多力操纵装置及其应用的制作方法

专利名称：多力操纵装置及其应用的制作方法
这个发明所涉及的是在芯片上进行实体分子或分子操纵这一领域。具体的说，这个发明设计了一种能产生物理场的芯片，芯片的组成为a)一个基底；b)至少两种构建在上述基底上的不同的内建结构，其中任何一种这样的内建结构都可以从外部信号源获得信号，以产生一定类型的物理场。上面提及的物理场具有以下特点当一个具有一定性质的实体分子进入场中，场对实体分子作用的形式表现为施加在实体分子上的某种力。物理场可以包括电场、磁场、声场、光场、速度场和其它形式的场。集成方式、装置(可以包括单个或多个芯片)和用以在芯片或装置上操纵实体分子或分子的方法也同时在这份文件中给出。
生物芯片通常分为两类。第一类生物芯片，即被动式芯片，这种芯片并不使用外加的物理力以操纵、控制或影响化学、生物化学或生物学反应过程中的分子或微粒，而是依靠分子/微粒本身的热扩散，或是分子/微粒本身固有的受到的力，如微粒所受的重力和具有磁性的微粒所受的地磁场力。第二类生物芯片，即主动式芯片，这种芯片使用外加的物理力以促进、增强所期望的生物化学反应，同时减小或降低非期望的反应。典型的被动式芯片的例子是DNA芯片或DNA阵列(可参考Lockhart D.J.and Winzeler E.A.，Nature，Vol.405，No.6788，Pages827-836)，芯片上固定的寡聚核苷酸探针或cDNA分子和覆盖在芯片上的溶液中的靶分子的杂交反应只有当靶分子扩散到和探针分子接触的时候才可能发生。相对应的是，典型的主动式芯片的例子是所谓的电子芯片，带电的DNA(或其它)分子都通过直接电泳的方式或是被吸引到具有相反极性的电极上，在这个电极上已经固定有相应的探针分子(可参考美国专利6,017,696号“Methodsfor electronic stringency control for molecular biological analysis anddiagnostics”和6,051,380号“Methods and procedures for molecularbiological analysis and diagnostics”)。
虽然上述是处理DNA样品的例子，但根据芯片操纵是主动式还是被动式，利用生物芯片处理其它分子或分子复合物或生物微粒(如细胞，细菌，病毒，蛋白，核酸分子等)同样也可以分为上述的两类。此外，除了上述的分子杂交，芯片上的生物化学反应或过程还包括许多其它的步骤，如分子/微粒的输运，分子/微粒的分离，分子/微粒的鉴别，分子-分子相互作用和分子-微粒的相互作用等等。比如，在介电电泳芯片上从正常细胞中分离癌症细胞是一种利用主动式芯片的生物化学处理过程。与被动式芯片相比，主动式芯片的优势在于反应的迅速，具有潜在的较高的检测灵敏度，可以对低浓度的分子或微粒或生物微粒进行分析或化验，具有潜在的对不同类型的分子或不同类型的微粒/生物微粒较高的鉴别率。
为实现特定目的而使用复合力的工作已经有了报道。例如，Yasuda等报道了在驻波中对其中的微粒施加竞争性的直流电场力或声场辐射力，从而实现在流体池里对具有不同大小和电荷的聚苯乙烯微粒和铝珠的分离(Yasuda等，J.Acoust.Soc.Am，99(4)1965-1970(1996)；Yasuda等.，Jpn.J.Appl.Phys.，35(1)3295-3299，(1996))。在这个例子中，四根铂导线用以产生一个不变的直流电场从而将直流电场力施加在带电微粒上。两个压电转换器分开一定的距离安置，以产生驻波。由于只涉及到了驻波和不变的直流电场，这样的系统的应用仅仅限于微粒操纵和分离，并只能应用于有限的几种微粒类型，同时操纵方法和过程都不很灵活，只能以有限的方式操纵微粒。这样的系统不能用于多用途的微粒操纵和处理，例如以分离微粒的方法对某一组分进行“纯化”。
在其它的报道中，光场辐射力被用以在旋转的电场中安置微粒(De Gasperis等，Meas.Sci.Technol.，9518-529(1998))。在这个例子中，由一个光源和相应的光路(包括透镜和其它成分)组成的“光钳”(optical tweezers)专门用于在旋转电场中安置微粒或是细胞。在电旋转芯片上产生的旋转电场是用以诱导微粒旋转的。这样的系统的应用范围是有限的。这个系统中，微粒的旋转是用于对微粒的定性，而不是用于操纵微粒或细胞。光场辐射力用以专门控制微粒的位置。这个系统仅仅可以用于确定微粒的介电性质。为了能用电旋转的方法得到可靠的微粒性质参数，粒子应该静止在旋转电场的某一固定位置从而受恒定的旋转场强作用。这个系统不能用于其它的用途，如将微粒分离成不同的组分。
最近又有报道说，为实现同时安置两个微粒，研究者用光场辐射力来控制其中一个微粒，而同时利用介电电泳力固定另一个微粒(G.Fuhr and C.Reichle，in van den Berg等.(Ed.)，Micro Total AnalysisSystems，2000，261-264；and T.Schnelle et al.，Appl.Phys.，B Lasers andOptics 70267-271(2000))。光场辐射力的作用是通过由光源和光路(由透镜及其它成分组成)形成的“光钳”施加的。介电电泳笼是在介电电泳芯片上由微电极元件的三维结构产生的。这样的系统的使用范围是有限的。它不能用于其它目的的操纵，如在芯片上输运微粒。
本发明考虑到了先前所设计的芯片或生物芯片的局限性。本发明的目的之一就是提供一类新的芯片和使用这类芯片进行生物化学、生物学或化学反应，操纵、化验和合成的方法。本发明的另一个目的就是提供一种主动式芯片，尤其是可以普遍适用于各种芯片应用领域的主动式生物芯片，相应的生物学、化学、生物化学反应和过程可以通过微流体处理和对微流体装置和系统中的分子和微粒的操纵以实现。本发明还有一个目的，即提供一种普遍适用的主动式芯片，可以独特地应用于所谓的缩微芯片实验室系统(把许多单独的生物化学、生物学和化学功能集成到一片单独的芯片或多芯片复合体上实现)。
这个发明所涉及的是在芯片上进行实体分子或分子操纵这一领域。一方面，这个发明设计了一种能产生物理场的芯片，芯片的组成为a)一个基底；b)至少两种构建在上述基底上的不同结构，其中任何一种这样的内建结构都可以从外部信号源获得信号，以产生一定类型的物理场。
在一个实体例子中，芯片上的内建结构单元至少能够产生两种不同类型的物理场。芯片可以含有数块结构上相连的基底，也可以包含有二、三、四或更多种不同类型的内建结构，从而能够产生出二、三、四或更多种不同类型的物理场。
在一个实体例子中，芯片上内建的结构单元是以单个单元的形式存在的。这样的单个单元可以占有芯片的一部分，也可以是全部。在一个实体例子中，芯片上内建的结构单元由一组微单元构成。一部分或是全部这样的微单元是可以单个控制的。芯片上一部分或是全部这样的微单元是相互连接的。能够选择性的对任意一个这样的微单元施加信号的方法也同时给出。
在一个实体例子中，芯片上内建的结构单元应能产生至少两类不同的物理场，这两类物理场可以从电场、磁场、声场、光场和速度场中任意选择。在一个实体例子中，芯片上内建的结构单元应能产生至少两类不同的物理场，这两类物理场可以从磁场、声场、光场和速度场中任意选择。在一个实体例子中，芯片上内建的结构单元应能产生至少两类不同的物理场，这两类物理场可以从电场、声场、光场和速度场中任意选择。在一个实体例子中，芯片上内建的结构单元应能产生至少两类不同的物理场，这两类物理场可以从电场、磁场、光场和速度场中任意选择。在一个实体例子中，芯片上内建的结构单元应能产生至少两类不同的物理场，这两类物理场可以从电场、磁场、声场和速度场中任意选择。在一个实体例子中，芯片上内建的结构单元应能产生至少两类不同的物理场，这两类物理场可以从电场、磁场、声场和光场中任意选择。在另一个实体例子中，芯片上内建的结构单元应能产生至少两类不同的物理场(不包括光学辐射场和不均匀的交流电场的组合)。在还一个实体例子中，芯片上内建的结构单元应能产生至少两类不同的物理场(不包括驻波场和均匀的直流电场的组合)。
在一个实体例子中，至少有一个芯片上内建的结构单元可以产生一种电场，如均匀的直流电场、场强分布不均匀或是至少一个场分量相位分布不均匀的非均匀交流电场。在一个例子中，芯片上内建的能产生电场的结构单元至少包含一个微单元。
在另一个实体例子中，至少有一个芯片上内建的结构单元可以产生磁场。在一个例子中，芯片上内建的能产生磁场的结构单元包含一种铁磁材料。在另一个例子中，芯片上内建的能产生磁场的结构单元包含一个微电磁单元。
在另一个实体例子中，至少有一个芯片上内建的结构单元可以产生声场。在一个例子中，芯片上内建的能产生声场的结构单元包含一种压电材料。
在另一个实体例子中，至少有一个芯片上内建的结构单元可以产生速度场。在一个例子中，芯片上内建的能产生速度场的结构单元至少包含一个微加工的细端头/毛细管。在一个例子中，芯片上内建的能产生速度场的结构单元包含一组加热和/或冷却阵列。在另一个实体例子中，至少有一个芯片上内建的结构单元可以产生光场。在一个例子中，芯片上内建的能产生光场的结构单元包含一个微加工的光学透镜阵列。在另一个例子中，芯片上内建的能产生光场的结构单元包含一个微加工的电-光源阵列。在还一个例子中，芯片上内建的能产生光场的结构单元包含一个激光光钳。
内建在芯片上的结构可以是微型结构。微型结构中的基本结构单元的特征尺寸在0.1微米至20毫米之间。芯片的表面可以由多种类型的物质构成，如硅、二氧化硅、氮化硅、塑料、玻璃、陶瓷、橡胶和多聚物等等。对于不同的应用需要，芯片表面可以是疏水，也可以是亲水的。
另一方面，这个发明设计了一种可以产生物理场的芯片。芯片主要的组成为a)一个基底；b)至少两种构建在上述基底上的不同的内建结构，其中任何一种这样的内建结构都可以从外部信号源获得信号，以产生一定类型的物理场。
另一方面，这个发明设计了一种可以产生物理场的芯片。芯片主要的组成为a)一个基底；b)至少两种构建在上述基底上的不同的内建结构，其中任何一种这样的内建结构都可以从外部信号源获得信号，以产生一定类型的物理场。
再一方面，这个发明涉及到这样一种结合的形式，其中结合是指a)至少两类芯片包含一个基底和至少两种构建在上述基底上的不同的内建结构，其中任何一种这样的内建结构都可以从外部信号源获得信号，以产生一定类型的物理场；b)在芯片之间输运被操纵实体分子的方法。
再一方面，这个发明涉及到一种装置，其中装置包含一块芯片，该芯片包括一个基底和至少两种构建在上述基底上的不同的内建结构，其中任何一种这样的内建结构都可以从外部信号源获得信号，以产生一定类型的物理场。
另一方面，这个发明设计了一种用以操纵实体分子的装置，装置包括a)用以容纳或放置待操纵实体分子的基底；b)至少两种类型的内部结构，每个内部结构都可以和外加信号源连接，产生一种类型的物理场，以使得实体分子受到相应的物理力。这种内部结构应该能产生至少两种不同的物理场，以对实体分子施加至少两种物理力。装置可以包括二、三、四或更多类型的内部结构，这样装置就可以相应的产生二、三、四或更多类型的物理场，使得实体分子受到二、三、四或更多类型的物理力。在一个实体例子中，内部结构就是构建在基底上的内建结构单元。在另一个实体例子中，内部结构并不位于基底上。装置由一组结构上相互连接的基底组成。
在一个实体例子中，装置上的内部结构是以单个单元的形式存在的。这样的单个单元可以占有芯片的一部分，也可以是全部。在一个实体例子中，装置上的内部结构由一组微单元构成。一部分或是全部这样的微单元是可以单个控制的。芯片上一部分或是全部这样的微单元是相互连接的。能够选择性的对任意一个这样的微单元施加信号的方法也同时给出。
在一个实体例子中，装置上的内部结构应能对实体分子施加至少两类不同的物理力，这些物理力可以从电场力、磁场力、声场力、机械力和光场辐射力中任意选择。在另一个实体例子中，装置上的内部结构应能对实体分子施加至少两类不同的物理力，这些物理力可以从磁场力、声场力、机械力和光场辐射力中任意选择。在另一个实体例子中，装置上的内部结构应能对实体分子施加至少两类不同的物理力，这些物理力可以从电场力、声场力、机械力和光场辐射力中任意选择。在另一个实体例子中，装置上的内部结构应能对实体分子施加至少两类不同的物理力，这些物理力可以从电场力、磁场力、机械力和光场辐射力中任意选择。在另一个实体例子中，装置上的内部结构应能对实体分子施加至少两类不同的物理力，这些物理力可以从电场力、磁场力、声场力和光场辐射力中任意选择。在另一个实体例子中，装置上的内部结构应能对实体分子施加至少两类不同的物理力，这些物理力可以从电场力、磁场力、声场力和机械力中任意选择。在另一个实体例子中，装置上的内部结构应能对实体分子施加至少两类不同的物理力(不包括光场辐射力和常规介电电泳力的组合)。在还一个实体例子中，装置上的内部结构应能对实体分子施加至少两类不同的物理力(不包括声场力和直流电场力的组合)。
在一个实体例子中，至少有一个装置上的内部结构可以对实体分子施加一种电场力。在一个例子中，至少有一个装置上的内部结构可以对带电微粒施加直流电场力。在另一个例子中，至少有一个装置上的内部结构可以对实体分子施加常规介电电泳力。在还一个例子中，至少有一个装置上的内部结构可以对实体分子施加行波介电电泳力。装置上的能产生电场的内部结构至少包含一个微单元。
在另一个实体例子中，至少有一个装置上的内部结构可以对实体分子施加磁场力。在一个例子中，装置上的能产生磁场的内部结构包含一种铁磁材料。在另一个例子中，装置上能产生磁场的的内部结构包含一个微电磁单元。
在另一个实体例子中，至少有一个装置上的内部结构可以对实体分子施加声场力。在一个例子中，装置上能产生声场的的内部结构包含一种压电材料。
在另一个实体例子中，至少有一个装置上的内部结构可以对实体分子施加机械力。在一个例子中，装置上的能产生机械力的内部结构至少包含一个微加工的细端头/毛细管。在另一个例子中，装置上的能产生机械力的内部结构包含一组加热和/或冷却阵列。
在另一个实体例子中，至少有一个装置上的内部结构可以对实体分子施加光场辐射力。在一个例子中，装置上的能产生光场的内部结构包含一个微加工的光学透镜阵列。在另一个例子中，装置上的能产生光场的内部结构包含一个微加工的电-光源阵列。在还一个例子中，装置上的能产生光场的内部结构包含一个激光光钳。
装置上的内部结构可以是微型结构。微型结构中的基本结构单元的特征尺寸在0.1微米至20毫米之间。芯片的表面可以由多种类型的物质构成，如硅、二氧化硅、氮化硅、塑料、玻璃、陶瓷、橡胶和多聚物等等。对于不同的应用需要，芯片表面可以是疏水，也可以是亲水的。
装置进一步应该包括一个由一块基底和一个用以容纳待操纵实体分子的滞留腔组成的流体池。装置上的内部结构可以对待操纵实体分子施加至少两种类型的物理力，这种内部结构可以位于基底上，也可以不位于基底上。流体池可以是一个包含至少一个进口和至少一个出口的封闭腔体结构。
在一个实体例子中，装置并不包括一个检测或是监视器件。
在另一方面，这个发明设计了一种可以用以操纵实体分子的装置，装置主要包括a)一块用于容纳或放置实体分子的基底；b)至少两类内部结构，每个内部结构都可以和外加信号源连接，产生一种类型的物理场，以使得实体分子受到相应的物理力。
在另一方面，这个发明设计了一种可以用以操纵实体分子的装置，装置主要包括a)一块用于容纳或放置实体分子的基底；b)至少两类内部结构，每个内部结构都可以和外加信号源连接，产生一种类型的物理场，以使得实体分子受到相应的物理力。
再一方面，这个发明涉及到这样一种结合的形式，其中结合是指a)至少两类装置包含一个用以支持待操纵的实体分子的基底和至少两种构建在上述基底上的内部结构，其中任何一种这样的内部结构都可以从外部信号源获得信号，以产生一定类型的物理场；b)在装置之间输运被操纵实体分子的方法。
另一方面，这个发明涉及到一种方法，方法包括a)在芯片上(由一块基底和制作于基底上至少两类不同类型的内部结构构成)引入待操纵的实体分子，其中任何一种这样的内部结构都可以从外部信号源获得信号，以产生一定类型的物理场；b)将芯片上的这些内部结构与外加信号源相连，从而在实体分子上施加至少两类不同的物理力，以实现对实体分子的操纵。
另一方面，这个发明涉及到一种方法，方法包括a)在装置上(由一块基底和制作于基底上至少两类不同类型的内部结构构成)引入待操纵的实体分子，其中任何一种这样的内部结构都可以从外部信号源获得信号，以产生一定类型的物理场；b)将装置上的这些内部结构与外加信号源相连，从而在实体分子上施加至少两类不同的物理力，以实现对实体分子的操纵。
在一个实体例子中，操纵实体分子的方法利用了至少两种不同类型、分别先后施加于其上的物理力。在另一个实体例子中，操纵实体分子的方法利用了至少两种不同类型、同时施加于其上的物理力。
在一些实体例子中，通过上述的操纵方法，一组实体分子可以被同时操纵。例如，通过对实体分子施加超过一种物理力，以使得至少两个不同的实体分子被不同类型的物理力所操纵，这样以实现同时操纵一组实体分子。在另外的一些实体例子中，很多实体分子被先后操纵。例如，通过对实体分子施加超过一种物理力，以使得至少两个不同的实体分子被不同类型的物理力所操纵，这样以实现先后操纵一组实体分子。
在其它的实体例子中，待操纵的实体分子处于混合体系中，通过上述的操纵方法，实体分子可以被选择性操纵。在其它的一些实体例子中，所有待操纵的实体分子组成了一个混合体系，整个混合体系都被操纵。
现有的操纵方法适用于任何类型的实体分子，例如细胞、细胞器、病毒、分子和这些物质的复合体。其中，细胞可以是动物细胞、植物细胞、真菌细胞、细菌细胞、重组细胞或者是培养的细胞。细胞器可以是细胞核、线粒体、叶绿体、核糖体、内质网、高尔基体、溶酶体、蛋白酶体、分泌泡、液泡或微粒体。分子可以是无机分子、有机分子或无机分子和有机分子的复合体。无机分子可以是离子如钠离子、钾离子、镁离子、钙离子、氯离子、铁离子、铜离子、锌离子、锰离子、钴离子、碘离子、钼离子、钒离子、镍离子、铬离子、氟离子、硅离子、锡离子、硼离子或是砷离子等等。有机分子可以是氨基酸、肽、蛋白、核苷、核苷酸、寡核苷酸、核酸、维生素、单糖、寡糖、碳水化合物、脂或它们的复合体。
本操纵方法能被用来运输、聚集、富集、浓缩、集中、捕获、排斥、漂浮、分离、分馏、隔离、分类或引导实体分子做线性或其它的指向的运动。
在另一方面，本发明引导出用于操纵实体分子的方法，该方法包括对实体分子施加至少两种类型的物理力，从而所述的实体分子被所述的物理力操纵。


图1是多力操纵芯片或本发明所设计的装置的示意图，显示了芯片(或装置)能产生电场、磁场、声场和速度场。
图2是本发明的多力操纵芯片的示意图，显示了芯片由一组微单元构成，每一个微单元能够产生电场、磁场或是声场。此外，每一个微单元可以进一步包括生物的组分。
图3是本发明的二力操纵芯片的示意图，芯片能产生声场力和常规介电电泳力。
A)相互交错的能够产生常规介电电泳力的电极被制作在基底上。基底是由能够产生声场的压电材料制成的。
