端)处，而第二机械气密密封的液体出口布置在转子的相反轴向端(诸如上轴向端)处。用于排出分离液相的第一机械气密密封的液体出口可布置在转子壳的下轴向端处或上轴向端处。
57.如果例如细胞培养物可在旋转轴线处进入和离开分离器的旋转部分，可为有利的。这对离开分离器的分离细胞施加较少的旋转能，且因此减小细胞破裂的风险。分离的重相(诸如细胞相)可在旋转轴线处从转子壳和从可旋转组件排出。
58.在第一方面和第二方面的实施例中，离心分离器还包括用于将所述入口密封和连接到静止入口导管的第一可旋转密封件，其中，所述静止入口导管的至少一部分围绕旋转轴线布置。
59.因此，第一可旋转密封件可为机械气密密封件，其是用于将入口连接和密封到静止入口导管的可旋转密封件。第一可旋转密封件可布置为转子壳与框架的静止部分之间的界面的一部分，且因此可包括静止部分和可旋转部分。
60.因此，静止入口导管还可为静止框架的部分且布置在旋转轴线处。
61.第一可旋转密封件可为双重密封件，其还密封用于排出分离液相中的一种的第一机械气密密封的液体出口。
62.在本发明的第一方面和第二方面的实施例中，离心分离器还包括第二可旋转密封件，以用于将所述第二液体出口密封和连接到围绕旋转轴线布置的静止出口导管。
63.类似地，第二可旋转密封件还可为机械气密密封件，其是用于将出口连接和密封到静止出口导管的可旋转密封件。第二可旋转密封件可布置为转子壳与框架的静止部分之间的界面的部分，且因此可包括静止部分和可旋转部分。
64.因此，静止出口导管还可为静止框架的部分且布置在旋转轴线处。
65.在本发明的第一方面和第二方面的实施例中，可旋转组件可包括可更换分离插入件和可旋转部件；所述插入件包括所述转子壳且由所述可旋转部件支承。
66.因此，可更换分离插入件可为安装到可旋转部件中的预组装插入件，该可旋转部件可用作用于插入件的可旋转支承件。可更换插入件因此可容易作为单个单元插入到可旋转部件中和从可旋转部件中取出。
67.根据实施例，可更换分离插入件是单次使用的分离插入件。因此，插入件可适合单次使用且是一次性插入件。因此，可更换的插入件可用于处理一个产品批次，诸如在药物工业中的单个产品批次，且然后弃置。
68.可更换分离插入件可包括聚合材料或由聚合材料构成。例如，转子壳和分离盘堆叠可包括聚合材料或由聚合材料制成，诸如，聚丙烯、铂固化硅树脂或没有bpa的聚碳酸酯。
插入件的聚合物部分可注塑成型。然而，可更换分离插入件还可包括金属部分，诸如不锈钢。例如，分离盘的堆叠可包括不锈钢盘。
69.可更换的插入件可为密封的无菌单元。
70.此外，如果可旋转组件包括可更换分离插入件和可旋转部件，可旋转部件可布置成由一个或多个外部轴承单独在外部支承。
71.此外，可更换分离插入件和可旋转部件可没有布置成由外部轴承支承的任何可旋转轴。
72.例如，可更换的插入件的外表面可接合在可旋转部件的支承表面内，由此将所述可更换的插入件支承在所述可旋转部件内。
73.结果，离心分离器可为模块化离心分离器，或包括基部单元和包括可更换分离插入件的可旋转组件。基部单元可包括静止框架和用于使可旋转组件围绕旋转轴线旋转的驱动单元。可旋转组件可具有第一轴向端和第二轴向端，且可至少沿径向方向限定内部空间，该内部空间配置成用于在其中接收可更换分离插入件的至少一部分。可旋转组件可在第一轴向端处设有通向内部空间的第一贯穿开口，且配置成用于可更换分离插入件的第一流体连接件延伸通过第一贯穿开口。可旋转组件还可在第二轴向端处包括通向内部空间的第二贯穿开口，且配置成用于可更换分离插入件的第二流体连接件延伸通过第二贯穿开口。
74.在本发明的第一方面和第二方面的实施例中，可旋转组件还包括用于将分离的重相从分离空间输送到第二机械气密密封的液体出口的至少一个出口导管，所述导管从所述分离空间的径向外部位置延伸到所述第二机械气密密封的液体出口，即重相出口。出口导管可具有布置在径向外部位置处的导管入口和布置在径向内部位置处的导管出口。结果，重相出口于是在径向内部位置处。该出口导管可布置在分离空间的上部部分中。
75.例如，导管入口可布置在径向外部位置处，且导管出口可布置在径向内部位置处。此外，至少一个出口导管可以以从导管入口到导管出口的向上倾斜布置。
76.因此，相对于水平面，出口导管可从分离空间中的导管入口到重相出口处的导管出口沿轴向向上倾斜。这可便于分离的细胞相在出口导管中输送。