B)覆盖在压电转换器(压电材料基底)两表面的平面电极给压电材料施加电压以产生声场。用以产生常规介电电泳力的圆形微电极被构建在固体基底上(第二基底)。介电电泳基底(即第二基底)与压电材料基底结合，从而形成二力操纵芯片。
C)用以产生声场的波源阵列构建在固体(第一)基底上。相互交错的用以产生常规介电电泳力的电极阵列被构建在另外一块固体(第二)基底上。第二基底(产生介电电泳力)与第一基底结合，形成二力操纵芯片。
图4是腔底部含有多力操纵芯片的流体池示意图。
图5是本发明的二力操纵芯片的示意图，芯片能产生声场力和磁场力。
A)能产生磁场力的微电磁单元或电磁单元阵列被构建在基底上。基底由压电材料制成，能产生声场。
B)产生声场的声波源阵列被构建在一个固体的、由压电材料制成的基底上。微电磁单元阵列被构建在另一个(第二)基底上。第二基底(用以产生磁场力)与由压电材料制成的第一基底(用以产生声场力)结合，形成了一个二力操纵芯片。
C)微电磁单元(或电磁单元)阵列与声波转换器阵列共同构建于一个固体基底之上。
图6是本发明的二力操纵芯片的示意图，芯片能产生介电电泳力(如常规介电电泳力和/或行波介电电泳力)和磁场力。
A)能产生磁场力的微电磁单元或电磁单元的阵列先被构建于基底上。然后电磁单元上覆盖一层光滑的介电层。然后在介电层表面上制作相互交错的电极阵列。
B)能产生磁场力的微电磁单元或电磁单元的阵列先被构建于基底上。然后电磁单元上覆盖一层光滑的介电层。然后在介电层表面上制作用以产生行波介电电泳力的四相的、线性的、行波介电电泳电极阵列。
C)能产生磁场力的微电磁单元或电磁单元的阵列先被构建于基底上。然后电磁单元上覆盖一层光滑的介电层。然后在介电层表面上制作用以产生常规介电电泳力的菱形电极阵列。
D)能产生磁场力的微电磁单元或电磁单元的阵列先被构建于基底上。然后电磁单元上覆盖一层光滑的介电层。然后在介电层表面上制作用以产生行波介电电泳力和常规介电电泳力的螺旋型电极阵列。
图7是本发明的二力操纵芯片的示意图，芯片能产生电泳力和磁场力。
A)能产生磁场力的微电磁单元或电磁单元的阵列先被构建于基底上。然后电磁单元上覆盖一层光滑的介电层。然后在介电层表面上制作一组电极阵列，其中每个电极都是矩形形状，可以单独选通。
B)能产生磁场力的微电磁单元或电磁单元的阵列先被构建于基底上。然后电磁单元上覆盖一层光滑的介电层。然后在介电层表面上制作用以产生行波电泳力的四相的、平行电极阵列。
图8是本发明的二力操纵芯片的示意图，芯片能产生直流电场力(即电泳力)和基于热对流的机械力。一组由电热元件组成的阵列被构建在基底上。然后在加热元件上覆盖一层光滑的介电层。然后在介电层表面上制作一组用以产生直流电场力的电极阵列，其中每个电极都是六角形形状，可以单独选通。
图9是本发明的二力操纵芯片的示意图，芯片能产生介电电泳力和基于热对流的机械力。一组由电热元件组成的阵列被构建在基底上。然后在加热元件上覆盖一层光滑的介电层。然后在介电层表面上制作一组用以产生介电电泳力的电极阵列，其中每个电极都是圆形的，可以单独选通。
图10是本发明的三力操纵装置的示意图，装置能产生磁场力、行波介电电泳力和光场辐射力。能产生磁场力的微电磁单元或电磁单元的阵列先被构建于基底(第一基底)上。然后电磁单元上覆盖一层光滑的介电层。然后在介电层表面上制作四相的、平行的、行波介电电泳电极阵列。这样，能产生磁场力和行波介电电泳力的二力操纵芯片就构建在第一基底上了。由光学透镜阵列组成的光学芯片制作在相应的基底(第二基底)上。通过一个衬底将二力芯片和光学芯片结合起来。衬底的中间开有管道，此外，光学芯片上还制作有一个进口和一个出口。
图11是本发明的三力操纵装置的示意图，装置能产生声场力、磁场力和行波介电电泳力和/或常规介电电泳力。
A)覆盖在压电转换器(压电材料基底)两表面的平面电极给压电材料施加电压以产生声场。能产生磁场力的微电磁单元或电磁单元的阵列先被构建于基底(第二基底)上。然后电磁单元上覆盖一层光滑的介电层。然后在介电层表面上制作用以产生行波介电电泳力的四相的、平行的、行波介电电泳电极阵列。作为电磁单元阵列和行波介电电泳阵列支持介质的第二基底和压电基底结合以构成三力操纵芯片。
B)由压电材料制成的基底用以产生声场。压电基底的两面都制有平面电极。压电基底的一面覆盖了一层打磨光滑的介电层(第一介电层)。在这层介电层(第一介电层)上制作一组微电磁单元或是电磁单元阵列。再在电磁单元上覆盖一层打磨光滑的介电层(第二介电层)。在这层介电层(第二介电层)上再制作一组同心圆形状的电极阵列用以产生常规介电电泳力和行波介电电泳力。
C)产生声场的声波源阵列被构建在一个固体基底(第一基底)上。用以产生磁场的微电磁单元或是电磁单元阵列以及用以产生行波介电电泳力的输运电极阵列共同构建在另一个基底(第二基底)上。集成有电磁单元阵列和输运电极阵列的第二基底与第一基底结合，形成了一个三力操纵芯片。
这个发明设计了一种称为多力操纵芯片(Multiple-Force Chip多力操纵芯片)的装置。这个装置包括多种类型的内部单元，这些内部单元可以产生不同类型的物理场，从而对芯片(如生物芯片)上的微粒或是分子施加不同类型的物理力，以对它们进行相应的操纵、控制和处理。一方面，和现有的生物芯片，如能产生介电电泳力的电子芯片、能产生电泳力的电子芯片、能产生磁场力的磁场力芯片等等相比，多力操纵芯片的结构更复杂，也需要更复杂的制造工艺。另一方面，多力操纵芯片提供了一种全新的处理生物样品、进行化学/生物/生化反应的途径。
(1)现在典型的生物芯片可以操纵或处理一种类型的微粒和分子。例如，以电泳为基础的芯片可以操纵带电分子或微粒；电磁芯片只能操纵磁性微粒。但是单个的多力操纵芯片可以处理或操纵许多种不同类型的微粒或分子，比如磁性微粒，带电或不带电微粒或分子，介电极化的微粒或分子。这就为设计和开发以生物芯片为基础的生物分析技术增加了新的灵活性。
(2)现在单一力作用芯片具有的许多限制和副作用多力操纵芯片都可以克服。例如，典型的电泳芯片只能处理那些电导率非常低的液体溶液。因而在一个电泳芯片上整合多步反应是很困难的，不是不可能，只因为相当数量的生化反应缓冲液需要高电导率的溶液。一个多力操纵芯片可以很好的满足这样整合的需要，因为多力操纵芯片不仅可以用电泳力对那些包括电导率低的溶液在内的生物反应进行操纵，而且可以用其它类型的力，如可以对涉及高电导率的溶液的生物反应进行操纵的电磁或声场力。
(3)多力操纵芯片芯片可以依次或同时对悬浮液中的微粒或分子施加多种物理力。在三维空间中这些力的综合作用可以提高多力操纵芯片在选择性操纵，鉴别和分离靶微粒的分辨能力。
可以被多力操纵芯片操纵的实体分子(如分子和微粒)可以包括——固体(例如玻璃珠、乳胶微粒、磁珠)，液体(例如液滴)或气体微粒(例如气泡)，溶解的微粒(例如分子、蛋白、抗体、抗原、油脂、DNA，RNA，分子复合物)，悬浮微粒(例如玻璃珠、乳胶微粒、聚苯乙烯珠)，微粒分子复合物(例如通过在磁珠表面固定DNA分子而形成的DNA分子磁珠复合物，或用蛋白质分子包被聚苯乙烯珠而形成的蛋白质-聚苯乙烯珠复合物)。微粒可以是有机的(例如哺乳动物细胞或其它细胞，细菌，病毒或其它微生物)，也可以是无机的(例如金属微粒)。微粒可以具有不同的形状(例如球状，椭球状，立方体状，铁饼状，针状)和不同的尺寸(例如纳米级金球，微米级的细胞，毫米级的微粒聚合物)。微粒包括，但并不仅仅限于，生物分子(如DNA、RNA、染色体)、蛋白质分子(如抗体)、细胞、胶体微粒(如聚苯乙烯珠，磁珠)、分子微粒聚合物(如蛋白质分子连接在抗体包被的磁珠上)。
对于一个多力操纵芯片，最重要的一点是，它具有同时或依次操纵不同种类型的微粒的能力。例如，一个多力操纵芯片如果集成了磁场力发生部件和电泳力发生部件，就可以同时操纵生物分子包被的磁珠和带电的细胞或分子。
本发明的具体描述分为以下的几个部分，其目的是为了更清楚的解释本发明的思路，而不是意味着本发明仅仅包括以下的部分。
A.定义如果不是另外定义，所有这里用到的技术术语和科学术语的含义和本发明所属领域的技术中通常理解上的含义是一致的。本发明所参考的所有的专利、应用、公布的应用和其他来自于GenBank和其他数据库的出版物和序列都已被参考文献的形式整合到本专利文本中。如果在本节中的所下的定义与以参考文献形式整合到本专利文本中所有的专利、应用、公布的应用和其他来自于GenBank和其他数据库的出版物和序列中的所下的定义不一致，那么，本节中所下的定义将取代参考文献中所下的定义。
“一个”是指“至少一个”或“一个或更多”。
“芯片”是指其上集成有一维、二维或三维的微结构的固体基底，在其上可以进行物理、化学、生物、生物物理或生物化学的处理。芯片上的微结构，如槽和孔、电极单元、电磁单元等等，是通过整合、直接制作或是粘贴在基底上的，以使在芯片上进行物理、生物物理、生物、生物化学、化学反应或处理成为可能。芯片可以是具有各种不同形状的薄片，例如矩形、圆形、椭圆形，或其它不规则的形状。本发明中的芯片的主表面的尺寸范围很宽泛，比如，可以从大约1mm2到大约0.25m2。更适宜的是，芯片的面积从大约4mm2到大约25cm2，其特征尺寸从大约1mm到大约5cm。芯片表面可以是平的，或不是平的。具有非平表面的芯片可以包括在其表面上微加工出出的通道或孔。
“物理场”，其它的说法还有“在一定空间范围内的物理场”或“在一定空间范围内产生的物理场”是指一个具有如下特征的空间范围。当一个具有适当性质的实体分子被放入这一空间中(也就是进入物理场中)，作为这一实体分子和场相互作用的结果，实体分子受到了力的作用。实体分子在场中通过场在其上施加的力受到操纵。典型的场包括电场、磁场、声场、光场和速度场。在本发明中，物理场总是存在于一定空间范围内的介质中的，这些被操纵的实体分子通常是悬浮在、或溶解在，或更一般的是被放在介质中。典型的介质是液体如水或非水液体，或是气体。根据场的性质，电场可以对带电实体分子施加电泳力，或对带电或中性实体分子施加常规介电电泳力和/或行波介电电泳力。磁场可以对磁性实体分子施加磁场力；声场可以对实体分子施加声场辐射力；光场可以对实体分子施加光场辐射力。在一定空间范围内的介质中的速度场是指在这一空间范围内介质移动的速度分布。各种不同的机制可以引起介质的移动并且在不同位置的介质表现出不同的速度，所以产生了一个速度场。速度场可以对实体分子施加机械力。
“介质”是指一种载流体，例如，液体或气体，待操纵的实体分子溶解、悬浮或含于其中。
“微流体应用”是指使用微小器件进行流体控制，尤其是指对一些生物、生物化学或是化学反应和处理的流体控制。基本结构部件的特征尺寸从1微米到1厘米。这些应用的领域包括，但并不仅仅限于，生物芯片(用于与生物相关的反应和过程的芯片)、化学芯片(用于化学反应的芯片)或者是两者的复合体。
“基底上的内建结构单元”是指这些结构单元内嵌在基底上或是这些结构单元位于基底上并且与基底相连。在一个实体例子中，这样的内建结构单元是直接加工在基底上的。例如，如同在“Dielectrophoretic manipulation of cells using spiral electrodes by Wanget al.，Biophys.J，721887-1899(1997)”中描述的一样，螺旋状的电极微加工在玻璃基底上。在这里，螺旋电极是在玻璃基底上的“内建”结构单元。在另一个实体例子中，这种内建结构可以先加工在一个基底上，然后这个含有内建结构的基底可以再与另一片基底相连接。这样这种“内建”结构在两片基底上都有。再一个实体例子中，这种内建结构可以直接连接在基底的一面上。例如，细的电导线可以当作电极来产生电场。这些电极可以直接连接在玻璃基底上。在这个例子中，电导线是玻璃基底上的“内建”结构。在全文中，所描述到的在芯片或基底上有能力产生物理力和或物理场的内建结构，可以与外部信号源连接。
“装置上的内部结构”是指这种结构是集成在装置中的一部分并且与其它部分相连接，或者是这些结构是装置中不能分离或不可分离的一部分。例如，这样的内部结构可以微加工或者结合在基底上或是其它结构部件上。只要装置包含基底，任何上述的“基底上的内建结构”都是“该装置的内部结构”。只要该装置包含芯片，任何在芯片上的内建结构都是该装置的内部结构。在全文中，所描述到的在芯片或基底上有能力产生物理力和或物理场的“内部”结构，可以与外部信号源连接。
“微结构”的特征尺寸在1微米至20毫米之间，装置上的用以产生所需物理力的内部结构的尺寸应当与微流体应用的要求相协调。
“实体分子”是指任何可以在芯片上进行操纵的物质。一般来说，这些物质的特征尺寸不应超过1厘米。例如，如果这些物质是球形或接近球形，它的特征尺寸是指球或近似球形的直径。如果这些物质是立方体或近似立方体，则它的特征尺寸是指立方体或近似立方体的边长。如果这些物质具有不规则的形状，则它的特征尺寸是指它的最大轴和最小轴长度的平均值。实体分子可以是，但不仅仅限于，细胞、细胞器、病毒、微粒、分子(如蛋白质，DNA和RNA)，或它们的聚集体或复合物。
可以被操纵的实体分子可以包括——固体(例如玻璃珠、乳胶微粒、磁珠)，液体(例如液滴)或气体微粒(例如气泡)，溶解的微粒(例如分子、蛋白、抗体、抗原、油脂、DNA，RNA，分子复合物)，悬浮微粒(例如玻璃珠、乳胶微粒、聚苯乙烯珠)，微粒分子复合物(例如通过在磁珠表面固定DNA分子而形成的DNA分子磁珠复合物，或用蛋白质分子包被聚苯乙烯珠而形成的蛋白质-聚苯乙烯珠复合物)。微粒可以是有机的(例如哺乳动物细胞或其它细胞，细菌，病毒或其它微生物)，也可以是无机的(例如金属微粒)。微粒可以具有不同的形状(例如球状，椭球状，立方体状，铁饼状，针状)和不同的尺寸(例如纳米级金球，微米级的细胞，毫米级的微粒聚合物)。微粒包括，但并不仅仅限于，生物分子(如DNA、RNA、染色体)、蛋白质分子(如抗体)、细胞、胶体微粒(如聚苯乙烯珠，磁珠)以及其它生物分子(如酶、抗原、激素等等)。一类特殊的微粒由实体分子和它们的连接物所形成的复合物，和正在申请审批过程中的名为“METHODS FOR MANIPULATINGMOIETIES IN MICROFLUIDIC SYSTEMS”(by Wang et al.，filed onAugust 10,2000)的美国专利中所描述的一样。这样的复合物的例子包括微粒-微粒复合物，微粒-分子复合物(例如细胞-磁珠复合物是通过细胞表面的抗体或蛋白质分子和固定在磁珠表面上的抗体分子之间的相互作用让细胞连接在抗体包被的磁珠上而形成的；DNA分子-磁珠复合物是通过将DNA分子固定在磁珠表面形成的，或蛋白质分子-聚苯乙烯珠复合物是通过将蛋白质分子包被在聚苯乙烯珠表面而形成的)。
在这里，“植物”是指植物属中的任何可进行光合作用的真核多细胞生物体，其特征为可以产生胚胎，包含叶绿体，具有纤维素成分的细胞壁，无法移动。
在这里，“动物”是指动物属中的任何多细胞生物体，其特征为具有移动的能力，无光合作用机制，对刺激有明显的反应，具有有限的发育程度和大致固定的身体结构。动物的例子包括，但是不仅仅限于，鸟类(如鸡)，脊椎动物(如鱼和哺乳动物，如大鼠、小鼠、兔子、猫、狗、猪、奶牛、公牛、绵羊、山羊、马、猴和其它类人猿)等等。
“细菌”是指小的真核生物(特征尺寸大约为1微米左右)，具有沉降系数大约为70s的核糖体和闭合环状DNA。细菌蛋白质的合成方式与真核生物不同。许多抗菌素抑制细菌蛋白质的合成但不影响被感染的宿主。
“真细菌”是指细菌中除古细菌之外的另一大子类。绝大多数的格兰氏阳性菌、蓝藻细菌、支原体、肠细菌、假单胞菌和叶绿体都是真细菌。真细菌的细胞质膜含有酯连接脂类，如果有细胞壁，它含有肽聚糖；真细菌的基因组中没有发现内元。
“古细菌”是指细菌中除了真细菌之外的又一大子类。主要有三大类古细菌嗜盐菌，甲烷菌和一种依赖硫生存的极为嗜热的菌类。古细菌与真细菌的区别主要在于核糖体结构和细胞膜成分上的差异，(在某些例子中)古细菌的基因组具有内元。
“病毒”是一种在宿主细胞内生活的生物体，不具有细胞的结构特征，具有DNA或RNA和蛋白质的外壳。病毒的尺寸范围从大约20到大约300纳米。第一类病毒(Baltimore分类)的基因组是双链DNA；第二类病毒的基因组是单链DNA；第三类病毒的基因组是双链RNA；第四类病毒的基因组是单链的正链RNA，基因组自己作为病毒的mRNA；第五类病毒的基因组是单链的反链RNA，基因组是合成mRNA的模板；第六类病毒的基因组是单链的正链RNA，但在复制和mRNA的合成中都以DNA作为介质。大多数病毒是通过它们在植物，动物和原核生物上所引起的疾病来识别的。原核生物的病毒被称为噬菌体。
“真菌”是真核生物中的一类，它们以不规则的聚集形态生长，没有根，茎或叶，并且缺少叶绿素或其它的能够进行光合作用的色素。每个真菌(扁平体)是一个单细胞的丝状体，并且拥有分支状的菌丝，被细胞壁(含有葡聚糖和几丁质或两者都有)包围着，含有真正的细胞核。
“连接物”是指任何可以和实体分子以一定亲和性和特异性相连的任何物质，并且可以通过相应的物理力进行操纵。连接物可以是，但不仅仅限于，细胞、细胞器、病毒、微粒、聚合体或复合体，或者分子的聚合体或复合体。
“微粒”是指任何形状，任何组成，具有任何复合结构的微粒，可以通过相应的物理力在微流体装置中进行操纵。微粒的一个例子是用磁场力操纵的磁珠。微粒的另一个例子是用诸如行波介电电泳力等电场力来进行操纵的细胞。在这种方法中用到的微粒尺寸可以从大约0.01微米到大约10厘米。更合适的是，在这种方法中的微粒的尺寸从大约0.01微米到大约几千个微米。微粒的例子包括，但不仅仅限于，塑料微粒、聚苯乙烯微粒、玻璃珠、磁珠、中空玻璃球、复合成分的微粒、微加工形成的非内建微结构等。其它微粒包括细胞、细胞器、大的生物分子如DNA、RNA和蛋白质等。
“操纵”是指移动和处理这些实体分子，从而导致实体分子在芯片上(包括在单芯片上或多集成芯片上或之间，在基底上或在装置中的多个基底之间)作一维、二维或三维方向上的运动。对这些实体分子的操纵也可以是在液体容器中进行。“操纵”包括，但不仅仅限于，输运、聚焦、富集、浓缩、聚集、捕获、推斥、悬浮、分离、分馏、隔离、线性或是其它方向上的实体分子的移动。为了实现高效的操纵，待操纵的实体分子和施加于其上的物理力应是协调的。例如，具有磁性的实体分子可以施加以磁场力。相似的，具有电荷的实体分子可以施加以直流电场力(即电泳力)。在操纵连接物—实体分子复合物的情况中，这些实体分子或相应的连接物的性质和用于操纵的物理力必须是协调的。例如，实体分子或它的连接物具有一定的介电性质，可以介电极化的，可以使用介电电泳力。
“不可直接操纵的实体分子”是指在特定物理力的作用下，当这些实体分子没有与它的连接物相连时，观察不到任何可见的运动。