77.导管入口可布置在分离空间中的轴向上部位置处。导管入口可布置在分离空间具有其最大内径的轴向位置处。
78.出口导管可为管。例如，例如在转子壳中的可旋转组件可包括单个出口导管。
79.例如，至少一个出口导管以相对于水平面至少2度的向上倾斜来倾斜。例如，至少一个出口导管可相对于水平面以至少5度(诸如至少10度)的向上倾斜来倾斜。
80.至少一个出口导管可便于分离的重相在分离空间中输送到重相出口。
附图说明
81.参照附图，通过以下说明性且非限制性的详细描述，将更好地理解本发明构思的上文的以及额外的目标、特征和优点。在图中，相似的参考标号将用于相似的元件，除非另外说明。
82.图1是本公开内容的分离系统的示意图，其中容器和量表布置在第一液体出口下游。
83.图2是还包括控制单元的图1的分离系统的示意图。
84.图3是分离系统的示意图，其中蠕动泵用于调节去往和来自容器的流量。
85.图4是分离系统的示意图，其中重量增加的测量用于校准流量传感器。
86.图5是本公开内容的分离系统的示意图，其中容器和量表布置在第二液体出口下游。
87.图6是用于分离细胞培养混合物的分离系统的示意图。
88.图7是形成用于离心分离器(用于分离细胞培养混合物)的可更换分离插入件的转子壳的示意性外侧视图。
89.图8是包括如图7中示出的可更换插入件的离心分离器的示意性截面。
90.图9是如图7中示出的可更换分离插入件的示意性截面视图。
91.图10是离心分离器的实施例的示意性截面。
具体实施方式
92.图1示意性地示出根据实施例的分离系统120，包括本公开内容的离心分离器100的示意图。出于清楚性的原因，仅示出离心分离器100的可旋转组件101的外侧。
93.在图1的离心分离器100中，待分离的液体混合物借助于供给泵204经由静止入口管7供应到可旋转组件101。在可旋转组件的分离空间内分离之后，分离的液体轻相通过第一液体出口排出到第一静止出口管9，而分离的重相经由第二液体出口排出到第二静止出口管8。
94.在第二液体出口的下游，存在蠕动泵50a，其布置成用于便于第二液相的排出。蠕动泵50a还用作调节阀，且因此可用于调节在静止管8中排出的分离的重相的流量或切断流量。
95.在第一液体出口的下游存在调节阀52a，以用于调节静止出口管9中分离的液体轻相的排出。在该调节阀的下游存在容器60，其布置成用于接收排出的液体轻相。容器具有用于接收排出的分离的液体轻相的容器入口60a和用于从容器60排空液相的容器出口60b。容器60的排空经由布置在容器60下游的截止阀52b执行。布置在容器60下游的正排量泵50b(诸如蠕动泵50b)用于便于从第一液体出口且到储箱205的流动。
96.在该实施例中，容器60悬挂在量表61中，该量表61因此配置成用于测量容器60的重量。因此，容器中分离的液体轻相的测量重量是排出的液体轻相量的量度，且量表的此类重量测量可用于计算分离的液体轻相的排出流率。
97.还如图1中示出的，从容器60排空的液体轻相收集在储箱205中，例如以循环方式。该储箱205具有比容器60更大的体积，且用于存储分离的液体轻相，而悬挂在量表61中的容器60布置成用于在分离器100中的液体混合物的分离期间排空。储箱205可用于在排出的液体轻相的进一步处理之前的中间存储或长期存储。储箱可具有容器60体积的至少五倍(诸如至少十倍)的体积。
98.图2示出分离系统120的实施例。系统120具有与图1中示出的分离系统120类似的设置，其中增加控制单元53，该控制单元配置成用于确定容器60的随时间变化的重量增加。因此，控制单元53配置成用于例如连续地或在离散的时间点接收容器60的重量的测量数据。这在图2中由箭头“z1”示出。此外，控制单元53进一步配置成用于基于测量的容器60的随时间变化的重量增加来确定排出的分离液相的流量。在该实施例中，如由箭头“z2”示出
的，控制单元53还连接到截止阀52b。控制单元53包括通信接口，诸如传送器/接收器，经由其，它可从量表61接收重量数据。因此，控制单元53配置成用于接收容器60的随时间变化的重量的信息。
99.控制单元53可进一步配置成使用测量的容器60的随时间变化的重量来确定排出的液体轻相的流率。出于该目的，控制单元53可包括呈处理单元(诸如中央处理单元)形式的具有处理能力的装置，其配置成执行计算机代码指令(例如可存储在存储器上)。备选地，处理单元可呈硬件构件(诸如专用集成电路、现场可编程门阵列等)的形式。