“物理力”是指这样一种用以使实体分子或是其连接物运动的力，它不与或是几乎不与实体分子或是其连接物发生化学、生物反应，不影响或是几乎不影响实体分子或是其连接物的生物、化学性质。术语“力”或“物理力”总是指作用在这些实体分子上的“力”或“物理力”，“力”或“物理力”是通过场的作用产生的，由实体分子本身的性质决定。因此，当给定了一个场或物理场，为了在实体分子上产生物理力，这些实体分子必须具有一定的性质。某些类型的场可以在多种具有不同性质的实体分子上都产生力的作用，而某些类型的场也许只可以在对一些有限类型的实体分子施加力的作用。例如，磁场只能在磁性实体分子或具有一定磁性的实体分子上产生力或磁场力，而不适用于其它类型的微粒，如聚苯乙烯珠。而另一方面，一个非均一的电场可以在许多种不同类型的实体分子上施加物理力的作用，如聚苯乙烯珠、细胞，还有磁珠等等。其实，并不必须要求物理场在不同类型实体分子上都产生力的作用，但物理场必须至少可以在一种实体分子和一个实体分子上产生力的作用。
“电场力”是电场对实体分子施加的力。
“磁场力”是磁场对实体分子施加的力。
“声场力(声场辐射力)”是指声场对实体分子施加的力。
“光场力(光辐射力)”是光场对实体分子施加的力。
“机械力”是速度场对实体分子施加的力。
“待操纵的实体分子与连接物的表面充分结合”是指一定百分比的，最好是大多数的待操纵的实体分子结合在连接物的表面并且可以用适当的物理力通过操纵连接物进而实现对实体分子的操纵。通常，至少5％的待操纵的实体分子是结合在连接物的表面的。更适宜的是至少10％，20％，30％，40％，50％，60％，70％，80％，或90％的实体分子是结合在连接物的表面的。结合实体分子的百分比包括结合在一种特定连接物表面上或连接在多种连接物上。当使用多种连接物时，这些物质可以同时或依次的结合在多种连接物的表面上。
“待操纵的实体分子完全结合在连接物的表面上”是指至少90％的待操纵实体分子结合在连接物的表面上。更适宜的是，至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％的待操纵实体分子结合在连接物的表面上。结合实体分子的百分比包括结合在一种特定连接物表面上或连接在多种连接物上。当使用多种连接物时，这些物质可以同时或依次的结合在多种连接物的表面上。
“细胞内实体分子部分”是位于胞内的实体分子，即位于细胞质或细胞器基底中，附着在任何细胞内膜上，位于质膜(如果存在)上，或是位于细胞表面，即附着在细胞质膜或细胞壁(如果存在)的外表面上。
B.芯片和装置一方面，该项发明设计了一种用于产生场的芯片，该芯片的组成为a)一个基底；b)至少两种构建在上述基底上的不同的内建结构，其中任何一种这样的内建结构都可以从外部信号源获得信号，以产生一定类型的物理场。在这里，场的产生是在外部信号源(“外部”是相对本发明中的芯片而言)和基底或是芯片上的内建结构的结合下实现的。外部信号源和芯片上的内建结构连接，并向其提供信号，从而使得内建结构产生相应的物理场，如电场、磁场、声场、光场或是速度场。外部信号源可以提供适当形式的信号(例如电信号，或光信号，或光辐射)。这些从外部信号源产生的信号加载到位于基底或芯片上的内建结构上，从而产生相应的物理场，如电场、磁场、声场、光场或速度场。
本发明的芯片可以只包含一个基底，也可以包含多个结构上相互联系的基底。例如，一个电极阵列可以加工在一个基底上，而一个微电磁单元可以加工在第二块基底上。电极阵列通过与电信号源相连，可以产生直流或交流电场。电磁单元阵列通过与外部电信号源相连，可以产生磁场。两个基底可以固定在一起形成一块芯片，芯片的上部是一个电极基底，下部是一个电磁基底。这两个基底是结构上相关的基底，重复这样的步骤可以形成包含多于两个结构上相关的基底的芯片。
在另一个例子中，两个芯片可以依次连接在一起，再和第三块芯片上结合，这样的两块基底是结构上相关的基底。任何合适的固体基底都可以用以现在的芯片中。例如，基底材料可以是硅(具有二氧化硅或氮化硅表层或其他薄的介电层表面)、塑料、玻璃、陶瓷、橡胶或聚合物。基底材料可以是多孔的，也可以是致密的。
尽管本发明中的芯片中有至少两种不同类型的结构可以产生单一或多种类型的场，但是芯片设计为其上的内建结构可以产生至少两种不同类型的物理场。没有必要使内建结构的类型数量与通过这些结构产生的物理场的类型数量相对应。但是，最好使二者的数量相对应。例如，一个芯片可以包含两种不同类型的内建结构以产生两种不同类型的物理场，或者是包含三种不同类型的内建结构以产生三种不同类型的物理场，或者是包含四种不同类型的内建结构以产生四种不同类型的物理场，或者是包含四种以上不同类型的内建结构以产生四种以上不同类型的物理场。
这些内建结构可以采用任何适宜的形式集成在芯片上。例如，内建结构可以是单个的单元形式，它可以位于芯片的一部分或整个芯片。或者是，这种加工结构可以包含一组微单元。这样的微单元可以部分的或完全的单个选通或相互连接。当一组微单元应用于芯片上，本发明同时提供了对微单元选择性施加信号的方法。
本发明的芯片可以专门设计以产生所需的物理场，最好是产生至少两种类型的物理场。在一个特别的实体例子中，内建结构可以选择性的产生至少两种物理场，如电场、磁场、声场、光场和速度场。在另一个实体例子中，内建结构可以选择性的产生至少两种物理场，如电场、磁场、声场和光场。在另一个实体例子中，内建结构可以选择性的产生至少两种物理场，如电场、磁场、光场和速度场。在另一个实体例子中，内建结构可以选择性的产生至少两种物理场，如电场、声场、光场和速度场。在另一个实体例子中，内建结构可以选择性的产生至少两种物理场，如电场、磁场、声场和速度场。在另一个实体例子中，内建结构可以选择性的产生至少两种物理场，如磁场、声场、光场和速度场。在另一个实体例子中，内建结构可以选择性的产生除了光场和非均匀交流电场这种组合之外的至少两种物理场。在另一个实体例子中，内建结构可以选择性的产生除了声波驻波场和均匀直流电场这种组合之外的至少两种物理场。在另一个实体例子中，内建结构可以选择性的产生除了电场和速度场这种组合之外的至少两种物理场。
电场可以通过基底或芯片上的内建电极结构产生，它的能量来自于外部电信号源。内建结构是集成再芯片上的电极元件和电极阵列。当适当设计的电极元件和电极阵列上施加由外部电信号源提供的电信号时，在芯片周围的空间内就产生了电场。根据电场是否保持一定方向或场的方向是否随时间改变，可以将电场分为直流电场和交流电场。电场也可以分为均匀电场和非均匀电场。这里电场的“均匀”或“非均匀”是根据电场在空间上的分布划分的。对于非均匀的一次谐波交流电场(例如电场的频率随时间的变化为正弦波，其频率从0.00001Hz到几百GHz，如2GHz)，电场的幅值和相位具有非均匀的分布。交流电场可以含有多重频率分量。场的幅值和频率应该都可以进行调节。场随时间的变化关系除了正弦变化外，也可以是其它函数关系。用于产生电场的电极结构或电极元件包括，但并不仅仅限于，如下所示，覆盖了整个基底表面或基底的大部分面积的平面电极(“大部分”是指如果产生的场是用来操纵实体分子的，则在某一个方向上，电极的尺寸至少十倍于所操纵的的实体分子的尺寸)，还有相互交错构成城堡状的电极，平行电极，螺旋电极，梳状电极，多项式电极，可以单个选通的电极阵列其中每个电极元件可以是圆形、方形、或其它规则或不规则的形状。下面的文章提供了很多可以用于产生电场的电极结构例子Gale etal.，IEEE Trans.Biomedical Engineering 451459-1469(1998)；Wang，etal.，Biochim.Biophys.Acta.1243185-194(1995)；Wang，etal.，IEEE Trans.Ind.Appl.33660-669(1997)；Wang，etal.，Biophys.J.721887-1899(1997)；Wang，et al.，Biophys.J.742689-2701(1998)，Huang，et al.，Biophys.J.731118-1129(1997)and Yang，etal.，Anal.Chem.71(5)911-918(1999)；Gascoyne，et al.，IEEE Trans.Ind.Apps.33(3)670-678(1997)，Becker，et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 92860-864(1995)and Becker，et al.，J.Phys.DAppl.Phys.272659-2662(1994)；Huang，etal.，J.Phys.DAppl.Phys.261528-1535(1993)；Wang，etal.，J.Phys.DAppl.Phys.261278-1285(1993)；Hawkes，et al.，Microbios.7381-86(1993)；and Cheng，et al.，Nat.Biotech.16547-546(1998))；Stephens，et al.，Bone Marrow Transplantation 18777-782(1996))；Washizu，et al.，IEEE Trans.Ind.Appl.30835-843(1994)；Green and Morgan，J.Phys.DAppl.Phys.30L4l-L44 (1997)；Hughes，et al.，Biochim.Biophys.Acta.1425119-126(1998)；and Morgan，et al.，Biophys J.77516-525(1999))；Fuhr，et al.，Biochim.Biophys.Acta.1108215-233(1992))；Washizu，et al.，IEEE Trans.Ind.Appl.26352-358(1990)；Fiedler，et al.，Anal.Chem.701909-1915(1998)；and Müller，et al，Bosersors andBioelectronics 14247-256(1999))；Schnelle，et al.，Biochim.Biophys.Acta.1157127-140(1993)；Fiedler，et al.(1995)；Fuhr，et al.(1995a)；Fiedler，et al.(1998)；Müller，et al(1999))；Hagedom，etal.，Electrophoresis 1349-54(1992)；Fuhr，et al.，Sensors and Acnuators A41230-239(1994)；Morgan，et al.，J.Micromech.Microeng.765-70(1997)；.Schnelle T.，et al.，in Biochim.Biophys.Acta.1157127-140，1993，pages；Müller，T.，et al.，in Bi osens or s and Bi celectronics，14247-256，(1999)；Fuhr，G.，et al.，in Cellular Engineering.Autunm47-57，(1995)；Fiedler S.et al.，in.Microsystem Technologies.21-7，1995；Fiedler，S.，et al.，Anal.Chem.701909-1915，(1998)。
电极元件，电极结构，电极阵列可以用许多不同的加工方法加工在基底上，这些方法是微刻蚀和微加工领域中常见的技术(参考Rai-Choudhury P.(Editor).Handbook of Microlithography，Micromachining and Microfabrication，Volume 2Micromachining andmicrofabrication.SPIE Optical Engineering Press，Bellingham，Washington，USA(1997))。在许多情况中，可以使用标准的微加工和微机械加工的方法和操作规程。一种典型的加工方法是使用单层或多层掩模版进行光刻。微制造过程包括许多基本的步骤，例如，光刻掩模生成、金属沉积、绝缘体沉积、光刻胶沉积、用掩模和显影剂在光刻胶层、金属层或介电层上光刻形成图案或结构。电极可以用金属材料制造，如铝、金、银、锡、铜、铂、钯和石墨，也可以由半导体材料如多孔掺杂硅或其它有足够高的电导率的材料制成。制造电极的基底材料可以是硅、塑料、玻璃、陶瓷，或其他固体材料。固体材料可以是多孔或致密的。熟悉微加工和微制造领域的人可以选择或决定用于特定电极结构制造的加工工艺和材料。
磁场可以通过不同的方法产生。例如，一项还在申请审批过程中的美国专利(专利号为09/399,299，递交日期为1999年9月16日)设计了一种电磁芯片。通常，这种具有可单个选通的微电磁单元的电磁芯片由以下部分组成一块基底；在基底上有一组微电磁单元，每个单元在施加电流后都可以产生磁场；可以选择性的对单个单元施加电信号以产生磁场的方法。最好，电磁芯片表面具有一个可以用于固定一定类型的实体分子或分子的功能层。在本例中，微电磁单元是位于芯片或基底上的内建结构，连接到微电磁单元上的电流源是外部电流源。当外部电流源对微电磁单元施加一定的电流时，在电磁单元周围的空间中将会产生磁场。也可以使用其它几何形状和结构的电磁单元。这样的电磁单元的例子包括，但并不仅仅限于以下，如下所示Ahn，C.，et al.，J.MicroelectromechanicalSystems.Volume 5151-158(1996)；Ahn，C.，et al.，IEEE Trans.Magnetics.Volume 3073-79(1994)；Liakopoulos et al.，in Transducers97，pages 485-488，presented in 1997 International Conference on Silid-State Sensors and Actuators，Chicago，June 16-19，1997；U.S.Patent No.5,883,760 by Naoshi et al..以上所公开的研究工作和正在申请审批过程中的美国专利(专利号为09/399,299，递交日期为1999年9月16日)进一步提供了可以用于在芯片上加工电磁结构的材料、方法和操作规程。
声场可以通过多种方法产生。例如用以产生声场的压电转换器可以集成或制作到一种基底上。一个例子是用压电陶瓷圆盘作为基底，陶瓷圆盘的两面都以金属薄膜电极覆盖。另一个例子是使用压电陶瓷圆片作为基底，在陶瓷表面沉积上不同几何形状的电极阵列。再一个例子是使用非压电转换材料的基底，但在基底的一个表面蚀刻出由合适大小的槽组成的阵列。然后在槽中沉积上电极材料和压电材料，从而形成三明治结构的压电转换器电极/压电材料/电极。另外一个例子是使用Oeftering，R.在美国专利6,029,518中所描述的压电转换器相位阵列。在所有的这些例子中，由压电材料和电极构成的压电转换器都是基底或芯片上的内建结构。当来自外部信号源的电信号施加到电极上后，压电转换器产生机械位移，这样就可以在和基底紧密相连的介质中产生声场。根据基底的结构和在基底上制作的结构的不同，可以产生不同类型的声场。一个驻波声场可以在一个包含有压电材料基底和以合适距离分开的声波反射板的小室中产生(e.g.Yasuda K.et al，J.Acoust.Soc.Am.Vol.102(1)，p642-645.July，1997；Yasuda K.and Kamakura T.Appl.Phys.Lett，Vol.71(13)，p1771-1773，Sep.1997)。在另外一个例子中，可以使用行波声场。又在另外一个例子中，声场可以同时具有驻波和行波分量。
有多种方法可以产生光场。在一个例子中，内建结构是集成在基底或芯片上的光学元件和阵列，外部信号源是一个光学信号源(例如，一个激光源)。当光信号源产生的光通过内建在芯片或基底上的光学元件和阵列时，在芯片的周围就产生了光场，光场的分布取决于内建的光学元件和阵列的几何结构、大小和组成。在另一个例子中，内建结构是集成在芯片上的电-光元件和阵列，外部信号源是电信号源(如一个直流电源或一个交流电源)。当来自外部电信号源的电信号施加到内建的电一光元件和阵列上后，这些元件和阵列可以产生光，光场在芯片周围的区域中产生。
在空间某一区域的介质中的速度场是指在这个区域内移动的介质的速度分布。可以有多种方法可以促使介质移动，以产生一个速度场。在一个实例中，基底表面经过处理，使表面带有合适的电荷或合适的电荷分布。基底可以和其它的结构(如盖板、衬底)结合以形成一个具有多个输入/输出端口的流体池。当液体介质被导入这个流体池后，外部电信号源可以在流体池的一定方向产生电压。由电压生成的电场可以和基底上的表面电荷(以及/或者在流体池的其它表面的表面电荷)相互作用从而导致液体介质的流动。这样，在流体池的这个位置产生的速度分布就是一个速度场。
在另外一个例子中，速度场可以通过在介质中的热梯度或温度梯度来产生。可以将一个或多个加热或制冷元件制作在基底上。加热元件可以是薄膜电阻器或细导线电阻器(如金属膜或金属导线)。制冷元件可以是有帕尔帖(Peltier)功能的器件或帕尔帖元件。这些加热和制冷元件都从外部电信号源得到信号。外部电信号源的电流可以施加在金属膜或金属导线上以产生“热”，从而形成一个加热元件。来自外部信号源的电流可以施加在帕尔帖元件上以升高或降低温度。这样的加热和/或制冷过程将在和加热和/或制冷元件直接或间接连接的介质中产生一个温度梯度。温度梯度导致介质的运动，从而产生速度场。
在另一个例子中，速度场可以通过使用整合在芯片上的机电元件/装置产生。外部信号源可以是电信号源(如一个直流电源)。机电装置可以是一个微加工而成的泵(如电磁泵)，这个泵可以产生压力以抽吸流体。机电装置也可以是一个微加工而成的阀门，它可以通过开和关导致液体的流动。机电元件/装置可以是微加工的细端头/毛细管。这些毛细管和细端头覆盖上相应的功能性材料，例如温度敏感材料、表面记忆合金。这些毛细管和细端头可以进一步和外部电信号源连接，或是与外部物理力耦合，这样，提供适当的信号后，毛细管或细端头就能发生运动。当在芯片上精心设计和制造的机电元件/装置施加以一定的电信号后，这些元件/装置，或是这些元件/装置中的组分将发生某种形式的运动，从而导致与它们直接或间接连接的介质发生运动。这样，在介质中产生的速度分布是一个速度场。
其它类型的物理场可以通过基底或芯片上的内建结构产生。所有这些物理场都具有如下的性质当具有适当性质的实体分子、微粒或是实体分子-结合物复合物被置入物理场时，它们将受到相应的物理力。
产生所需物理场的内建结构的大小必须符合微流应用的需要。例如，内建结构应该是微型化的。通常，微型结构的基本构造元件的特征尺寸大约从0.1微米到20毫米。最好是在1微米到1毫米之间。
当前的芯片在化学、生物化学、生物反应、处理和过程中可以被广泛应用。这些反应、处理和过程可以用于生物医学的研究、临床诊断，并可用于药物开发。本发明中的芯片可以用于许多过程，如操纵实体分子、促进化学/生物化学/生物反应的进行，控制化学/生物化学/生物过程，如在一个反应室中进行温度的控制，以对流体进行控制等等。可以根据特定的需要设计芯片上的内建结构或内建元件。各种具有不同内建结构的芯片可以根据不同的应用需要加工或制造成不同的器件。除如上述的产生物理场的内建结构和/或元件之外，芯片还可以包括适用于其它特殊用途的结构元件，或者芯片可以和其它元件一起使用。例如，如果芯片被用以进行实体分子的操纵，芯片可以和其它的结构单元如盖板、衬底和输入输出端口之类一起使用，以支持和滞留待操纵的实体分子。更进一步的是，芯片可以包括用以可以固定实体分子的功能层。
另一方面，这个发明涉及到这样一种结合的形式，其中结合是指a)至少两类芯片包含一个基底和至少两种构建在上述基底上的不同的内建结构，其中任何一种这样的内建结构都可以从外部信号源获得信号，以产生一定类型的物理场；b)在芯片之间输运被操纵实体分子的方法。在这些实例中，每个芯片可以包含至少两种不同的上述的结构，当对结构施加外部信号时，可以产生一种物理场，如电场、磁场、声场、光场和速度场以及其它一些场。
再一方面，这个发明涉及到一种装置，其中装置包含一块用以支持和滞留待操纵实体分子的基底，还有至少两种构建在上述基底上的不同的内部结构，其中任何一种这样的结构都可以从外部信号源获得信号，以产生一定类型的物理场。这些可以产生物理场和物理力的内部结构可以位于基底上，内部结构也可以内建在芯片外，但结构上仍然为装置上的一个完整部分。
因为本发明的物理场可以使有合适性质的实体分子在进入物理场时受到力作用，如上述，本发明中的芯片就是这样一种本发明的装置的例子。因此，装置可以包含可以产生场的芯片中的任何一个，芯片的组成为a)一个基底；b)至少两种不同类型的位于所述基底上的内建结构，其中任何一种这样的结构都可以从外部信号源获得信号，以产生一定类型的物理场。
只要装置中的内部结构可以对待操纵实体分子施加至少不同类型的物理力，装置可以仅仅包含一块基底。这些装置也可以包含多个结构上相连的基底。例如，一个电极阵列可以被加工在一个基底上，一个微电磁单元可以被加工在另一基底上。电极阵列和电信号源相连后可以产生直流或交流电场并由此对不带电荷或是带电荷的实体分子施加电场力(如直流电场力，和/或常规介电电泳力，和/或行波介电电泳力)。电磁单元阵列和电信号源相连后，可以产生磁场并由此对具有一定磁性的实体分子施加磁场力的作用。两个基底可以被结合在一起形成一个复合基底，其中顶部是电极基底，底部是电磁基底。这两个基底在结构上是相连的。这一步骤可以被重复以构建具有超过两个以上结构上相连的基底的复合基底。
另一个例子中，两个基底可以依次连接在一起，并和第三基底结合。这两个是结构上相连的基底。再进行这一步可以形成包含多于两个结构相连基底的复合基底。
一个电极阵列可以被加工在一个基底上，一个微电磁单元可以被加工在另一基底上。电极阵列和电信号源相连后可以产生直流或交流电场并由此对不带电荷或是带电荷的实体分子施加电场力(如直流电场力，和/或常规介电电泳力，和/或行波介电电泳力)。电磁单元阵列和电信号源相连后，可以产生磁场并由此对具有一定磁性的实体分子施加磁场力的作用。两个基底可以被结合在一起形成一个装置，如一个流体池，由一个电极基底作为腔的底板，一个电磁基底作为顶板，而一个衬底用来分隔两个基底。这两个基底在装置中在结构上是相连的。这个装置(如流体池)进一步应该包含输入输出端口，以允许组分导入或移出流体池。
又一个例子中，一个电极阵列可以被加工在一个基底上。电极阵列和电信号源相连后可以产生直流或交流电场并由此对不带电荷或是带电荷的实体分子施加电场力(如直流电场力，和/或常规介电电泳力，和/或行波介电电泳力)。一个微加工的透镜阵列或滤光镜或其它的光学元件可以被加工到另一个基底上。加工好的光学元件阵列同外部光学信号源相连可以产生光学辐射场，并由此对实体分子施加光辐射力。这两个基底可以一起使用以组成一个装置，如一个流体池，由包含电极阵列的基底作为底板和包含光学阵列的基底作为顶板以及用来分隔的衬底组成。这两个基底在装置中在结构上是相连的。这个装置(如流体池)进一步应该包含输入输出端口，以允许组分导入或移出流体池。
任何合适的固体基底都可被用于本发明。例如，基底材料可以是硅(具有二氧化硅或氮化硅的表面或其它绝缘薄层表面)、塑料、玻璃、陶瓷、橡胶或多聚体。基底材料可以是多孔或是致密的。
尽管本发明中的芯片中有至少两种不同类型的内部结构可以产生单一或多种类型的场，但是芯片设计为其上的内部结构可以产生至少两种不同类型的物理场。没有必要使内部结构的类型数量与通过这些结构产生的物理场的类型数量相对应。但是，最好使二者的数量相对应。例如，一个芯片可以包含两种不同类型的内部结构以产生两种不同类型的物理场，或者是包含三种不同类型的内部结构以产生三种不同类型的物理场，或者是包含四种不同类型的内部结构以产生四种不同类型的物理场，或者是包含四种以上不同类型的内部结构以产生四种以上不同类型的物理场。多种类型的力可以作用在一个实体分子或一类实体分子上。另外，多种类型物理力可以作用在多种实体分子上。这样，当一个装置包含两种(三种、四种或超过四种)不同类型的可以产生两种(三种、四种或超过四种)不同类型物理力的不同类型内部结构时，并不一定有两种(三种、四种或超过四种)不同类型的物理力作用在相同的实体分子或相同类型的实体分子上。
在这整个应用中有几点应着重注意。当提到装置的“内部”结构或芯片上的“内建”结构能够产生物理力和/或物理场时，或这些结构产生物理力和/或物理场时，这些结构是同外部信号源相连的。在这里，术语“力”或“物理力”总是指作用在这些实体分子上的“力”或“物理力”，“力”或“物理力”是通过场的作用产生的，由实体分子本身的性质决定。因此，当给定了一个场或物理场，为了在实体分子上产生物理力，这些实体分子必须具有一定的性质。某些类型的场可以在多种具有不同性质的实体分子上都产生力的作用，而某些类型的场也许只可以在对一些有限类型的实体分子施加力的作用。例如，磁场只能在磁性实体分子或具有一定磁性的实体分子上产生力或磁场力，而不适用于其它类型的微粒，如聚苯乙烯珠。而另一方面，一个非均一的电场可以在许多种不同类型的实体分子上施加物理力的作用，如聚苯乙烯珠、细胞，还有磁珠等等。其实，并不必须要求物理场在不同类型实体分子上都产生力的作用，但物理场必须至少可以在一种实体分子和一个实体分子上产生力的作用。
这些内部结构可以采用任何适宜的形式集成在芯片上。例如，内部结构可以是单个的单元形式，它可以位于芯片的一部分或整个芯片。或者是，这种加工结构可以包含一组微单元。这样的微单元可以部分的或完全的单个选通或相互连接。当一组微单元应用于芯片上，本发明同时提供了对微单元选择性施加信号的方法。
本发明的装置可以专门设计以产生所需的物理力，最好是产生至少两种类型的物理力。在一个特别的实体例子中，内部结构可以选择性的产生至少两种物理力，如电场力、磁场力、声场力、机械力和光场辐射力。在另一个实体例子中，内部结构可以选择性的产生至少两种物理力，如电场力、磁场力、声场力和光场辐射力。在另一个实体例子中，内部结构可以选择性的产生至少两种物理力，如电场力、磁场力、光场辐射力和机械力。在另一个实体例子中，内部结构可以选择性的产生至少两种物理力，如电场力、声场力、光场辐射力和机械力。在另一个实体例子中，内部结构可以选择性的产生至少两种物理力，如磁场力、声场力、光场辐射力和机械力。在另一个实体例子中，内部结构可以选择性的产生至少两种物理力，如磁场力、声场力、电场力和机械力。在另一个实体例子中，内部结构可以选择性的产生除了光场辐射力和介电电泳力这种组合之外的至少两种物理力。在另一个实体例子中，内部结构可以选择性的产生除了由驻波场产生的声场力和由均匀直流电场产生的直流电场力这种组合之外的至少两种物理力。在另一个实体例子中，内部结构可以选择性的产生除了机械力和电场力这种组合之外的至少两种物理力。
有大量的构建装置的方法用以产生不同类型的物理力。
电场力可以通过装置上的内部电极结构产生，它的能量来自于外部电信号源。用以产生电场力的内部结构通常位于一块基底上，基底是装置的一个组成部分，起到支持和滞留待操纵实体分子的作用。只要装置包括上述的基底，那么位于基底上用以产生电场力的内部结构包括所有基底上的“内建”结构。用于产生电场的电极结构或电极元件包括，但并不仅仅限于，如下所示，覆盖了整个基底表面或基底的大部分面积的平面电极(“大部分”是指如果产生的场是用来操纵实体分子的，则在某一个方向上，电极的尺寸至少十倍于所操纵的的实体分子的尺寸)，还有相互交错式城堡电极，平行电极，螺旋电极，梳状电极，多项式电极，可以单个选通的电极阵列其中每个电极元件可以是圆形、方形、或其它规则或不规则的形状。
产生电场力的内部结构可以位于基底之外，基底是装置的一部分起着支持和滞留待操纵实体分子的作用。这些例子包括，但不仅仅限于，用细导线(如直径为10微米到2000微米)制成的电极元件。这些电导线可以被基底材料包裹或位于一个紧贴着基底的特殊位置。电线在结构上同包含基底的装置相连，并且是装置的内部结构。当电信号施加到这些导线上时，电场在导线的周围区域产生，包括在基底上或贴近基底的区域。因此，当具有合适性质的实体分子被引入时，电场力就作用于这些实体分子上。电场力可以被分为直流电场力、常规介电电泳力和行波介电电泳力。这些力将在后面详细描述。
磁场力可以用装置中的任何内部结构产生，只要该结构和外部信号源相连时可以产生相应的磁场力。产生磁场力的内部结构可以位于基底上，基底是装置的一部分起着支持和滞留待操纵实体分子的作用。只要装置包括上述的基底，那么位于基底上用以产生磁场力的内部结构包括所有基底上的“内建”结构。那些“内建”结构的例子包括，但不仅仅限于，电磁单元阵列，此阵列见正在申请审批过程中的美国专利(专利号为No.09/399,299，递交日期为1999年9月16日)。
产生磁场力的内部结构可以位于基底之外，基底是装置的一部分起着支持和滞留待操纵实体分子的作用。这些例子包括，但不仅仅限于，由电导线(如直径为10微米到2000微米)包裹着的磁核(如由铁磁材料制成)组成的电磁元件。这些电磁单元位于一个紧贴着基底的特殊位置。电磁单元在结构上同包含基底的装置相连，并且是装置的内部结构。当电信号施加到这些电磁单元上时，磁场在导线的周围区域产生，包括在基底上或贴近基底的区域。因此，当具有合适性质的实体分子被引入时，磁场力就作用于这些实体分子上。这些磁场力将在后面详细描述。
声场力可以由装置中的任何内部结构产生，只要该结构和外部信号源相连时可以产生声场力。产生声场力的内部结构可以位于基底上，基底是装置的一部分起着支持和滞留待操纵实体分子的作用。只要装置包括上述的基底，那么位于基底上用以产生声场力的内部结构包括所有基底上的“内建”结构。那些内建结构的例子包括，但不仅仅限于，用压电陶瓷圆盘作为基底，陶瓷的表面沉积以不同几何形状的电极阵列。
产生声场力的内部结构可以位于基底之外，基底是装置的一部分起着支持和滞留待操纵实体分子的作用。这样的例子包括，但不仅仅限于，由压电材料或其它方式形成的声波源。声波源可以定位在一个紧贴着基底的特殊位置。声波源在结构上同包含基底的装置的基底相连。声波源是装置的内部结构。当外部信号(如来自电源的电压信号)作用于声波源时，声场在声波源的周围区域产生，包括在基底上或贴近基底的区域。因此，当具有一定性质的实体分子被引入时，声场力就作用于这些实体分子上。这些声场力将在后面详细描述。
光场力可以由装置中的任何内部结构产生，只要该结构和外部信号源相连时可以产生光场力。产生光场力的内部结构可以位于基底上，基底是装置的一部分起着支持和滞留待操纵实体分子的作用。只要装置包括上述的基底，那么位于基底上用以产生光场力的内部结构包括所有基底上的“内建”结构。那些内建结构的例子包括，但不仅仅限于，可以集成在基底上的光学和电-光元件或阵列。
产生光场力的内部结构可以位于基底之外，基底是装置的一部分起着支持和滞留待操纵实体分子的作用。这样的例子包括，但不仅仅限于，由滤镜、透镜等光学元件组成的阵列制作在光学基底上的光学设备。光学设备可以定位在一个紧贴着基底的特殊位置。光学设备在结构上同包含基底的装置的基底相连。光学设备是装置的内部结构。当外部光信号作用于光学设备时，光场在光学设备的周围区域产生，包括在基底上或贴近基底的区域。因此，当具有一定性质的实体分子被引入时，光场力就作用于这些实体分子上。这些光场力将在后面详细描述。
机械力可以由装置中的任何内部结构产生，只要该结构和外部信号源相连时可以产生机械力。产生机械力的内部结构可以位于基底上，基底是装置的一部分起着支持和滞留待操纵实体分子的作用。只要装置包括上述的基底，那么位于基底上用以产生机械力的内部结构包括所有基底上的“内建”结构。那些内建结构的例子包括，但不仅仅限于，不同类型的集成在基底上的电机械元件、集成在基底上的加热和/或制冷元件和基底上的特殊表面构造。
产生机械力的内部结构可以位于基底之外，基底是装置的一部分起着支持和滞留待操纵实体分子的作用。这样的例子包括，但不仅仅限于，电机设备例如阀门、泵等。电机械设备可以定位在一个紧贴着(with respect to)基底的特殊位置，并在结构上同包含基底的装置的基底相连。机械设备是装置的内部结构。当外部电信号施加在电机械设备上时，电机械设备或电机械设备内的某一部分将发生运动，从而导致和电机械设备直接或间接相连的介质的运动。介质的运动产生一个速度场。因此，当具有一定性质的实体分子被引入时，机械力就作用于这些实体分子上。这些机械力将在后面详细描述。
其它类型的物理力可由装置中的任何内部结构产生，只要该结构和外部信号源相连时可以产生这样的物理力。根据这些力的性质和装置的构造，产生这些物理力的内部结构可以位于基底上，基底是装置的一部分起着支持和滞留待操纵实体分子的作用。
产生所需物理场的内建结构的大小必须符合微流应用的需要。例如，内建结构应该是微型化的。通常，微型结构的基本构造元件的特征尺寸大约从0.1微米到20毫米。最好是在1微米到1毫米之间。
当前的芯片在化学、生物化学、生物反应、处理和过程中可以被广泛应用。这些反应、处理和过程可以用于生物医学的研究、临床诊断，并可用于药物开发。本发明中的芯片可以用于许多过程，如操纵实体分子、促进化学/生物化学/生物反应的进行，控制化学/生物化学/生物过程，如在一个反应室中进行温度的控制，以对流体进行控制等等。可以根据特定的需要设计芯片上的内建结构或内建元件。各种具有不同内建结构的芯片可以根据不同的应用需要加工或制造成不同的器件。除如上述的产生物理场的内建结构和/或元件之外，芯片还可以包括适用于其它特殊用途的结构元件，或者芯片可以和其它元件一起使用。例如，如果芯片被用以进行实体分子的操纵，芯片可以和其它的结构单元如盖板、衬底和输入输出端口之类一起使用，以支持和滞留待操纵的实体分子。更进一步的是，芯片可以包括用以可以内建实体分子的功能层。
C.操纵方法当实体分子在芯片上参与了一定的物理、化学、生物、生物物理或生物化学过程，就可以使用本发明设计的芯片和装置对其进行操纵。待操纵的实体分子可以是细胞、细胞器、病毒、分子或它们的聚集体。待操纵的实体分子可以是纯物质或存在于混合物中，其中靶实体分子只是混合物中的一种物质。例如，来自白血病病人血液中的癌细胞和来自患有实性肿瘤的病人的实性组织中的癌细胞都可以是待操纵的实体分子。相似地，血液中的各种血细胞如红细胞和白细胞也可以是待操纵的实体分子。
一方面，本发明涉及了一种操纵一种实体分子的方法，此方法包括a)把一种实体分子引入一个包含一个基底和至少两种不同类型的内部结构的装置进行操纵，其中所述的结构，每个都可以同外部信号源相连，产生一种类型的物理力；b)允许所述的装置的内部结构同一个外部信号源相连，以对实体分子施加至少两种不同的物理力，以使得该实体分子被所述的物理力操纵。
“至少两种不同类型的物理力”可以依次或同时施加到实体分子上。“至少两种不同类型的物理力”可以依次或同时施加到单个实体分子上。例如，一个可以产生声场力和常规介电电泳力的装置可以同时施加这两种类型的力到实体分子上，如细胞或微粒。另外，装置也可以按以下程序操作第一，开启声场力发生元件，使实体分子(如细胞，微粒)在特定时间内受到声场力；第二，关闭声场力发生元件，开启常规介电电泳力发生元件，使实体分子(如细胞，微粒)受到常规介电电泳力。
“至少两种不同类型的物理力”也可以依次或同时施加到多个实体分子上。例如，一个可以产生声场力和常规介电电泳力的装置可以同时施加两种不同类型的力于两种类型的实体分子上，如细胞和微珠。因此，两种实体分子都受到声场力和常规介电电泳力。在另一个例子中，可以产生磁场力和行波介电电泳力的装置可以同时或是分别对实体分子(如磁珠和某些类型的生物细胞)施加相应的物理力。这样，磁珠仅仅受到磁场力的作用，而生物细胞仅仅受到行波介电电泳力的作用。再一个例子中，可以产生磁场力和行波介电电泳力的装置可以按如下程序操作第一，开启磁场力发生元件，使磁珠在特定的时间内受到磁场力的作用；第二，关闭磁场力发生元件，开启行波介电电泳力发生元件，使生物细胞受到行波介电电泳力的作用。
尽管本方法也可以用来每次操纵一种实体分子，但本方法最好是用以同时操纵多种实体分子。在一些应用中，待操纵的实体分子可以从混合物中被有选择地进行操纵。有选择地操纵是指待操纵的实体分子的操作过程是有选择的，通过受到与其它实体分子不同的操纵力或是经历了和其它实体分子不同的操纵过程，待操纵的实体分子可以从混合物分离出来。在另外一些应用中，待操纵的实体分子组成混合物，并且整个混合物都被操纵。
待操纵的实体分子包括两类可以直接通过各种物理力操纵的实体分子；不可以直接通过物理力操纵，但可以通过操纵实体分子-结合物复合体来操纵的实体分子。在特定的实体例子中，被操纵的实体分子可以是细胞、细胞器、病毒、分子或它们的聚集体或复合体。
现有的方法可以用于各种类型的操纵。操纵的例子包括，但不仅仅限于，对实体分子的输运、聚焦、富集、浓缩、聚集、捕获、推斥、悬浮、分离、分馏、分别，以及实体分子线性的或其它方向上的运动。
使用本方法的装置必须在内部包含两个或多个不同类型的结构，每个结构都能与外部信号源连接，从而在上述实体分子上施加某种类型的物理力。本方法中可以使用任何一种物理力。在一个特定的实体例子中，装置的内部结构可以施加给待操纵的实体分子以电场力(例如直流电场力、常规介电电泳力及行波介电电泳力)、磁场力、声场力、光场力和机械力中的至少两种物理力。在一个特定的实体例子中，装置的内部结构可以施加给待操纵的实体分子以电场力(例如直流电场力、常规介电电泳力及行波介电电泳力)、磁场力、声场力、光场力中的至少两种物理力。在一个特定的实体例子中，装置的内部结构可以施加给待操纵的实体分子以电场力(例如直流电场力、常规介电电泳力及行波介电电泳力)、磁场力、声场力和机械力中的至少两种物理力。在一个特定的实体例子中，装置的内部结构可以施加给待操纵的实体分子以电场力(例如直流电场力、常规介电电泳力及行波介电电泳力)、磁场力、光场力和机械力中的至少两种物理力。在一个特定的实体例子中，装置的内部结构可以施加给待操纵的实体分子以电场力(例如直流电场力、常规介电电泳力及行波介电电泳力)、声场力、光场力和机械力中的至少两种物理力。在一个特定的实体例子中，装置的内部结构可以施加给待操纵的实体分子以磁场力、声场力、光场力和机械力中的至少两种物理力。