100.在该示例中，控制单元53还配置成用于调节通过截止阀52b的液体流量。出于该目的，控制单元53的处理单元还可包括用于向截止阀52b发送操作请求的计算机代码指令。
101.例如，控制单元可配置成在测量容器60的随时间变化的重量增加期间关闭截止阀52b。此外，控制单元53可进一步配置成打开截止阀52b，使得来自容器60的液体轻相的出口流量高于到容器60的液体轻相的入口流量。以该方式，控制单元53和截止阀52b用于利用泵50b排空容器60。
102.作为另外的示例，控制单元53可配置成在关闭截止阀52b和打开截止阀52b之间切换，使得容器60循环地填充和排空。这意味着随时间变化的重量增加的测量可基于定期地执行，即，液体轻相的流率可在离心分离器100中的液体混合物处理期间定期地确定。
103.图3示出本公开内容的分离系统120的实施例。该分离系统120具有与关于图2论述的系统120类似的设置，其中差异在于呈蠕动泵50b形式的正排量泵50b用于调节液体轻相从容器60的流出。结果，在该实施例中，如图3中由箭头“z3”示出的，控制单元53连接到蠕动泵50b。因此，控制单元53配置成用于调节通过蠕动泵50b的液体流量，诸如，通过蠕动泵50b的流率。出于该目的，处理单元还可包括用于向蠕动泵50b发送操作请求的计算机代码指令。
104.如图1-3中示出的，通过使用布置在第一液体出口下游的容器60和量表61，分离系统120可没有布置在第一液体出口下游的任何额外的流量传感器。
105.然而，作为备选，随时间变化的重量增加的测量可用于调节(诸如校准)流量传感器51。此类实施例在图4中示出，其中分离系统120还包括布置在第一液体出口下游(即在与容器60和量表61布置的相同液体出口的下游)的流量传感器51。
106.在该实施例中，控制单元53进一步连接到流量传感器51，使得其可基于测量的容器60的随时间变化的重量增加来校准流量传感器51。这在图4中由箭头“z4”示出。因此，控制单元53可包括通信接口，诸如传送器/接收器，经由其，它可接收数据且将数据发送到流量传感器51，以用于基于从容器60的随时间变化的重量增加的测量中获得的测量流率来校准。因此，控制单元53可配置成将从流量传感器51接收的流率与通过测量容器60的随时间变化的重量增加所计算的流率比较，且基于该比较，可校准流量传感器51。
107.要理解的是，容器60以及用于测量容器60中包含的排出的液相的重量的量表61也可布置在第二液体出口的下游，且因此可用于测量排出的液体重相的流率。这在图5中示出。因此，分离系统120可包括在液体出口中的任一者下游或在液体出口两者下游的容器60和用于测量容器60中包含的排出的液相的重量的量表61。
108.图6是用于分离细胞培养混合物的系统120的示意图，其中使用如关于图1-4所论述的分离器100。系统120包括配置成用于包括细胞培养混合物的发酵储箱200。发酵储箱
200具有轴向上部部分和轴向下部部分200a。发酵储箱200中的发酵可例如用于表达来自哺乳动物细胞培养混合物的细胞外生物分子，诸如抗体。在发酵之后，细胞培养混合物在根据本公开内容的离心分离器100中分离。如图6中所见，发酵储箱200的底部经由与分离器100的底部的连接件201连接到分离器的入口导管7。连接件201可为直接的连接件，或可为经由任何其它处理设备(诸如储箱)的连接件。因此，如由箭头“a”指示的，连接件201允许从发酵储箱200的轴向下部部分200a向离心分离器100的轴向下端处的入口供应细胞培养混合物。存在供给泵204，该供给泵204布置成用于使供给物(即，来自发酵储箱200的细胞培养混合物)泵送到分离器100的入口。
109.在分离之后，较高密度的分离的细胞相经由分离器顶部处的第二液体出口排出到静止出口导管8，而较低密度的分离的液体轻相(包括表达的生物分子)经由分离器100底部处的液体轻相出口排出到静止出口导管9。
110.例如在使用如上文关于图1-4所论述的控制单元(图6中未示出)的情况下，如上文关于图1-4所论述的，经由静止出口导管9排出的分离的液体轻相的流率由容器60和量表61确定。
111.正排量泵50a、50b可向排出的液相提供吸力，因此允许较低的供给压力来与供给泵204使用，其因此便于细胞在分离器100中更缓和的处理。作为备选，可完全省略供给泵204，且可仅通过使用由正排量泵50a、50b生成的吸力将细胞吸到分离器100。