在另一个特定的实体例子中，装置的内部结构可以施加给待操纵的实体分子以不包括光场力和介电电泳力组合在内的至少两种物理力。在另一个特定的实体例子中，装置的内部结构可以施加给待操纵的实体分子以不包括由驻波声场产生的声场力和由均匀电场产生的直流电场力组合在内的至少两种物理力。在另一个特定的实体例子中，装置的内部结构可以施加给待操纵的实体分子以不包括电场力和机械力组合在内的至少两种物理力。
另一方面，本发明涉及一种操纵实体分子的方法，这个方法包括a)将待操纵的实体分子引入芯片，芯片由一块基底和位在基底上的至少两种不同类型的内建结构构成，其中每个这样的结构中都能与外部信号源连接，以产生某种类型的物理场；和b)将上述芯片的内建结构与外部的信号源连接，从而在上述的实体分子上施加至少两种类型的物理力，使得上述实体分子被物理力操纵。
可操纵的细胞包括，但不仅仅限于，动物细胞、植物细胞、真菌细胞、细菌细胞、重组细胞或是培养的细胞。待操纵的动物细胞、植物细胞、真菌细胞和细菌细胞分别来源于动物界、植物界、真菌界和细菌界的某一种属或是亚种属。属于纤毛类、粘菌类、鞭毛类、微孢子类的细胞也可以被操纵。源于鸟类如鸡，脊椎动物例如鱼和哺乳动物例如大鼠、小鼠、兔子、猫、狗、猪、奶牛、公牛、绵羊、山羊、马、猴和其它类人猿及人类的细胞都可以用本芯片、装置和方法操纵。
对于动物细胞，源于特定的组织或器官的细胞能够被操纵。例如，例如结缔组织、上皮组织、肌肉组织或神经组织的细胞。类似地，各种器官中的细胞也可被操纵，如眼部附属器官，环形螺旋器官(annulospiral organ)，耳部器官，契维茨器，室周器官，柯替氏，关键器官，釉质，末梢器官，雌性外生殖器官，雄性外生殖器官，floatingorgan，flower-spray organ of Ruffini，生殖器官，高尔基氏腱器，味觉器官，听觉器官，雌性内生殖器官，雄性内生殖器官，插入器官，雅各布逊氏器，神经血器官，神经腱梭，嗅觉器官，耳石器，ptoticorgan，罗森苗勒器，感觉器官，嗅觉器官，螺旋器，连合下器，穹窿下器官，supernumerary organ，触觉器，靶器官，味觉器官，触觉器官，泌尿器官，vascular organ of lamina terminalis，前庭器官，前庭蜗器，退化器官，视觉器官，梨鼻器，游走器，韦伯器官和主动脉旁体。来自动物内部器官如脑，肺，肝，脾，骨髓，胸腺，心脏，淋巴，血液，骨，软骨，胰腺，肾，胆囊，胃，肠，睾丸，卵巢，子宫，直肠，神经系统，腺体，体内血管等等的细胞更易于操纵。进一步说，来自任何植物、真菌(如酵母菌)、细菌(如真细菌或古细菌)都可以被操纵。来自任何真核或原核生物的重组细胞，如动物、植物、真菌或细菌的都可以被操纵。来自于身体各部位的体液，如血液、尿液、唾液、骨髓、精液或其它腹水的细胞，以及它们的组分如血清和血浆亦可被操纵。
可操纵的细胞器包括细胞核、线粒体、叶绿体、核糖体、内质网、高尔基体、溶酶体、蛋白酶体、囊泡、液泡或微体。可操纵的病毒(无论是完整的病毒还是任何病毒结构)在其生存周期中可以来自诸如第一类病毒、第二类病毒、第三类病毒、第四类病毒、第五类病毒或第六类病毒。
可操纵的细胞内实体分子是指位于胞内的实体分子，即位于细胞质或细胞器基底中，附着在任何细胞内膜上，位于质膜(如果存在)上，或是位于细胞表面，即附着在细胞质膜或细胞壁(如果存在)的外表面上。任何所需的细胞内实体分子都可以从靶细胞中分离出来。例如，细胞器、分子或是它们的聚集体可以被分离出来。这样的细胞器的例子包括，但不仅仅限于，细胞核、线粒体、叶绿体、核糖体、内质网、高尔基体、溶酶体、蛋白酶体、囊泡、液泡或微体、膜受体、细胞质中的抗原、酶和蛋白质。
可操纵的分子可以是无机分子如离子，有机分子或它们的复合体。可操纵的离子的例子包括，但不仅仅限于，钠离子、钾离子、镁离子、钙离子、氯离子、铁离子、铜离子、锌离子、锰离子、钒离子、镍离子、铬离子、氟离子、硅离子、锡离子、硼离子或砷离子。可操纵的有机分子的例子包括，但不仅仅限于，氨基酸、肽、蛋白质、核苷、核苷酸、寡核苷酸、核酸、维生素、单糖、寡糖、碳水化合物、脂类或它们的复合体。
本方法可以操纵任何氨基酸，如D-和L-氨基酸。此外，天然存在的肽和蛋白质的所有构建成分，包括丙氨酸(A)，精氨酸(R)，天冬酰胺(N)，天冬氨酸(D)，半胱氨酸(C)，谷氨酰胺(Q)，谷氨酸(E)，甘氨酸(G)，组氨酸(H)，异亮氨酸(I)，亮氨酸(L)，赖氨酸(K)，蛋氨酸(M)，苯丙氨酸(F)，脯氨酸(P)，丝氨酸(S)，苏氨酸(T)，色氨酸(W)，酪氨酸(Y)和缬氨酸(V)都可以被操纵。
本方法可以操纵任何蛋白质和肽。例如，细胞膜上的膜蛋白(如受体蛋白)、酶、输运蛋白(如离子通道和离子泵)、营养或贮藏蛋白、收缩或运动蛋白(如肌动蛋白和肌球蛋白)、结构蛋白、防御蛋白或调节蛋白(如抗体、激素和生长素)。蛋白质的或肽的抗原亦可被操纵。
本方法可以操纵任何核酸，包括单链、双链和三链核酸。这样的核酸的例子包括DNA(如A-、B-、Z-型DNA)和RNA(如mRNA、tRNA和rRNA)。
本方法可以操纵任何核苷。这样的核苷的例子包括腺嘌呤核苷、鸟嘌呤核苷、胞嘧啶核苷、胸腺嘧啶核苷、尿嘧啶核苷。本方法亦可操纵任何核苷酸，这样的核苷酸的例子包括AMP，GMP，CMP，UMP，ADP，GDP，CDP，UDP，ATP，GTP，CTP，UTP，dAMP，dGMP，dCMP，dTMP，dADP，dGDP，dCDP，dIDP，dATP，dGTP，dCTP和dTTP。
本方法可以操纵任何维生素。例如，水溶性维生素如维生素B1、维生素B2、烟碱酸、维生素B3、维生素B6、维生素H、叶酸、维生素B12和维生素C可以被操纵。类似地，脂溶性维生素如维生素A、维生素D、维生素E和维生素K亦可被操纵。
本方法可以操纵任何单糖(不管是D-还是L-单糖，也不管是醛糖还是酮糖)。单糖的例子包括三糖(如甘油醛)、四糖(如赤藓糖和苏糖)、戊糖(如核糖，阿糖，木糖，来苏糖和核酮糖)、己糖(如阿洛糖、阿卓糖、葡萄糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖、塔罗糖和果糖)以及庚糖(如景天庚酮糖)。
本方法可以操纵任何脂类。脂类的例子包括三酰基甘油(如硬脂酸甘油酯、软脂酸甘油酯和油酸甘油酯)、石蜡、磷酸甘油酯(如磷脂酰乙醇胺、卵磷脂、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇和双磷脂酰甘油)、鞘酯类(如鞘磷脂、脑苷脂和神经节苷脂)、固醇(如胆固醇和豆甾醇)以及固醇脂肪酸酯。脂肪酸可以是饱和脂肪酸(如十二烷酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸和二十四烷酸)，还可以是非饱和脂肪酸(如棕榈油酸、油酸、亚油酸、亚麻酸和花生四烯酸)。
对于不可以直接使用物理力操纵的实体分子，如果自身可以直接用合适的物理力操纵的结合物可以与实体分子结合，这样类型的实体分子的操纵可以通过操纵结合物-实体分子复合体来实现。任何能以一定亲和力和特异性与实体分子结合而且能被适当的物理作用力操纵的结合体都可以在本方法中使用。结合物可以是细胞如动物、植物、真菌或细菌细胞；细胞器如细胞核、线粒体、叶绿体、核糖体、内质网、高尔基体、溶酶体、蛋白酶体、囊泡、液泡或微体；病毒、微粒或者它们的聚合物或复合体。在C部分描述的细胞、细胞器和病毒亦可被用作结合体。
本方法中使用的微粒的尺寸在大约0.01微米至10厘米之间。最好，本方法中使用的微粒尺寸在大约0.01微米至至几千个微米之间。使用的微粒可以是，但不仅仅限于，塑料微粒、聚苯乙烯微粒、玻璃珠体、磁珠、中空玻璃球、金属微粒或具有复杂的成分或各种微加工出来的结微细构的微粒等等。
被操纵的实体分子可以用任何已知的方法与结合物的表面结合。例如，实体分子可以直接或通过一个连接臂(最好是一个可切割的连接臂)与结合物的表面结合。实体分子也可以通过一个共价键或非共价键与结合物的表面结合。另外，实体分子也可以通过特异性或非特异性结合与结合物的表面结合。最好，实体分子与结合物之间的连接臂是可切割的连接臂，例如可以用化学、物理或酶处理的方法切割连接臂。同样，可以使用在名为“METHODS FORMANIPULATING MOIETIES IN MICROFLUIDIC SYSTEMS”(byWang et al.，filed on August 10,2000)的美国专利中的关于耦联及解耦联实体分子与结合物的方法。最好被操纵的实体分子基本上结合在结合物的表面。更好的是，被操纵的实体分子完全结合在结合物的表面。
最好，通过使用美国专利名为“METHODS FORMANIPULATING MOIETIES IN MICROFLUIDIC SYSTEMS”(byWang et al.，filed on August 10,2000)的美国专利中的结合物操纵实体分子的方法可以用于不能直接使用物理力操纵的实体分子的操纵。
上面所述的方法还可以用在非芯片载体上操纵实体分子，也可以采用同样的方法但不使用上述的装置来达到操纵实体分子的目的。相应的在另一方面，本发明引导出用于操纵实体分子的方法，该方法包括对实体分子施加至少两种类型的物理力，从而所述的实体分子被所述的物理力操纵。物理力可以是磁场力、介电电泳力、声场力、光场力和机械力。例如，结合磁场力和介电电泳力可以用于操纵实体分子。在另一个例子中，结合磁场力和声场力来操纵实体分子。
被操纵的实体分子可以是液态或气态的，也可以是处于液态或气态介质中，或是二者的结合。最好实体分子是在液态介质中被操纵。液态介质可以是悬浮液、溶液或是二者的结合。液态介质可以放置于任意的液体容器，并且对实体分子的操纵也可以在这些容器中实现。液体容器包括流体池、烧瓶、烧杯、锥形瓶、管(如试管、Eppendorf管、离心管、收集管等)、培养皿或、多孔板(如96孔板、384孔板、480孔板、960孔板等)。用于产生作用于实体分子上的物理力的结构可以是与液体容器分离开的，也可以是连接或附着在液体容器上。
用于产生磁场力的结构可以采用电磁线圈结构，通过施加电流就可以产生磁场。电磁线圈可以与液体容器分离开。在操作中，电磁线圈可以放置在液体容器的附近区域，这样通过激发电磁线圈所产生的磁场能耦合到液体容器中并操纵处于液体容器中的磁微粒。当然，电磁线圈也可以于液体容器相互连接在一起。另外用于产生磁场的方法还包括使用永磁铁。这力永磁铁也是可以连接在液体容器上或是与液体容器分离开。还可以采用其他能在液体容器中产生足够磁场的方法。
用于产生介电电泳力的结构包括电导线和/或其他电导体。这些电导线或导体相互之间具有特定的几何关系。导线和/或其他导体可以独立于液体容器。在操作中，这些导线和/或其他导体被放置在液体容器的附近区域，这样激发电导线和/或其他导体所产生的交流电场就可以耦合到液体容器中并操纵处于液体容器中的实体分子。当然，电导线和/或其他导体也可以与液体容器相联接。还可以采用其他能在液体容器中产生足够电场的方法。
用于产生声场的结构包括确定的声波或超声波源。这类声波和超声波源可以含有压电元件，这类压电元件在电场的激发下可以产生声波和超声波。声源可以独立于液体容器。在操作中，声波或超声波源可以放置在液体容器的附近区域，这样由声源产生(也可能是激发产生)的声波或超声波能耦合到液体容器中并操纵处于液体容器中的磁微粒。当然，声波或超声波源也可以于液体容器相互连接在一起。
用于产生光场的结构包括确定的光源和光聚焦器件/装置。这类光聚焦器件/装置可以含有光学镜头、滤光片及其他光学元器件，当液体容器被放置在与这类光聚焦器件/装置相关的特殊结构中，光聚焦器件/装置可以在液体容器中产生光场并操纵处于液体容器中的磁微粒。
用于产生机械力的装置包括流体泵和阀门。这些泵和阀门可以在液体容器中导致液体流动，由液体流动产生的机械力可以作用于液体容器中的实体分子并对其进行操纵。
在一个实体例子中，用于操纵实体分子的方法采用了至少两种不同类型的物理力，这些力顺序地作用在实体分子上。在另一个实体分子中，用于操纵实体分子的方法采用了至少两种不同类型的物理力，这些力同时作用在实体分子上。
在一个确定的实体例子中，通过使用上述的操纵方法同时操纵多个实体分子。例如，通过使用多于一种类型的物理力对多个实体分子进行同时操纵，这样至少有两种不同的实体分子被不同类型的物理力操纵。在其他一些实体例子中，多个实体分子是被顺序操纵的。例如，通过使用多于一种类型的物理力对多个实体分子进行顺序操纵，这样至少有两种不同的实体分子被不同类型的物理力操纵。
在其他实体例子中，被操纵的实体分子处于混合物中并且通过使用上述的方法对实体分子进行选择性操纵。在另一个实体例子中，被操纵的实体分子构成混合物并以混合物的形式被操纵。
此处所述的操纵方法可以用于操纵任意类型的实体分子如细胞、细胞器、病毒、分子或是它们的聚合体或复合体。细胞可以是动物细胞、植物细胞、真菌细胞、细菌细胞、重组细胞和培养的细胞。细胞器可以是细胞核、线粒体、叶绿体、核糖体、内质网、高尔基体、溶酶体、蛋白酶体、囊泡、液泡和微体。分子可以是无机分子、有机分子及其它们的复合体。无机分子是一种离子，可以是钠离子、钾离子、镁离子、钙离子、氯离子、铁离子、铜离子、锌离子、锰离子、钴离子、碘离子、钼离子、钒离子、镍离子、铬离子、氟离子、硅离子、锡离子、硼离子、砷离子等。有机分子可以是氨基酸、肽、蛋白质、核苷、核苷酸、寡核苷酸、核酸、维生素、单糖、寡糖、碳水化合物、脂等。
此处所述的操纵方法可以对实体分子进行输运、聚焦、富集、浓缩、聚集、捕获、推斥、悬浮、分离、分馏、分部或是使实体分子作直线或是其它形式的运动。
D.物理场和力典型的物理场和物理力，以及产生这些场的典型结构将在下面的小节中描述。
(I)声场力声场力指通过一个声波场施加在实体分子例如微粒和/或分子上产生的力。它也可以指声场辐射力。声场力可以用于操纵例如捕获、移动、引导、处理在液体中的微粒。在超声驻波中用于微粒操纵的声场力可以用于富集红血球(Yasuda et al，J.Acoust.Soc.Am.，102(1)642-645(1997))，富集微米级的聚苯乙烯珠体(0.3微米至10微米，Yasuda and Kamakura，Appl.Phys.Lett，71(13)1771-1773(1997))，富集DNA分子(Yasuda et al，J.Acoust.Soc.Am.，99(2)1248-1251，(1996))，和沉降细胞(Pui et al，Biotechnol.Prog.，11146-152(1995))。通过竞争静电和声场辐射力，不同大小和电荷的聚苯乙烯珠体的分离已经有过报道(Yasuda et al，J.Acoust.Soc.Am.，99(4)1965-1970(1996)；and Yasuda et al.，Jpn.J.Appl.Phys.，35(1)3295-3299(1996))。进一步，在声场力用于操纵哺乳动物细胞如以离子泄漏为特征(对于红血球，Yasuda et al，J.Acoust.Soc.Am.，102(1)642-645(1997))，或抗原时表现出很少或没有损伤及损害效应(对杂交瘤细胞，Pui et al，Biotechnol.Prog.，11146-152(1995))。
一个声波可以通过一个声波传感器例如压电陶瓷如PZT材料产生。使用压电材料制造的压电陶瓷传感器在施加机械力(压电或能量效应)的作用下产生形状改变时将产生一个电磁场。相反的，当一个施加的电场将在材料上产生一个机械应力(电致伸缩或电机效应)。他们将能量从机械能转化成电能，反之亦然。当交流电压施加在压电传感器上时，传感器上产生振动并且振动将传入包含压电传感器的腔体中的液体。
对于一个多力操纵芯片(多力操纵芯片)包含一个声波传感器，可以构造一个腔体使得芯片形成腔体的主要表面。当合适频率的交流信号施加在声场传感器的电极上，交变的机械应力在压电材料的中产生并且传递到腔体中的液体溶液中。考虑腔体构造的位置使得在声波传播和反射的方向(例如z-轴)上产生驻波，在液体中，驻波在z轴沿空间的变化可以用下式表示Δp(z)＝p0sin(kz)cos(ωt)其中Δp是在位置z的声压，p0是声压幅度，k是声波数目(2π/λ，其中λ是波长)，z是压力节点的距离，ω是角频率，t是时间。在一个例子中，驻波声场的产生可以通过形成腔体主要表面的声波传感器产生的声波与另一个腔体主要表面的反射波的重叠来形成。根据由Yosioka和Kawasima发展的理论(Acoustic Radiation Pressure on aCompressible Sphere by Yosioka K.and Kawasima Y.in Acustica，Volume5，pages 167-173，1955)，在静态驻波场中作用在球状表面的声场力Facoustic由下式给出Facoustic=-4π3r3kEacousticAsin(2kz)]]>其中r是微粒的半径，Eacoustic是平均声场能量密度，A是由下式给出的常量A=5ρp-2ρm2ρp+ρm-γpγm]]>其中ρm和ρp分别是微粒和介质的密度，γm和γp分别是微粒和介质的可压缩性系数。一种物质的可压缩性系数是材料的密度与在材料中声波的速度的乘积。可压缩性有时也叫声波阻尼。A是声波极化系数。
当A＞0，微粒向驻波的压力节点(z＝0)移动。
当A＜0，微粒离开压力节点。
更清楚的，作用在微粒上的声波辐射力依赖与声场能量密度的分布和微粒的密度和可压缩性。当位于相同的驻波声场中，不同密度和可压缩性的微粒将受到不同的声波辐射力。作用在10微米直径大小的微粒上的声波辐射力在＜0.01和＞1000pN之间变化，具体取决于建立的声场能量密度分布。
上面的分析考虑了在声场驻波中施加在微粒上的声波辐射力。进一步的分析可以延伸到在行波中施加在微粒上的声场辐射力的例子。在这样的例子中，腔体中的微粒受到与上面的公式不同的声场辐射力。下面的文章将提供在行波与驻波中施加在微粒上的声场辐射力的详细的分析“Acoustic Radiation Pressure on a CompressibleSphere”by Yosioka K.and Kawasima Y.in Acustica，Volume 5，pages167-173，1955；and“Acoustic-Radiation force on a solid elastic sphere”by Hasegawa T.and Yosioka K.in Journal of Acoustic Society of America.