112.可将分离的细胞相排放到储箱203中以在随后的发酵过程中(例如在发酵储箱200中)再使用。如由连接件202指示的，分离的细胞相可进一步再循环到分离器100的供给入口。分离的液体轻相可经由出口导管9排出到另外的储箱205或其它处理设备，以用于随后净化表达的生物分子。
113.图7-10更详细地示出可在本公开内容的分离系统120中使用的离心分离器100的示例性实施例和细节。图7-9示意性地示出离心分离器100，其中可旋转组件101包括可更换分离插入件1和可旋转部件31。插入件1包括转子壳2且由可旋转部件31支承。
114.图7示出可用于本公开内容的离心分离器100中的可更换分离插入件1的外侧视图。插入件1包括转子壳2，转子壳2布置在第一下部静止部分3和第二上部静止部分4之间，如沿由旋转轴线(x)限定的轴向方向所见。第一静止部分3布置在插入件1的下轴向端5处，而第二静止部分4布置在插入件1的上轴向端6处。
115.在该示例中，供给入口布置在轴向下端5处，且供给物经由布置在第一静止部分3中的静止入口导管7供应。静止入口导管7布置在旋转轴线(x)处。第一静止部分3还包括用于低密度的分离液相(也称为分离的液体轻相)的静止出口导管9。
116.还存在静止出口导管8布置在上部静止部分4中，以用于排出较高密度的分离相，也称为液体重相。因此，在该实施例中，供给物经由下轴向端5供应，分离的轻相经由下轴向端5排出，而分离的重相经由上轴向端6排出。
117.转子壳2的外表面包括第一截头锥形部分10和第二截头锥形部分11。第一截头锥形部分10沿轴向布置在第二截头锥形部分11下方。外表面布置成使得第一截头锥形部分10和第二截头锥形部分11的假想顶点都指向沿旋转轴线(x)的相同轴向方向，其在该情况下是沿轴向向下朝插入件1的下轴向端5。
118.此外，第一截头锥形部分10具有比第二截头锥形部分11的开放角度更大的开放角
度。第一截头锥形部分的开放角度可与在转子壳2的分离空间17内包含的分离盘堆叠的开放角度基本相同。第二截头锥形部分11的开放角度可小于在转子壳2的分离空间内包含的分离盘堆叠的开放角度。例如，第二截头锥形部分11的开放角度可使得外表面与旋转轴线形成小于10度(诸如小于5度)的角度α。具有假想顶点指向下的两个截头锥形部分10和11的转子壳2允许插入件1从上方插入到可旋转部件30中。因此，外表面的形状增加与外部可旋转部件31的兼容性，该外部可旋转部件可接合转子壳2的整个或部分外表面，诸如接合第一截头锥形部分10和第二截头锥形部分11。
119.布置在下部密封壳体12内的下部可旋转密封件将转子壳2与第一静止部分3分离，且布置在上部密封壳体13内的上部可旋转密封件将转子壳2与第二静止部分4分离。下部密封壳体12内的密封界面的轴向位置用15c表示，且上部密封壳体13内的密封界面的轴向位置用16c表示。因此，在第一可旋转密封件15和第二可旋转密封件16的此类静止部分15a、16a与可旋转部分15b、16b之间形成的密封界面也形成转子壳2与插入件1的第一静止部分15和第二静止部分16之间的界面或边界，还见图9。
120.还提供密封流体入口15d和密封流体出口15e，以用于对第一可旋转密封件15供应和抽取密封流体(诸如冷却液)，且类似地，还存在密封流体入口16d和密封流体出口16e，以用于对第二可旋转密封件16供应和抽取密封流体(诸如冷却液)。
121.图7中还示出包围在转子壳2内的分离空间17的轴向位置。在该实施例中，分离空间基本定位在转子壳2的第二截头锥形部分11内。分离空间17的重相收集空间17c至少从第一下部轴向位置17a延伸到第二上部轴向位置17b，还见图9。分离空间17的内周边表面可与旋转轴线(x)形成与角度α(即，第二截头锥形部分11的外表面与旋转轴线(x)之间的角度)基本相同的角度。因此，分离空间17的内径可从第一轴向位置17a到第二轴向位置17b连续地增加。角度α可小于10度，诸如小于5度。
122.可更换分离插入件1具有紧凑的形式，其增加操作者对插入件1的可操作性和处理。例如，分离空间17与插入件的下轴向端5处的第一静止部分3之间的轴向距离可小于20 cm，诸如小于15 cm。该距离在图7中表示为d1，且在该实施例中是从分离空间17的重相收集空间17c的最下部轴向位置17a到第一可旋转密封件15的密封界面15c的距离。作为另外的示例，如果分离空间17包括截头锥形分离盘的堆叠，在堆叠中轴向最下部且最接近第一静止部分3的截头锥形分离盘可布置有假想的顶点18，其定位在距第一静止部分3的小于10 cm(诸如小于5 cm)的轴向距离d2处。在该实施例中，距离d2是从轴向最下部的分离盘的假想顶点18到第一可旋转密封件15的密封界面15c的距离。