作用在微粒上的声场辐射力也可以通过不同例子的声波产生。例如通过聚焦的光束产生声场力(“Acoustic radiation force on a smallcompressible sphere in a focused beam” by Wu and Du，J.Acoust.Soc.Am.，87997-1003(1990))，或通过声波镊子(“Acoustic tweezers”byWu J.Acoust.Soc.Am.，892140-2143(1991))。
在液体上建立的声波场也可以引入与时间无关的液体的流动，这叫做声波流。例如，这样的声波流可以用于运输或抽吸液体的生物芯片应用或微流体应用中。进一步，这样的声波液体流动也可以用于操纵液体中的分子或微粒。声波流依赖于声场的分布和液体的性质(“Nonlinear phenomena”by Rooney J.A.in“Methods ofExperimental PhysicsUltrasonics，EditorP.D.Edmonds”，Chapter 6.4，pages 319-327，Academic Press，1981；“Acoustic Streaming”byNyborg W.L.M.in“Physical Acoustics，Vol.II-Part B，Properties ofPolymers and Nonlinear Acoustics，Chapter 11，pages 265-330)。
在多力操纵芯片中，声场力产生单元的典型例子包括，但不限于(1)一个使用压电材料基底的多力操纵芯片。电极位于压电材料基底的两个主要表面，声波可以由多力操纵芯片基底产生。
(2)一个使用压电材料基底的多力操纵芯片。电极阵列位于压电材料基底的两个主要表面，多个声波由位于多力操纵芯片基底的特定的电极阵列产生。电极阵列可以包括单个可选通的电极单元或全部连接在一起的电极单元。在U.S.专利No.6,029,518中描述的声波阵列可以用于这样的目的。
(3)一个不使用压电材料基底的多力操纵芯片。尽管压电薄膜可以沉积在基底表面。如此薄的膜可以覆盖整个基底并且作为一个声波产生源。另一种方式，薄膜可以制成图案使得可以形成单个可选通的声波源或连接在一起的声波源。压电薄膜可以沉积在多力操纵芯片的一部分或者整个多力操纵芯片的表面。
(4)一个部分使用压电材料基底的多力操纵芯片。电极可以沉积在基底的一部分来产生声波源。
(5)使用非压电材料制造的能够在分子或微粒上产特定类型主动力的主动芯片或生物芯片。然而，一个压电传感器(单个的声波源或一个声波源的阵列)可以绑定到一个主动生物芯片上形成一个多力操纵芯片。
在上面所有的例子中，可能包括对声波产生单元进一步的变化使得聚焦的声波束可以使用。例如，声波棱镜可以用于将声波聚集(e.g.，“Nozzleless droplet formation with focused acoustic beams byElrod et al，J.Applied Physics，653441-3447(1989))。
(II)电场力电场力指通过电场施加在实体分子(例如微粒，细胞等等)上的力。电场力有时也叫做电力，电动力。根据场的构造和在场中实体分子的性质，不同类型的电场力可以施加在实体分子上。一种类型的电场力是直流电场力，它指通过直流电场或低频的交流电场(小于1kHz)在带电实体分子(例如分子、细胞、微粒)上产生的力。直流电场力有时叫做电泳力。另一种类型的电场力是介电电泳力，它指通过非均匀电场在带电或中性实体分子上产生的力。电场必须是在电场幅度或相位上是非均匀分布的，并且实体分子必须与周围的介质有不同的介电性质使得实体分子在电场中可以电极化，这样才能在实体分子上产生非零的介电电泳力。有两种类型的介电电泳力，第一种类型的常规的介电电泳力，第二种类型是行波介电电泳力。关于这些力的详细的描述将在后面提供。
II.A直流电场力直流电场力指通过直流电场或低频的交流电场(小于1kHz)在带电实体分子(例如分子、细胞、微粒)上产生的力。直流电场力是由于电场与实体分子(例如微粒、分子或细胞)上的静电荷相互作用产生的。在施加电场FE中作用在一个微粒上的直流电场力 由下式给出FE=QpEza→z]]>其中…是在微粒上的有效电荷。作用在带电微粒上的直流电场力的方向决定于微粒电荷的极性以及施加电场的方向。
在一个基于多力操纵芯片的腔体或基于多力操纵芯片的装置中用于操纵实体分子如分子或微粒的直流电场可以通过在制造与多力操纵芯片(多力芯片)上或集成与基于多力操纵芯片的腔体或基于多力操纵芯片的装置的电极或微电极单元施加直流电信号来产生。
制造在多力操纵芯片上的电极或微电极的典型例子包括，但不限于，下面的例子(1)单个可选通的微电极阵列可以使用。每个单元可以施加合适的直流电信号使得可以建立和调整直流电场分布用于分子和微粒的需要的静电操纵。不同的电极尺寸/形状或电极阵列维数可以使用。
(2)所有单元或部分单元连接在一起的微电极单元阵列可以使用。不同的电极尺寸/形状或电极阵列维数可以使用。
(3)如果需要，电极可以覆盖整个或部分多力操纵芯片。可以施加均匀或不均匀的直流电场。
II.B介电电泳力(介电电泳)介电电泳力指过非均匀电场在带电或中性实体分子上产生的力。介电电泳力是由于电场导致的极化电荷与非均匀电场相互作用产生的。极化电荷在实体分子上的导致是由于施加电场和微粒和微粒悬浮的介质的介电性质的不同。
一次谐波电场 在时域中可以表示为 其中 (α＝x，y，z)是在一个笛卡儿坐标系中的单位向量，Eα0和α是三个场坐标中的幅度和相位。当一个细胞在这样的非均匀电场中(Eα0和/或α随位置变化)，一个净介电电泳力作用在细胞上由于场和场导致的偶极子之间的电相互作用。由Wang et al在article“An unified theory of dielectrophoresis and travelling-wavedielectrophoresis by Wang et al.，J.Phys.DAppl.Phys.，271571-1574(1994)给出的介电电泳力公式为 其中r是颗粒半径，εm是悬浮于介质中微粒的介电常数，Erms是场RMS幅度。系数 是介电极化常数(也叫Clausius-Mossotti系数)。复介电常数定义为 介电极化系数决定于施加场的频率f，以及微粒(x＝p)和它的悬浮介质(x＝m)的电导率σx和介电常数εx。
这样，介电电泳力通常由两个部分，例如常规介电电泳力和行波介电电泳力。常规介电电泳力与场导致的极化的同步相联系(由项Re(fCM)反映)，因子fCM的实数部分和场强的梯度( )相关。系数Re(fCM)有时称为常规介电电泳因子。行波介电电泳力和场诱导极化的异相部分(由Im(fCM)项反应)，因子fCM的虚部与场相梯度相关(x，y，z)。Im(fCM)项有时称为行波介电电泳因子。
(II.B.1)常规介电电泳力常规介电电泳力指由一个交流电场场强非均匀分配产生在组分上的力。文献中，常规介电电泳力有时简称为介电电泳力。出于明晰的目的，作为术语这种简化应避免。如文献An unified theory ofdielectrophoresis and travelling-wave dielectrophoresis by An unifiedtheory of dielectrophoresis and travelling-wave dielectrophoresis by Wanget a1.J.Phys.DAppl.Phys.271571-1574，(1994))和“Non-uniformspatial distributions of both the magnitude and phase of AC electric fieldsdetermine dielectrophoretic forces_by Wang et al.，Biochim Biophys Acta，1243185-194(1995)，“介电电泳力”作为一种通用术语包括常规介电电泳和行波介电电泳。常规介电电泳力指由一个交流电场场强非均匀分配产生在组分上的力。行波介电电泳力指由行波电场产生的作用在上的力(或场成分的相位非均匀分配)。
作用在半径为r的一个粒子上常规介电电泳力 由下式给出的非均匀场强的电场决定，F→DEPz=2πϵmr3xDEP▿Erms2]]>这里Erms是场强的RMS值，εm是介质的介电常数。这个常规介电电泳力的方程前面描述过的介电电泳力的通用表达式是一致。因子xDEP是粒子极化因子，由下式给出，xDEP=Re(ϵp*-ϵm*ϵp*+2ϵm*),]]>“RE”指复数的实数部分。符号 是复合介电常数(粒子x＝p，介质x＝m)。参数。。和。。分别是有效介电常数和粒子电导率。这些参数常可以是互相依赖的。例如，一个典型的生物细胞将由频度依赖性，有效电导率和介电常数，至少因为细胞质膜的极化。
上面常规介电电泳力的方程也可以写成F→DEP=2πϵmr3xDEPV2(▿p)]]>这里p(x，y，z)是电极上一个单位电压激动的方场分配，V是使用的电压。
粒子如生物细胞有不同的介电性质(如上的介电常数和电导率)将受到不同的介电电泳力(常规和行波介电电泳力)。对于一个粒子的介电电泳操纵，常规力作用在一个直径10微米的粒子上，能够在0.01到10000pN之间变化一个非均匀电场能够可以被建立在一个基于多力操纵芯片的室中，通过应用一个交流信号AC给微电极整合在多力操纵芯片(多力芯片)结构中的。多种电极成分阵列和电极阵列可以被使用。大量的介电电泳电极在文献中报道的可以用，包括相互错位式城堡电极，多项电极，螺旋电极。
1243185-194(1995)”；“Electrode design for negativedielectrophoresis，by Huang and Pethig，Meas.Sci.Technol.，21142-1146(1991)”；“Positive and negative dielectrophoretic collection ofcolloidal particles using interdigitated castellated microelectrodes byPethig et al.，J.Phys.D Appl Phys.，25881-888(1992)”；“Three-dimensional electric field traps for manipulation of cells-calculation andexperimental verification by Schnelle et al.，Biochim.Biophys.Acta.，1157127-140(1993)”，“A3-Dmicroelectrode system for handlingand caging single cells and particles，by Müller，et al.，Biosensors andBioelectronics，14247-256(1999)”；“Dielectrophoretic field cagestechnique for cell，virus and marcromolecule handling，by Fuhr et al.，Cellular Engineering.，Autumn，pages 47-57(1995)”；“Electrocasting-formation and structuring of suspended microbodies using A.C.generated field cages，by Fiedler S.et al.，Microsystem Technologies.，21-7，(1995)”；“Dielectrophoretic sorting of particles and cells in amicrosystem，by Fiedler et al.，Anal.Chem.，701909-1915(1998)”.
可以使用可单个选通的微电极阵列，每一个元件可施加交流信号以建立非均匀分布的电场，并可调节以适于对分子和微粒进行介电操纵。各种尺寸和几何形状的电极或各种尺寸的电极阵列均可能用到。
在微电极元件阵列中，其中所有的元件或其中部分元件是相互连接的，各种电极几何形状、各种电极尺寸、各种电极阵列尺寸均可能用到。
电极元件可以覆盖整个或是一部分多力操纵芯片的表面。
(II.B.2)行波介电电泳力行波介电电泳力指的是实体分子(微粒或分子)处于行波电场中而受到的力。行波电场的特点是其交流电场分量的相位值是不均匀分布的。
在此，我们分析一个理想的行波电场的行波介电电场力。在行波电场 (例如一个x方向的电场沿z方向运行时)中作用于半径为r的粒子的介电电泳力Ftw介电电泳可以由公式 给出，其中E是场强、 是介质的介电常数、 是粒子的极化因子， 由下列公式给出 其中Im指的是复数的虚数部分，符号 是(粒子x＝p和介质x＝m的)复合介电常数，参数 和 分别是有效介电常数和粒子的电导率，这些参数是频率依赖性的。
如生物细胞等具有不同的介电性质粒子(如介电常数、电导率所定义的)将表现出不同的介电电泳力。对粒子(包括生物细胞)的行波介电电泳操纵来说，加载于一个直径为10微米的粒子上的行波介电电泳力可以在0.01-100pN之间变化。
行波介电场可以通过给与多力操纵芯片结构相连的微电极通以适当的交流信号而在基于多力操纵芯片的反应器或仪器中建立起来。为了产生行波场，必须采用至少三种分别具有不同相位值的电信号。一种方法是用四相正交信号(0，90，180和270度)给芯片表面四种线性的、平行的电极加以电压。这样四种电极就形成一个基本的、重复性的单元。在大多数情况下，至少需要两个这样的靠在一起的单元，他们就可在其上面或周围产生行波电场。另一种方法似像文献“Dielectrophoreticmanipulation of cells using spiral electrodes by Wang et al.，Biophys.J.，721887-1899(1997)”中描述的那样通过给四个平行的螺旋形电极元件施加四项正交信号来产生行波电场。只要电极元件按一定的空间顺序排列，施加连续相位的信号就可以在电极周围产生行波电场。
具体的行波介电电泳电极分别包括四个平行的线状螺旋形电极、平行的线形电极、螺旋形电极。详见文献(“Dielectrophoreticmanipulation of cells using spiral electrodes by Wang et al.，Biophys.J.，721887-1899(1997)”；“Dielectrophoretic Manipulation of Particlesby Wang et al，IEEE Transaction on Industry Applications，33(3)660-669(1997)”.“Electrokinetic behavior of colloidal particles in travelingelectric fieldsstudies using yeast cells by Huang et al，J.Phys.DAppl.Phys.，261528-1535”，“Positioning and manipulation of cells andmicroparticles using miniaturized electric field traps and traveling waves.By Fuhr et al.，Sensors and Materials.，7131-146”，“Non-uniformspatial distributions of both the magnitude and phase of AC electric fieldsdetermine dielectrophoretic forces by Wang et al.，Biochim Biophys Acta.，1243185-194(1995)”.
与其他类型的物理力相比行波介电电泳力具有一个独特的性质，那就是它能在一维或二维空间里(沿直线或平的表面上的某一轨道线)传送粒子。例如，多力操纵芯片可以包括多个单元(或反应中心)，行波介电电泳力可用于在这些单元之间运送物质(如粒子或分子-粒子的复合物)。
行波介电电泳力也可用于控制、开关、引导粒子通过粒子开关或微粒子开关，就像名为“METHODS FOR MANIPULATINGMOIETIES IN MICROFLUIDIC SYSTEMS”(by Wang et al.，filed onAugust 10,2000)的美国专利中描述的一样。其专利中的各种电极结构都可以用于多力操纵芯片中并用来用行波介电电泳力操纵、控制粒子和物质。例如，在一个具体的微粒子开关中，它至少包括能分别产生沿各自的轨道运送微粒的行波介电电泳力的三组电极，其中这些电极相互间具有电源的独立性，并且这些轨道可以在一个公共的接合点相互连通以便使行波介电电泳力能够把粒子从一条轨道运送到另一条轨道。
(III)磁场力磁场力指的是由于电场的存在而使微粒等实体分子所受到的力。一般来说，要想有足够的磁场力来操纵粒子，粒子必须能够被磁化或极化。我们来考察一个由顺磁性物质组成的典型磁性微粒的例子，当这种粒子被放到磁场 时，粒子就会产生磁偶极 μ-=Vp(xp-xm)B-μm,]]> 其中， 是粒子的体积， 和 分别是粒子及其周围介质的磁化系数， 是介质的磁透过行， 是磁场强度。加在粒子上的磁场力 可以通过瞬间磁偶极和磁场梯度得到 其中符号“·”和“”分别指的是点和梯度产生的结果。很明显是否有磁场力加在微粒上取决于粒子和其周围介质间的磁化系数。一般粒子是被悬于非磁性的液体介质中(其磁化系数接近于零)，因此必须利用磁性微粒(其磁化系数远大于0)。在磁场力与粘附力达到平衡时粒子的速度vparticle可由下式给出 其中，r是粒子的半径，ηm使周围介质的粘性。因此，为得到足够大的磁操纵力，必须考虑以下因素(1)粒子的磁化性应最佳化，(2)磁场强度应最大化，(3)磁场的场强梯度应最佳化。
在基于多力操纵芯片的反应器中给微电磁元件通以电流就可以产生磁场，每一个微电磁元件根据所通的直流或交流电流都可以产生相应的磁场。一个电磁元件可以是一根电线绕成的一个环或者围绕一个磁性核而绕成的线圈。许多类型的电磁元件已经在1999年9月16日提出申请的专利号为09/399299的专利中描述过了，可通过参考其全部参考文献而组成一体。
用于多力操纵芯片的其它电磁元件的例子包括、但不限于以下这些Ahn，C.，et al.，J.Microelectromechanical Systems.Volume 5151-158(1996)；Ahn，C.，et al.，IEEE Trans.Magnetics.Volume 3073-79(1994)；Liakopoulos et al.，in Transducers 97，pages 485-488，presented in 1997 International Conference on Silid-State Sensors andActuators，Chicago，June 16-19，1997；US patent No.5,883,760 by Naoshiet al..