123.图8示出插入离心分离器100内的可更换分离插入件1的示意图。分离器100包括静止框架30和可旋转部件31，该可旋转部件借助于呈上滚珠轴承33a和下滚珠轴承33b形式的支承器件由该框架支承。因此，可旋转部件31和插入件1形成可旋转组件101的部分。还存在驱动单元34，其在该情况下布置成用于经由传动带32使可旋转部件31围绕旋转轴线(x)旋转。然而，其它的驱动器件是可能的，诸如电直接驱动。
124.可更换分离插入件1插入且固定在可旋转部件31内。因此，可旋转部件31包括用于与转子壳2的外表面接合的内表面。上滚珠轴承33a和下滚珠轴承33b都沿轴向定位在转子壳2内的分离空间17下方，使得转子壳2的外表面的圆柱形部分14沿轴向定位在轴承平面处。因此，圆柱形部分14便于将插入件安装在至少一个大的滚珠轴承内。上滚珠轴承33a和
下滚珠轴承33b可具有至少80 mm(诸如至少120 mm)的内径。
125.此外，如图8中所指示，插入件1定位在可旋转部件31内，使得最下部的分离盘的假想顶点18沿轴向定位在上滚珠轴承33a和下滚珠轴承33b的至少一个轴承平面处或下方。
126.此外，分离插入件1安装在分离器100内，使得插入件1的轴向下部5沿轴向定位在支承器件(即上轴承33a和下轴承33b)下方。在该示例中，转子壳2布置成仅由可旋转部件31在外部支承。
127.分离插入件1进一步安装在分离器100内，以允许容易进入插入件1的顶部和底部处的入口和出口。
128.图9示出可更换分离插入件1的实施例的截面的示意图，该插入件可形成本公开内容的离心分离器的部分。插入件1包括转子壳2，该转子壳布置成围绕旋转轴线(x)旋转，且布置在第一下部静止部分3与第二上部静止部分4之间。因此，第一静止部分3布置在插入件的下轴向端5处，而第二静止部分4布置在插入件1的上轴向端6处。
129.在该示例中，供给入口20布置在轴向下端5处，且供给物经由布置在第一静止部分3中的静止入口导管7供应。静止入口导管7可包括管路，诸如塑料管路。
130.静止入口导管7布置在旋转轴线(x)处，使得待分离的材料在旋转中心处供应。供给入口20用于接收待分离的流体混合物。
131.在该实施例中，供给入口20布置在入口锥体10a的顶点处，该入口锥体10a在插入件1的外侧上也形成第一截头锥形外表面10。还存在分配器24布置在供给入口中，以用于将流体混合物从入口24分配到分离空间17。
132.分离空间17包括从第一下部轴向位置17a沿轴向延伸到第二上部轴向位置17b的外部重相收集空间17c。分离空间还包括由堆叠19的分离盘之间的间隙形成的径向内部空间。
133.在该实施例中，分配器24具有锥形外表面，其中，顶点在旋转轴线(x)处且指向插入件1的下端5。分配器24的外表面具有与入口锥体10a相同的锥角。还存在沿外表面延伸的多个分配通道24a，以用于将待分离的流体混合物从入口处的轴向下部位置连续地沿轴向向上引导到轴向上部位置分离空间17。该轴向上部位置与分离空间17的重相收集空间17c的第一下部轴向位置17a基本相同。例如，分配通道24a可具有直的形状或弯曲的形状，且因此在分配器24的外表面与入口锥体24a之间延伸。分配通道24可从轴向下部位置向轴向上部位置发散。此外，分配通道24可呈从轴向下部位置延伸到轴向上部位置的管的形式。
134.在分离空间17中还存在同轴地布置的截头锥形分离盘的堆叠19。堆叠19中的分离盘布置有指向分离插入件的轴向下端5(即朝入口20)的假想顶点18。堆叠19中最下部的分离盘的假想顶点18可布置在距插入件1的轴向下端5中的第一静止部分3小于10 cm的距离处。堆叠19可包括至少20个分离盘，诸如至少40个分离盘，诸如至少50个分离盘，诸如至少100个分离盘，诸如至少150个分离盘。出于清楚性的原因，图9中仅示出很少的盘。在该示例中，分离盘的堆叠19布置在分配器24的顶部上，且分配器24的锥形外表面可因此具有与截头锥形分离盘的锥形部分相同的相对于旋转轴线(x)的角度。分配器24的锥形形状具有与堆叠19中的分离盘的外径相比约相同或更大的直径。因此，分配通道24a可布置成将待分离的流体混合物引导到分离空间17中的轴向位置17a，该轴向位置在堆叠19中的截头锥形分离盘的外围的径向位置外侧的径向位置p1处。