作为一个具体的例子，多力操纵芯片可以由单点可选通的电磁元件的阵列组成。这些元件都是按照一定的顺序安置或进行结构上的安排以便当其中一个、一些或全部元件被施加电压(或磁化)时能产生理想的磁场分布从而产生用于操纵磁性微粒的磁场力。然而，多力操纵芯片也可以由多个相互连通的电磁元件组成以便能够对这些元件进行同步的开或关。当然，多力操纵芯片也可以仅包含一个通电后能产生磁场的电磁元件。
对磁性微粒的操纵包括直线运动、聚焦运动、诱导运动等。磁性微粒再次场中的运动被称为“磁泳”。用于细胞分离和其他用途的有关磁泳的理论和实例可以在许多文献中见到。(如MagneticMicrospheres in Cell Separation，by Kronick，P.L.in Methods of CellSeparation，Volume 3，edited by N.Catsimpoolas，1980，pages 115-139；Use of magnetic techniques for the isolation of cells，by Safarik I.AndSafarikova M.，in J.of Chromatography，1999，Volume 722(B)，pages33-53；A fully integrated micromachined magnetic particle separator，byAhn C.H.et al.，in J.of Microelectromechanical systems，1996，Volume 5，pages 151-157)(IV)光场力光场力指的是由于光强梯度的存在而使微粒或细胞等实体分子所受到的力，它有时也被称作光辐射力。当粒子被放到在空间上不均一的光强场中时辐射力就施加到粒子上，这种辐射力的大小依赖于粒子大小、光强分布、粒子的折射率及周围介质等因素。许多文献都对这种力进行了详细描述(“Laser trapping in cell biology，byWright et al.，in IEEE J.of Quantum Electronics，1990，Volume 26，pages2148-2157”；“Laser manipulation of atoms and particles，by Chu S.inScience，1991，Volume 253，pages 861-866”)。当一种折射率与其周围介质不同的材料(如微粒等)被放到梯度光场中时所受到的光场力就是所谓的梯度力。当光通过可极化的材料时，它将产生瞬间偶极。这些偶极与电磁场梯度互相作用，当这些材料的折射率大于其周围介质时就会产生一个指向光的明亮区域的力。相反，当某物质的折射率小于周围介质时，它将受到一个将其拉向光较暗的区域的力。
光场力或光辐射力已经用于光钳来对微粒进行聚合、捕获、浮动和操纵。光钳一般是单光束梯度激光管。有关光钳的各种生物学应用的理论和实例已经由许多文献进行了详细描述(如“Makinglight work with optical tweezers，by Block S.M.，in Nature，1992，Volume360，pages 493-496”；“Forces of a single-beam gradient laser trap on adielectric sphere in the ray optics regime，by Ashkin，A.，in Biophys.J.，1992，Volume 61，pages 569-582”；“Laser trapping in cell biology，byWright et al.，in IEEE J.of Quantum Electronics，1990，Volume 26，pages2148-2157”；“Laser manipulation of atoms and particles，by Chu S.inScience，1991，Volume 253，pages 861-866”)。
为了在以多力操纵芯片为基础的反应器或仪器中产生光场辐射力，需产生光场和/或光强场，例如可通过多力操纵芯片的内置式光学元件和阵列及外置光源或通过多力操纵芯片的内置式光电元件和阵列及外部结构的电信号源。在前一种情况下，当光信号源产生的光通过内置的光学元件和阵列时，光就被这些元件/阵列通过反射、聚焦、干涉等进行处理，光场在多力操纵芯片周围区域产生。在后一种情况下，当外置的电信号源产生的电信号被内置的光电元件和阵列吸收后，它们就会产生光，围绕多力操纵芯片就产生光场。也可用其它方法使多力操纵芯片产生光场，从而产生光场力。
光钳可用于在本发明中的仪器上施加光场力，各种各样的结构都可用于多力操纵芯片或仪器中以便于在仪器或多力操纵芯片为基础的反应器中引入单或多重光钳。单光钳可以在仪器的特定位置使用，被用来操纵、吸引或排斥粒子、分子或分子复合物。另一方面，多光钳则可以在仪器的许多位置使用。
光场力或光辐射力可用于对粒子或分子进行定位、控制、操纵。例如，粒子可以被一种光钳所决定的光强场进行捕获，或被光钳阵列产生的光场进行光诱导或转换。
(V).机械力机械力指的是在某种介质中由于速度场的存在而使实体分子所受到的力，在其中实体分子可以被悬浮、溶解或定位。我们考虑当一种直径为 、密度为 的球状粒子被放在速度场 中的情况。粒子的速度可由下面的方程式给出 其中，t是时间， 是介质的速度， 是加在粒子上的综包括重力在内的综合力，τ粒子松弛时间，由下式定义 其中， 是介质的粘度， 是阻力系数， 是粒子的雷诺常数，由下式定义 ，其中， 是介质的密度，上述方程中右边第一项是作用于粒子的Stokes阻力的概括。众所周知，加在球形粒子上的Stokes力可由下式算出 ，Stokes力是由于介质间的相对速度 而加在粒子上的力。因此，当一种粒子(或各种其它类型的moiety)被放在速度场 中时，一种机械(Stokes阻力)将施加在粒子上使粒子以与其所在处的介质的速度相同的速度移动。这样一种机械力可影响粒子的位置、速度及其它动力学行为，并可用于操纵粒子。
介质的速度场指的是移动的介质的速度分布。介质的速度可由下列方程给出ρ0(∂u→m∂t+u→m·▿u→m)=-▿p+ρ0f→+μm▿2um-ρ0g→[βr(T-T0)+ΣnβCnCn]]]> 是介质在温度 时的密度， 是介质的速度，p是介质内的压力， 加在介质上的重量， 是重力加速度矢量， 是与温度变化有关的体积扩张系数， 是与介质种类有关体积扩张系数。在以上这些参数种，除了 和 外均为与其在介质中的位置有关的函数。
根据上述方程，可用几种不同的方法来改变介质的速度场。(1)改变介质内的压力，(2)对介质施加体积力，(3)改变介质温度或温度梯度，(4)改变各种介质的浓度。在此我们分析几种能产生速度场，从而能产生对介质中的实体分子实体分子进行作用的机械力的几种方法。
(V.A)热对流产生的机械力在介质内建立一个温度梯度，根据上述方程，这样一个温度梯度将导致介质的流动，从而在介质中形成一个速度场。这种介质的流动部分是由于热扩散使介质倾向于达到热平衡而产生的，另外，对于水溶液，溶液的温度分不倾向于与相应的密度分布相一致，这样一种密度的分布同样可导致介质的流动而达到平衡。温度梯度引起的介质流动有时也称为热对流。热对流可以发生在规模相对较大的整个介质中，它可用来促进液体的混合，也可以作为一种力把分子从较远的地方带到某一特定反应位置。
在本发明中，通过在多力操纵芯片结构中安装加热和/或冷却元件也可以在以多力操纵芯片为基础的反应器或仪器中建立温度梯度分布。这种加热元件可以是简单的焦耳加热电阻器，这种焦耳加热电阻器可以被加工到多力操纵芯片中，代替如那些限定长度、安装到特定位置的薄导电膜。同样，加热电阻器也可以替代那些(具有确定长度、安装在特定位置的)缠绕绝缘体的微型电线。这些加热器必须有特殊的阻抗，以一个阻抗为10欧姆的加热器为例，通以0.2A的电流将产生0.4W焦耳热能，如果这个线圈是安装在一个小于500平方微米的区域，那它将有效的升高局部温度并在介质中产生温度梯度。同样，冷却元件可以是一个通以电流后可引起周围温度下降的半导体帕尔帖(Peltier)元件。
在一个具体的实例中，多力操纵芯片可以带有一个可选通的加热元件的阵列，这些元件必须按照一定的顺序放置或进行结构设计以便使得当其中每一个、一些或全部元件被激活时能建立起温度梯度从而产生理想的热对流，并因此在引入由多力操纵芯片构成的仪器的介质中建立起速度场。例如，当一个加热元件被激活或通电时，在这一元件周围相邻介质的温度升高将产生一个局部温度梯度，产生热对流。在另一个实例中，多力操纵芯片可以包括多个、相互连接的加热单元，以便使这些单元能够被同步的开关。在同样另一个实例中，多力操纵芯片可以只包含一个加热元件，当通以电流时它可升高局部温度，在介质中产生热对流。同样，多力操纵芯片也可以包含一个可逐个选通的冷却元件的阵列，或单个冷却元件。
(V.B.)由于介质压力变化而引起的机械力在介质中可产生压力梯度。按照规定介质中速度的方程，介质中压力梯度或压力的变化将导致介质的流动，产生速度场。处于速度场中的实体分子实体分子将受到物理力或机械力的作用。
多力操纵芯片可以制作成各种结构以便能得到各种理想的压力梯度或压力的变化。一个例子是，在多力操纵芯片中内置一个微型泵，当泵工作时就能在介质中产生压力梯度。这种压力梯度就可导致介质的流动(例如在一种仪器中介质被传送某一距离)，处于介质中的实体分子就会受到机械力并被这这种力所操纵。另一个例子可以是整合在多力操纵芯片上的微加工成的阀门/毛细管的阵列，这些阀门/毛细管可通过外设的物理装置进行移动或控制。例如，这些毛细管或阀门用功能性的材料如温度敏感材料、表面储存合金等覆盖，而且它们还可进一步与外设的信号源相连或与外在的物理力相偶联，他们能够引起毛细管或阀门的运动。当介质中的这些阀门或毛细管中的一个或多个移动时，就可产生压力的变化或形成压力梯度。这种压力梯度可导致于这些阀门或毛细管附近的介质产生运动，由于介质中速度场的产生使处于介质中的实体分子受到机械力的作用。
在本发明中，各种各样的内部结构都可以采用。例如，可以把一个电子管(或微电子管)或泵(或微型泵)与主动式芯片的反应室相连，它们将产生一种或多种物理场并对实体分子施加一种或多种物理力。这些电子管或泵可以被操纵从而在反应室介质中产生压力梯度或压力变化并引起介质的流动。因此，仪器的这些内部结构(包括这些结构元件及反应室)可用来产生速度场并作用于实体分子的机械力。
(V.C.)由于体积力作用于介质而产生的机械力介质中的速度场可以由介质中应用的体积力产生。例如多力多力操纵芯片的基片表面被加工成具有特殊的表面电荷或表面电荷分布。这种基片可以与其他结构(如盖片、垫圈、间隔装置)一起形成一个带有各种各样的输出输入端口的流体池。当液体介质被输入到这种流体池中后，外部的电信号源可以在的某一方向上施加一个电信号，这种电压产生的电场可以与基片(和/或流体池的其它表面的电荷)表面电荷相互作用在介质中产生一个流体运动。流体池内产生的这种速度分布就是一个速度场。这种速度场就可用来产生对实体分子进行操纵的力。
本发明中的多力操纵芯片、仪器可以包括其他能产生速度场并对实体分子施加机械力的内部结构。
(V.I)实体分子操纵实体分子的其它物理力在本发明中多重力操纵的芯片或以这种芯片为基础的设备、仪器也可以应用上面没有提到的各种物理力。本专利的发明者设想在多力操纵芯片结构中应用各种各样的物理力，只要这些力能够进行外部控制和采用外部能量源并能对实体分子进行操纵。
E.芯片和仪器的实例本发明中的仪器或芯片(如多重力操纵芯片，多力操纵芯片)可以包括两类产生力的元件或结构，如产生直流电场力的电极和产生磁场力的电磁元件。两种力的联合形式包括，但不限于，声场力加电场力(电场力可以是直流电场力或常规的介电电泳力和行波介电电泳力)；声场力加磁场力；声场力加光场力；声场力加机械力；电场力加磁场力；电场力加机械力；电场力加光场力；磁场力加机械力；磁场力加光场力；光场辐射力加机械力。对全部五种力如电场力、磁场力、声场力、机械力、光场力，联合力的总数是 种。如果我们把电场力分成三种类型，如直流电场力、常规介电电泳力、行波介电电泳力，则会有以下七中类型的力声场力、磁场力、电场力、常规介电电泳力、行波介电电泳力、机械力、光场力，这些力的组合形式有 种。
本发明中的仪器或芯片(如多种力操纵芯片，多力操纵芯片)可以包括三类产生力的元件或结构，如产生声学辐射力的压电元件或结构，产生行波介电电泳力的电极元件，产生磁场力的电磁元件。三种力的联合形式包括，但不限于，声场力/常规介电电泳力/磁场力；声场力/直流电场力/磁场力；声场力/行波介电电泳力/机械力；声场力/常规介电电泳力/光场力；声场力/机械力/磁场力；声场力/机械力/磁场力；声场力/直流电场力/光场力；声场力/直流电场力/机械力；及其它组合。对全部五种力如电场力、磁场力、声场力、机械力、光场力，联合力的总数是 种。如果我们把电场力分成三种类型，如直流电场力、常规介电电泳力、行波介电电泳力，则会有以下七种类型的力声场力、磁场力、电场力、常规介电电泳力、行波介电电泳力、机械力、光场力，这些力的组合形式有 种。
本发明中的仪器或芯片(如多种力操纵芯片，多力操纵芯片)可以包括四类产生力的元件或结构，如产生声学辐射力的压电元件或结构，产生行波介电电泳力的电极元件，产生磁场力的电磁元件，产生机械力的加热元件。四种力的联合形式包括声场力/行波介电电泳力/磁场力/光场力，以及其它各种可能的组合，对五种力如电场力、磁场力、声场力、机械力、光场力，联合力的总数是 种。如果我们把电场力分成三种类型，如直流电场力、常规介电电泳力、行波介电电泳力，则会有以下七种类型的力声场力、磁场力、电场力、常规介电电泳力、行波介电电泳力、机械力、光场力，这些力的组合形式有 种。
本发明中的仪器或芯片(如多种力操纵芯片，多力操纵芯片)也可以包括多于四类的产生力的元件或结构，组合力的数目依赖于可利用的力的数目N及在仪器或芯片中用的力的数目CNNactive=N!(N-Nactive)!*Nactive!.]]>在一些情况下，不同类型的力可能由同一种产生力的元件或结构来发生/产生/引起。因此，产生不同种类的力的元件或结构可以是一个整体，例如，同一个电极元件或结构可以被激发产生直流电场力和常规介电电泳力来作用于被操纵的分子和微粒。
在本发明中，除非另有专门的说明，产生力的元件或结构始终是仪器的内部结构，或者说在本发明中它们始终是构建于芯片上的或构建于作为芯片和仪器一部分的基片上的内置式结构。
为了产生不同类型的力可按照所需的顺序和条件用合适的外部信号源来作用于这些产生力的元件或结构。例如，对于一个包括声场力、常规介电电泳力和磁场力元件或结构的多力操纵芯片来说，所产生的力的顺序可以是首先激活声学元件或结构，维持一个特定长度的时间以便能操纵所有的粒子，其次激活磁性元件或结构并维持一定时间以操纵磁性粒子，最后激活介电元件或结构以操纵具有特定介电特性的粒子。
由于有许多不同类型的多种力操纵芯片或基于多力操纵芯片的装置、仪器、系统的具体实例，下面我们描述一些多力操纵芯片的具体实例。这些描述可能会自然的延伸到本发明中基于多力操纵芯片的装置或仪器。
(A)多力操纵芯片包含多个结构单元一个多力操纵芯片包含多个结构单元，它们形成一个单元阵列。每一个单元包含各种能产生不同类型的物理力的结构元件。举一个例子，一个微电磁元件或结构，一个微电极结构或元件、一个微电磁元件或结构和一个压电元件或结构可整合形成一个基本单元。其中，微电磁元件或结构可被激活产生所需的磁场，微电极元件通电后可产生一个合适的非均匀电场，压电元件或结构通电后可产生一个声场。在另一个例子中，一个微电磁元件或结构，一个微电极元件或结构，一个压电元件或结构和一个加热元件可整合形成一个基本单元。
当一个多力操纵芯片包含多个单元且这些单元形成单元阵列时，每一个单元之间可以基本上相同。这些单元可以有序地或无序地整合在一个芯片上。这些单元可以逐个选通以便使每个不同单元中的每种类型的元件可选择性的被确认位置，从而使得在任何时刻都可以选择性的找到任何单元中的任何产力元件，同样也可以在任何给定的单元中同时选择性地确定所有类型产力元件。另外，这些元件中的一部分或全部也可以连在一起以便使得这些单元中的某些产力元件可以被同时激活或供能。
依据不同的应用，多力操纵芯片的一个整体阵列的不同单元可能不同，因此不同的单元将产生不同的物理推动力。举例来说第一个次阵列可以包含电磁单元以产生磁场，第二个次阵列可以包含微电极单元和声动力单元。本发明的目的是开发多种物理作用力以用于分子和颗粒的操作、控制和处理。因此，多力操纵芯片可包含任何数目的单元，每一个单元又可以包含任何数目的产力元件。不同的单元可以通过他们的结构元件来区分或者含有不同结构元件。
对这样的多力操纵芯片来说，不同的单元可采用特定的机制而连接起来。有一种可能如下不同的单元可通过能够让液体在其中转运的液流通道而连接。这些单元也可以通过能让微颗粒、分子颗粒复合物在其中进行传输的通路而连接。举例来说行波介电电泳电极可被用来配合或连接不同的单元。
(B)多力操纵芯片包含所有产生物理力的结构。
另一个多力操纵芯片装置可包含所有产生不同物理力的结构。举例来说，多力操纵芯片可包含一个用以产生行波介电电泳力的的阵列；一个微电磁单元阵列可用以产生磁场力；一个压电单元用以产生声波。全结构和单一单元-结构-阵列的区别在于当给全结构以能量时，相应的物理力将在基于多力操纵芯片的流体池或基于多力操纵芯片的仪器的所在位置产生，而单元-结构-阵列方式允许激活内部的单元，相应的物理力仅只在流体池或仪器的相应区域产生。
(C)多力操纵芯片包含产生特定类型物理推动力的全结构和结构单元阵列用以产生其它类型的力。
多力操纵芯片的另一个装置包含产生特定类型物理推动力的全结构和结构单元阵列用以产生其它类型的力。举例来说多力操纵芯片可包含一个全电极结构，在施加电讯号的作用时，它将在基于多力操纵芯片的槽或仪器内的任何位置产生非均匀的电场。与次此同时多力操纵芯片还可以包含一个独立的位置确定的微电磁单元阵列。它可以仅在已输入能量/激活的单元的临近区域产生磁场。
对于一个包含结构元件单元的阵列，不同的单元可通过特定的机制相连接。在一种情况下，不同的单元可通过流体通道相连接，使得液体可在这些单元内部转运。对这样的多力操纵芯片来说，不同的单元可采用特定的机制而连接起来。有一种可能如下不同的单元可通过能够让液体在其中转运的流体通道而连接。这些单元也可以通过能让微颗粒、分子颗粒复合物在其中进行传输的通路而连接。举例来说行波介电电泳电极可被用来配合或连接不同的单元。
多力操纵芯片结构的变化可进一步在不同的单元内包含生物学/生物化学元件。在此，生物学/生物化学元件可包括固定在多力操纵芯片表面的多种分子，例如蛋白质分子、核酸、抗体或者多种生物颗粒，如细胞、细菌或病毒等。这些生物学/生物化学元件可均一的覆盖在多力操纵芯片表面或选择性的涂覆在多力操纵芯片表面。
F.实施例下面给出多力操纵芯片的结构及它是如何被用于实体分子操作和进行生物学，生物化学和化学处理的。例如从混合物中分离目标细胞和分子，转运目标细胞和分子，分析目标细胞和分子，检测分析结果，等等。图1展示了一个可以产生四种物理场，并因此可以产生四种物理力的示意图。该仪器包括一个基底100，和四种在基底100上微加工的结构，第一种结构包含微电极单元115，它可以通过外部施加的电信号(图1中没有示出)而产生电场E(120)。引入或置入的电场120的126实体分子将经受电场力128(例如直流电场力，常规介电电泳力或行波介电电泳力)。第二种结构包括压电单元135，它可以产生机械振动，这种震动可以整合如与基底直接或给直接接触的介质中，并最终在介质中导致声波场A(140)。置入或引入场140的146实体分子将经受声场力148。第三种结构包含一个电磁单元155，它能产生磁场M(160)。166部分具有特定的磁学性质，当将它放入磁场160时，它将经受磁场力168。第四种结构包含一个加热元件175，它可以在与加热部件175直接或非直接接触的介质上产生温度梯度，从而导致速度场180。当将不见186置于速度场180时，它将承受机械力188。
图1中的四种结构是在基底100上制作的。在一种替代的方式中，这四种结构可采用不同的形式，并可以被附到或结合到基底100上。
图1示出的是一个可以产生四种作用力的多力芯片的例子。图2描叙的是一个包含独立单元210阵列的多力芯片200。每个210单元都是由几种结构和产力元件组成，包括一个电学元件/结构220用以产生电场，一个磁学元件/结构260用以产生磁场，一个声学元件/结构240用以产生声场。每一个210单元还可以进一步包含生物学单元270生物学元件可以是附着或固着在芯片表面的分子或生物分子，生物学单元可被用于在芯片表面进行特定生物学/生物化学反应。举例来说如要操作的部分是单链DNA分子，那么生物学元件可以是固定在芯片表面的单链DNA分子。当在芯片的表面操作目的DNA分子时，使用图2所示的元件所产生的各种作用力。在电场力作用，磁场力作用或声力作用时，如果目的分子与探针分子互补，那么它们可在合适的条件下杂交或结合。杂交反应可以用合适的方法来检测。