135.在该实施例中，分离空间17的重相收集空间17c具有从第一下部轴向位置17a到第二上部轴向位置17b连续地增加的内径。还存在出口导管23，以用于从分离空间17中输送分离的重相。该导管23从分离空间17的径向外部位置延伸到重相出口22。在该示例中，导管呈从中心位置沿径向向外延伸到分离空间17中的单个管的形式。然而，可存在至少两个此类出口导管23，诸如至少三个，诸如至少五个出口导管23。因此，出口导管23具有布置在径向外部位置处的导管入口23a和布置在径向内部位置处的导管出口23b，且出口导管23以从导管入口23a到导管出口23b的向上倾斜布置。例如，出口导管可相对于水平面以至少2度(诸如至少五度，诸如至少十度)的向上倾斜来倾斜。
136.出口导管23布置在分离空间17中的轴向上部位置处，使得出口导管入口23a布置成用于从分离空间17的轴向最上部位置17b输送分离的重相。出口导管23进一步沿径向向外延伸到分离空间17中，使得出口导管入口23a布置成用于从分离空间17的周边(即从分离空间17中的内表面处的分离空间中的径向最外部位置)输送分离的重相。
137.静止出口导管23的导管出口23b在重相出口22处终止，该重相出口连接到布置在第二上部静止部分4中的静止出口导管8。因此，分离的重相经由分离插入件1的顶部(即上轴向端6处)排出。
138.此外，在分离空间17中沿径向向内通过分离盘19堆叠的分离的液体轻相引导到布置在转子壳2的轴向下端处的液体轻相出口21。液体轻相出口21连接到静止出口导管9，该静止出口导管布置在插入件1的第一下部静止部分3中。因此，分离的液体轻相经由可更换分离插入件1的第一下轴向端5排出。
139.布置在第一静止部分3中的静止出口导管9和布置在第二静止部分4中的静止重相导管8可包括管路，诸如塑料管路。
140.存在将转子壳2与第一静止部分3分离的布置在下部密封壳体12内的下部可旋转密封件15，以及将转子壳与第二静止部分4分离的布置在上部密封壳体13内的上部可旋转密封件16。第一可旋转密封件15和第二可旋转密封件16是气密密封件，以形成机械气密密封的入口和出口。
141.下部可旋转密封件15可直接地附接到入口锥体10a而没有任何额外的入口管，即入口可形成在直接沿轴向在下部可旋转密封件15上方的入口锥体的顶点处。此类布置允许下部机械密封件以大直径牢固地附接以最大限度地减小轴向跳动。
142.下部可旋转密封件15将入口20密封和连接到静止入口导管7，且将液体轻相出口21密封和连接到静止液体轻相导管9。因此，下部可旋转密封件15形成同心双机械密封件，其允许容易用很少的部分组装。下部可旋转密封件15包括布置在插入件1的第一静止部分3中的静止部分15a和布置在转子壳2的轴向下部部分中的可旋转部分15b。在该实施例中，可旋转部分15b是布置在转子壳2中的可旋转密封环，且静止部分15a是布置在插入件1的第一静止部分3中的静止密封环。还存在诸如至少一个弹簧的器件(未示出)，以用于使可旋转密封环和静止密封环彼此接合，由此在环之间形成至少一个密封界面15c。所形成的密封界面相对于旋转轴线(x)基本与水平面平行延伸。因此，该密封界面15c形成转子壳2与插入件1的第一静止部分3之间的边界或界面。还存在连接件15d和15e布置在第一静止部分3中，以用于将液体(诸如冷却液、缓冲液或阻隔液)供应到下部可旋转密封件15。该液体可供应到密封环之间的界面15c。
143.类似地，上部可旋转密封件16将重相出口22密封和连接到静止出口导管8。上部机械密封件还可为同心双机械密封件。上部可旋转密封件16包括布置在插入件1的第二静止部分4中的静止部分16a和布置在转子壳2的轴向上部部分中的可旋转部分16b。在该实施例中，可旋转部分16b是布置在转子壳2中的可旋转密封环，且静止部分16a是布置在插入件1的第二静止部分4中的静止密封环。还存在诸如至少一个弹簧的器件(未示出)，以用于使可旋转密封环和静止密封环彼此接合，由此在环之间形成至少一个密封界面16c。形成的密封界面16c相对于旋转轴线(x)基本与水平面平行延伸。因此，该密封界面16c形成转子壳2与插入件1的第二静止部分4之间的边界或界面。还存在连接件16d和16e布置在第二静止部分4中，以用于将液体(诸如冷却液、缓冲液或阻隔液)供应到上部可旋转密封件16。该液体可供应到密封环之间的界面16c。
144.此外，图9示出在输送模式中的可更换分离插入件1。为了在输送期间将第一静止部分3固定到转子壳2，存在呈卡扣配合形式的下部固定器件25，该下部固定器件25将下部可旋转密封件15沿轴向固定到转子壳2的圆柱形部分14。在将可更换的插入件1安装在旋转组件中时，可释放卡扣配合25，使得转子壳2变得可在下部可旋转密封件处围绕轴线(x)旋转。
145.此外，在输送期间，存在上部固定器件27a、b，该上部固定器件27a将第二静止部分4相对于转子壳2的位置固定。上部固定器件呈布置在转子壳2上的接合部件27a的形式，该接合部件27a与第二静止部分4上的接合部件27b接合，由此固定第二静止部分4的轴向位置。此外，存在套筒部件26，其布置成在输送位置或设置位置中与转子壳2和第二静止部分4密封邻接。套筒部件26进一步是弹性的，且可呈橡胶套筒的形式。套筒部件可从输送位置或设置位置去除，以用于允许转子壳2相对于第二静止部分4旋转。因此，在设置位置或输送位置中，套筒部件26沿径向抵靠转子壳2密封且沿径向抵靠第二静止部分4密封。在将可更换的插入件1安装在旋转组件中时，可去除套筒部件，且可在接合部件27a和27b之间产生轴向空间，以便允许转子壳2相对于第二静止部分4旋转。
146.下部可旋转密封件15和上部可旋转密封件16是机械密封件，其气密密封入口和两个出口。
147.在操作期间，插入到可旋转部件31中的可更换分离插入件1围绕旋转轴线(x)旋转。待分离的液体混合物经由静止入口导管7供应到插入件的入口20，且然后由分配器24的引导通道24引导到分离空间17。因此，待分离的液体混合物仅沿向上路径从入口导管7引导到分离空间17。由于密度差异，液体混合物分离为液体轻相和液体重相。由适配在分离空间17中的堆叠19的分离盘之间的间隙便于该分离。分离的液体重相由出口导管23从分离空间17的周边引导，且经由布置在旋转轴线(x)处的重相出口22引导到静止重相出口导管8。分离的液体轻相沿径向向内被迫通过分离盘的堆叠19，且经由液体轻相出口21引到静止轻相导管9。
148.结果，在该实施例中，供给物经由下轴向端5供应，分离的轻相经由下轴向端5排出，而分离的重相经由上轴向端6排出。
149.此外，由于如上文所公开的入口20、分配器24、分离盘堆叠19和出口导管23的布置，可更换分离插入件1l自动脱气，即消除或减小气穴的存在，使得存在于转子壳内的任何空气被迫不受阻碍地向上行进且经由重相出口行进出来。因此，在静置时，不存在气穴，且
如果插入件1通过供给入口20填充，所有空气可通过重相出口22排放出来。当待分离的液体混合物或用于液体混合物的缓冲流体存在于插入件1内时，这还便于在静置时填充分离插入件1且开始旋转转子壳。
150.还如图9中所见，可更换分离插入件1具有紧凑的设计。例如，堆叠19中最下部的分离盘的假想顶点18距第一静止部分3的轴向距离可小于10 cm，诸如小于5 cm，即，距下部可旋转密封件15的密封界面15c的轴向距离小于10 cm，诸如小于5 cm。
151.此外，第一可旋转密封件的可旋转部分可直接地布置在转子壳的轴向下部部分上。
152.本公开内容的离心分离器还可为其中可旋转组件不包括单次使用的插入件的离心分离器。在实施例中，可旋转组件包括布置成与转子壳同轴旋转的心轴，且心轴可经由至少一个轴承由静止框架可旋转地支承。
153.因此，转子壳可布置在可旋转心轴的端部处，且该心轴可由至少一个轴承装置(诸如由至少一个滚珠轴承)支承在框架中。
154.例如，所述心轴可包括围绕旋转轴线(x)布置并与所述入口流体连接的中心管道，且其中，所述第一可旋转密封件将所述中心管道密封和连接到所述静止入口导管。
155.因此，心轴可为中空心轴，且可用于使供给物供应到入口。心轴还可包括用于排出分离液相(诸如分离的液体轻相)的外部环形管道。
156.图10更详细地示出离心分离器100，其中可旋转组件包括可旋转中空心轴。分离器100配置成用于使呈细胞培养混合物形式的液体混合物分离为细胞相和液体轻相(例如包括表达的生物分子)。
157.分离器100包括框架30、由框架30可旋转地支承在底部轴承33b和顶部轴承33a中的中空心轴40，以及具有转子壳2的可旋转部件1。转子壳2邻接于心轴40的轴向上端以与心轴40一起围绕旋转轴线(x)旋转。转子壳2包围分离空间17，分离盘的堆叠19布置在分离空间17中，以便实现对处理的细胞培养混合物的有效分离。堆叠19的分离盘具有截头锥形形状，其中假想顶点沿轴向向下指向，且是表面扩大的插入件的示例。堆叠19与转子壳2居中地且同轴地适配。在图10中，仅示出很少的分离盘。例如，堆叠19可包含多于100个的分离盘，诸如多于200个的分离盘。
158.转子壳2具有用于排出分离的液体轻相的机械气密密封的液体出口21，以及用于排出比分离的液体轻相的密度更高的相的重相出口22。
159.因此，液体轻相可包含在发酵期间由细胞表达的细胞外生物分子，且分离的重相可为分离的细胞相。
160.存在单个出口导管23，其呈用于从分离空间17输送分离的重相的管的形式。该导管23从分离空间17的径向外部位置延伸到重相出口22。导管23具有布置在径向外部位置处的导管入口23a和布置在径向内部位置处的导管出口23b。此外，出口导管23以相对于水平面从导管入口23a到导管出口23b的向上倾斜布置。
161.还存在机械气密密封的入口20，以用于将待处理的液体混合物经由分配器24供应到所述分离空间17。在该实施例中，入口20连接到中心管道41，中心管道41延伸通过心轴40，心轴40因此采取中空管状部件的形式。从底部引入液体混合物提供供给物的缓和加速。心轴40进一步经由气密密封件15在分离器100的底部轴向端处连接到静止入口管7，使得待
分离的液体混合物可输送到中心管道41，例如借助于供给泵。在该实施例中，分离的液体轻相经由所述心轴40中的外部环形管道42排出。结果，较低密度的分离液相经由分离器100的底部排出。
162.第一机械气密密封件15布置在底端处，以将中空心轴40密封到静止入口管7。气密密封件15是包绕心轴40的底端和静止管7的环形密封件。第一气密密封件15是同心双重密封件，其密封通向静止入口管7的入口21和通向静止出口管9的液体轻相出口21两者。还存在第二机械气密密封件16，其将分离器100顶部处的重相出口22密封到静止出口管8。
163.如图10中所见，入口20和用于排出分离的细胞相的细胞相出口22以及静止出口管8都围绕旋转轴线(x)布置，使得待分离的液体混合物在旋转轴线(x)处进入转子壳2，如由箭头“a”指示的，且分离的重相在旋转轴线(x)处排出，如由箭头“b”指示的。如由箭头“c”示出的，排出的液体轻相在离心分离器100的底端处排出。
164.离心分离器100进一步设有驱动马达34。例如，该马达34可包括静止元件和可旋转元件，该可旋转元件包绕心轴40且连接到心轴40，使得它在操作期间使驱动转矩传送到心轴40且因此传送到转子壳2。驱动马达34可为电动马达。此外，驱动马达34可由传动装置器件连接到心轴40。传动装置器件可呈蜗轮的形式，该蜗轮包括小齿轮和连接到心轴40以便接收驱动转矩的元件。传动装置器件可备选地采取推进器轴、传动带等形式，且驱动马达34可备选地直接地连接到心轴40。
165.在图10中的分离器的操作期间，由从驱动马达34传送到心轴40的转矩引起可旋转组件101以及因此转子壳2旋转。经由心轴40的中心管道41，待分离的液体混合物经由入口20带入到分离空间17中。入口20和分离盘的堆叠19布置成使得液体混合物在径向位置处进入分离空间19，该径向位置在分离盘的堆叠19的外半径处或在其径向外侧。
166.然而，分配器24还可布置成将待分离的液体或流体供应到在分离盘堆叠内的径向位置处的分离空间，例如通过分配器和/或分离盘堆叠中的轴向分配开口。此类开口可在堆叠内形成轴向分配通道。
167.在气密类型的入口20中，液体材料的加速在小半径处开始，且逐渐地增大，同时液体离开入口且进入分离空间17。分离空间17意在于操作期间完全充满液体。原则上，这意味着优选地意在使空气或自由液体表面不存在于转子壳2内。然而，当转子已经以它的操作速度运行或处于静置时，可引入液体混合物。因此，液体混合物(诸如细胞培养物)可连续地引入到转子壳2中。
168.由于密度差异，液体混合物分离为液体轻相和较高密度的相(重相)。由适配在分离空间17中的堆叠19的分离盘之间的间隙便于该分离。分离的重相由导管23从分离空间17的周边收集，且被迫通过布置在旋转轴线(x)处的出口22出来，而分离的液体轻相沿径向向内推动通过堆叠19，且然后通过心轴40中的环形外部管道42引导出来。
169.在上文中，主要参照有限数量的示例来描述本发明构思。然而，如容易由本领域技术人员所了解的，在如由所附权利要求书限定的本发明构思的范围内，除了上文公开的示例之外的其它示例同样是可能的。