在图2中芯片中的所有单元都是相同的，虽然，这并不是必需的。在其它的例子中，多力芯片上的不同单元可以由不同的结构元件组成。一个单元可以是一个磁学元件/结构组合一个声学元件；另一个单元可以包含一个电学元件。图2中所示出的四个单元是处在不同的位置上的，虽然，这并不是必需的。在其它的例子中，不同的结构元件可以重叠或占据芯片上的相同位置。举例来说，电学元件可以与声学元件处在同一位置。
图3A，3B，3C展示的是当前发明的两重作用力芯片的三个不同部分，能够产生声场力和常规介电电泳力。在图3A中，基底300是用压电材料(例如压电陶瓷PZT)。任何类型的压电材料均可以采用，只要在对它施加电信号时，它能够产生足够的机械振动。可以使用很多商品化的压电圆片和基底。应采用合适厚度的压电基底以产生所要求的频率的声波场。压电材料的例子可在很多文献中找到。包括Yasuda K.et al，J.Acoust.Soc.Am.Vol.102(1)，p642-645，July，1997；Yasuda K.and Kamakura T.Appl.Phys.Lett，Vol.71(13)，p1771-1773，Sep.1997；Pui et al，Biotechnol.Prog.，11146-152(1995)；Yasudaetal，J.Acoust.Soc.Am.，99(4)1965-1970(1996)；and Yasudaet al.，Jpn.J.Appl.Phys.，35(1)3295-3299(1996)。图3A中所示的是，基底300的一个主表面320导电层(例如薄的金属膜)所覆盖，它可以作为一个连接外部信号的电极而给压电基底提供能量。图3A中在在基底300的另一个主表面上制作了相互错位式电极阵列340。该电极阵列包含两组线性电极元件，每一组内的电极元件是连接在一起的。因此就有两个电连接垫342和346与这两组电极相连。电极阵列340可以使用一个简单的光掩模版以光刻技术在基底300上制作，或者用其它的微光刻和微构造方法，就象我们所知的微光刻和微构造方面的灵巧的方法(例如See，forexample，Rai-ChoudhuryP.(Editor).Handbook of Microlithography，Micromachining andMicrofabrication.Volume 2Micromachining and microfabrication.SPIEOptical Engineering Press，Bellingham，Washington，USA(1997))。微构造方法可包含许多基本步骤，举例光刻掩模版制作，金属层制作，介电层制作，光刻胶层制作，使用掩模版和显影液来对光刻胶层进行光刻，金属层和介电层加工。电极可用金属材料铝、金、银、锡、铜、铂、钯和碳，半导体材料有涂磷硅(phosphorous-doped)，以及其它任何具有高电导性的材料。精通于微构造和显微机械加工的人可以很容易的决定采用什么样的方法和材料以用于这种电极的制作。图3A中所示的电极是相互错位式电极，虽然，还有许多其它的电极结构可供采用。举例来说电极可以是相互错位式城型电极，螺旋电极，多项电极等。
在不同几何形状的电极的制作过程中，很多步骤是相同的，差别在于使用不同形状的掩模版，它们对应于所要求的电极阵列。图3A中的压电基底300可通过基底300的表面320和基底300上焊盘346的连接用外部信号源360来供给能量。当从信号源360产生的合适波形(合适波长的典型正弦信号)的AC信号施加到基底上时。基底300就会产生机械振动，这种振动可整合入于基底300直接或非直接相连的介质(图3A中没有示出)中，并在介质中产生一个声场，介质中的实体分子将经受来自声场的声场力。对这样一个二重作用力芯片，只有在压电基底的特定区域才会产生振动。这些区域对应于与连接块346相连的电极。图3A中基底300上的电极阵列340，可通过焊盘342和346用外部信号源380来提供能量而在与电极阵列直接或非直接相连的介质中产生一个非均一的电场。信号源380所提供的信号的频率可小于1HZ或大于1GHZ。介质中实体分子受电场力的作用(例如常规介电电泳力)。带有电极阵列340的基底300表面可进一步包被或覆盖一薄层的功能物质。在这种情况下，当向带有基底300的仪器中引入介质时，介质与基底时非直接接触的，这种非直接的接触是通过功能物质层(和通过某些区域的电极阵列340)来实现的。功能物质层可被用来在基底的表面固定特定的生物分子。功能层的例子包括，但不限于分子单层、膜、胶、多孔或非多孔的材料层。功能层可以是粘附于基底表面的额外层。另一种可能是，功能层可通过在基底表面的直接的华修饰来形成。理想的情况是，功能层与除了要固定的分子之外的其它分子之间应该只有最小或者没有非特异性结合，应保证目的分子的有效的结合或附着。被整合到功能层用以将目的分子结合到基底表面的特异分子被称为功能基团。功能基团的例子包括，但不限于，乙醛，炭化二亚胺，琥珀酰亚胺酯，抗体，受体和外源凝集素。功能基团同时还包括通过对芯片表面的分子进行化学修饰二形成的化学基团和位点。功能基团可从下面选择，可组成亲水分子单层的基团，有功能基团的亲水分子单层，疏水分子单层，有功能基团的疏水分子单层，亲水膜，有功能基团的亲水膜，亲水胶，有功能基团的亲水胶，疏水胶，有功能基团的疏水胶，多孔材料，有功能基团的多孔材料，非多孔材料，有功能基团的非多孔材料。图3B中二重作用力芯片包含结合或附着在一起的基底300和基底355。基底300是由压电材料制作(例如压电陶瓷PZT)。在图3A中描述的任何材料均可使用。就如图3B中所示，基底300的主表面320和350均被覆以导电层(例如薄金属片)，导电层被用作给压电材料提供能量的电极。两个导电面可与外部信号源360相连。在第二个基底355的表面制作了一个环行电极元件阵列370。每一组内的电极都是互相连通的。因此就有两个电连接垫372和376与这两组电极相连。在表面上制作了电极阵列370的基底355被附着，结合或连接到压电基底300上。压电基底300与355之间的小心结合示必需的，因为只有如此，从基底300所产生的声波场才可通过基底355而与同基底355直接或非直接接触的介质(图3B没有示出)整合。两个基底间因该完全结合以保证在它们之间不存在空隙。一种结合基底的方法是将它们胶合在一起。
图3B中的压电基底300可通过基底300的表面320合350的连接用外部信号源360供给能量。当将来自信号源360的合适波形(合适频率的典型正弦信号)的AC信号加到基底上时，基底300所产生的机械振动可通过基底355整合到介质(图3B中未示出)，从而在介质中产生声波场。介质中的实体分子将经受源于声场的声场力作用。图3B中基底355上的电极阵列370通过外部信号源380提供能量，而在与电极阵列直接或非直接接触的介质上产生一个非均一的电场。信号源380所提供的信号的频率可小于1HZ或大于1GHZ。介质中的电场可对置于其中的实体分子施加作用力(例如常规介电电泳力)。
图3B中基底355的表面也带有一个电极阵列370，它可进一步的包被或覆盖一个薄层的功能物质。在这种情况下，当将介质引入带有基底355(和基底300)的仪器中时，介质与基底时非直接接触的。介质与基底355是通过功能物质层(和通过微极阵列370的某些区域)来非直接接触的。功能材料层可被用于在基底355的表面固定特定的生物分子。功能层的一些例子在图3A的行文中已给出。
图3C中，二重作用力芯片包含结合或附着在一起的基底390和355。基底390可用任何固体材料制造，例如硅，玻璃，塑料等，只要它们能够被微构造或显微机械加工成通道和池。基底390最好不要用压电材料来制造。在基底390上制作了一个压电元件阵列395(例如声波源阵列)。制作过程如下在基底390的确定位置蚀刻确定的深度而形成一个环状阵列池。每一个池都有一个预先确定的以圆直径(50μm到mm)和池深度(5μm到10mm)来表述的空间。蚀刻步骤可包括使用光刻或其它的显微机械加工方法。蚀刻的池通过与池有相同深度的通道相连接。在基底的表面加一个导电材料(例如金，钛)的薄层(例如在50nm和μm间)以覆盖蚀刻的池和通道。因此，在蚀刻的池的和通道的底部的薄的导电层是连续的电连通的。然后，在基底的表面制作一个压电材料薄层，薄层的厚度最好小于池的深度。在基底的表面上蚀刻的池和通道之外的其它区域上的金属层和压电层可用特定的处理步骤去除。在基底上加一薄的导电层，以盖住所有的池和通道。导电层有足够的厚度，因此，它与基底的整个表面的所有地方都是电连通的。因此，我们就有了两个导电层，一个在蚀刻的池和通道的底部，另一个在基底的表面。在两个导电层之间有一个用压电材料所制作的环状盘(circular discs)阵列。因此在图3C的基底390上，我们制作了一个通过电极包夹压电盘而平行相连的压电元件395阵列。电导层可通过焊盘392和398而与外部信号源360相连。以上的在非压电基底上制作压电元件395阵列的过程仅作为例证。任何适合于在基底制作薄压电材料层的微制作方法和显微机械加工方法均可采用。精通于制作声学阵列的人，可很容易的选择合适的方法，过程，方案和材料来在芯片上制作声波源(或压电元件阵列)，其它结构的压电元件亦可被采用。举例来说，蚀刻的池可以是任何形状，例如正方形，三角形，菱形，等等。可以是适合于产生所要求的声波的任何大小。制作的压电元件阵列不需要埋入基底。事实上它们可以在基底的表面上形成。制作的所有压电元件不需要连接在一起。举例来说一些元件可连在一起，在其它的实例中，单个的元件可被选择性的选通。
在图3C中，第二个基底355上制作了一个相互错位式的电极阵列340。此电极阵列与图3A中所示的相互错位式电极有相似的结构，包含两组线形电极元件。每组内的电极元件相互连通。因此就有两个电连接垫342和346与这两组电极相连接。在表面已制作电极阵列340的基底355与基底390附着，结合或连接。基底390和基底355间的仔细的结合是必需的，只有这样声波场才能从基底390通过基底355直接或非直接连接的介质上(图3B中未示出)。两个基底最好是完全结合，以使它们之间无空气空隙。结合基底355和390的一种方法可以是将它们胶合在一起，还可采用其它的方法，例如阳极键合。图3C中在基底390上的压电元件395可通过连接垫392合398的连接从外部信号源360供给能量。当将从信号源中发出的合适波形(合适频率的典型的正弦信号)的AC信号加到压电元件395上时，就会从这些元件上产生机械振动。这种振动可通过355与和基底355直接或非直接接触的介质(图3C中未示出)整合，从而在介质中产生声波场。在这种方式下，每个压电元件395都是一个声波源。介质中的实体分子将经受由声波场所生产的声场力。图3B中基底355上的电极阵列340可由外部信号源380提供能量而在介质中产生磁场。介质中的电场将对放入的其中的实体分子施加电作用力(例如常规介电电泳力)。图3C中带有电极阵列340的基底355的表面可进一步包被或覆盖一个薄层的功能基团。在这种情况下，当介质被引入带有基底355和390的仪器时，介质与基底之间就是非直接接触。这种介质和基底间的非直接接触时通过功能材料层(和在特定区域通过电极阵列340)来实现。功能材料层可被用于在基底355的表面固定特定的生物分子。在描述图3A的行文中已提供了一些功能层的例子。
要以本发明的多力芯片(例如1，2，3A-3C所示)来用多种操作方法对实体分子实行操作，还需要构建一个流体池或仪器。图4中示出的这种流体池的一个例子。在流体池的底部有一个多力芯片500，通过中间挖孔的垫片520确定流体池的厚度。顶板上带有一个流体输入口560和一个流体输出口580。这三部分结合到一起而组成一个流体池。为了便于说明，这三部分没有画在一起。多力芯片有各种在它的表面或基底上内建的结构。为了清晰，在图4中未显示详细的结构，同时为了说明，这儿还采用了图2中说明多力芯片的示意图。图4中的多力芯片500包括一个单元阵列，其中的每个单元都能够产生电场，磁场和声场，每一个单元还可进一步包含生物元件。
图4中所示的流体池仅是为了说明。流体池和操作器件可按其它的排列来制作，而非如图4中所示的那样。举例来说，垫片520可以是顶盖550的一部分。因此，顶盖550就被制作成带有一个特定通道的结构。顶盖可以是玻璃基底，玻璃基底一面的一个区域可以加工出具有一定厚度的通道。对流体池和操作器件的最具体的要求是基底能够支撑要操作的实体分子，并且其内部结构要能对实体分子产生多重作用力。流体池包含一个可与基底相结合的腔，这个腔可被用于包含要操作的实体分子。流体池可以是开放的也可以是封闭的。它可包含底部，顶部和侧壁。图4中展示了一个这种流体池的例子。这种流体池可以有一个垫片或一个垫圈。流体池底部有一个多力芯片。这种流体池应带有一个可在底部产生物理场/力的芯片和至少一个可在流体池的顶部产生物理场/力的芯片。对于一个封闭的流体池而言，最好还有一个输入口和一个输出口输入用于向流体池中输入包含要操作实体分子的样品。输出部分用于去除流体池中的样品。对于一个开放的流体池，输出口和输出口可整合在一起。流体池可以是有底面与侧壁的开放形式，当加入样品并盖上顶盘后，它就成为一个封闭的流体池。然后装有样品的流体池可被完全密封以用于实验。文献中有许多有关流体池，整合进芯片和生物芯片的报道。文献中报道的器件的结构和排布可被借用到当前的流体池或者多力芯片操作仪器的发明中。下面是一些描述流体池的文献“Dielectrophoretic manipulation of particles by Wang et al，in IEEETransaction on Industry Applications，Vol.33，No.3，May/June，1997，pages 660-669”；“Separation of human breast cancer cells from bloodby diffrential dielectric affinity by Becker et al，in Proc.Natl.Acad.Sci.，Vol.，92，January 1995，pages 860-864”；“Selective dielectrophoreticconfinement of bioparticles in potential energy wells by Wang et al.in J.Phys.DAppl.Phys.，Volume 26，pages 1278-1285”；“Ultrasonicmanipulation of particles and cells”by Coakley et al.Bioseparation.1994.473-83”，“Particle column formation in a stationary ultrasonicfield”by Whitworth et al.，J.Accost.Soc.Am.1992.9179-85”，“Electrokinetic behavior of colloidal particles in traveling electric fieldsstudies using yeast cells by Huang et al，in J.Phys.DAppl.Phys.，Vol.26，pages 1528-1535”，“Positioning and manipulation of cells andmicroparticles using miniaturized electric field traps and traveling waves.By Fuhr et al.，in Sensors and Materials.Vol.7pages 131-146”，“Dielectrophoretic manipulation of cells using spiral electrodes by Wang，X-B.et al.，in Biophys.J.Volume 72，pages 1887-1899，1997”；“Preparation and hybridization analysis of DNA/RNA from E.coli onmicrofabricated bioelectric chip by Cheng，J.et al.，in Nature Biotech.，Volume，70232 1-2326，1998”；“Cell separation on microfabricatedelectrodes using dielectrophoretic/gravitational field-flow-fractionationby Yang，J.et al.in Anal.Chem.71911-918，1999”.
图5A-5C所示的是当前发明的两重作用力芯片的例子，能够产生用以操作物件的声力和磁场力。图5A中所示的是制作在基底300上用以产生磁场力的微电磁单元阵列或微电磁单元。基底300是由压电材料(例如压电陶瓷PZT)所制作，因此可以产生声场。在图3A的行文中所提到的任何压电材料均可采用。基底300的两个主表面均由电导层(薄金属层)覆盖，它们被作为电极来给压电材料提供能量。在图5A中，为了清晰起见，仅示出了底部表面的导电层320，而在顶层的导电层则未示出。然而在基底300的顶层表面示出了一个连接垫435。因此，从信号源360所产生的电信号将连接到电极435和320以给压电基底提供能量。
在基底300的表面的导电层上加了一个绝缘的介电层(在图5中没有示出)。介电层可以用多种材料制成，例如二氧化硅，氮化硅或其他的介电膜。介电层的厚度可以从1微米到200微米。介电层的厚度最好在3微米到50微米之间。然后在介电层上制作了一个微电磁单元阵列415。为了要制作电磁单元，介电层应该被适当的处理，例如介电层应有一个光滑的表面或者被适当的抛光。只要在对电磁单元施加电流时，它能够产生产生磁场，它可以采用任何的形状和结构排列。每一个单元都可以有不同的几何形状，例如在co-pending US patent application serial No09/399,299，filed onSeptember 16，1999所透露的。在图5所显示的能够整合到芯片上的电磁单元的例子包括，但不限于在以下的文章或出版物中所描述的结构Ahn，C.，et al.，J.Microelectromechanical Systems.Volume 5151-158(1996)；Ahn，C.，et al.，IEEE Trans.Magnetics.Volume 3073-79(1994)；Liakopoulos et al.，in Transducers 97，pages 485-488，presented in 1997 Intemational Conference on Silid-State Sensors andActuators，Chicago，June 16-19，1997；US patent No.5,883,760 by Naoshiet al.不同的微构造方案和方法，就象在文献和出版物中提到的并且被立即应用的，均可被用来制作这些电磁单元。在“Handbook ofMicrolithography，Micromachining and Microfabrication，by Rai-Choudhury P.(Editor)，Volume 2Micromachining and microfabrication.SPIE Optical Engineering Press，Bellingham，Washington，USA(1997)”中有很多的微光刻和微构造的例子和原则。基于电磁单元的特殊的几何学和其他要求(例如必需的磁场力)，那些精通于在基底上微构造和磁薄层处理的人可以选择合适的材料和方法来构造电磁单元。
图5A中显示的阵列中的电磁单元415可被单独选通。另一种可能，某些单元或全部的单元可被平行的连接在一起。不同的可选择性的激发阵列中单个单元的方法，例如在co-pending US patentapplication serial No09/399,299，filed on September 16，1999做讲到的均可被采用。图5A中显示与电磁单元415制作在一起的焊盘440。为了清楚，我们只示出了一些在连接垫和一些电磁单元415间的电连接，虽然在所有的单元都可以单独选通的情况下，所有的单元都有相应的焊盘。通过这些焊盘440，从外部电流源450施加的电流(AC或DC)可以被连到电磁单元415上，从而使单元415能够被提供能量而产生磁场。
图5A中所示的压电基底300可以以外部信号源360通过连接垫435和和导电面320而供给能量。当从信号源360施加合适波形(特定波长的典型的正弦信号)的AC信号时，从基底上产生的机械振动能够整合到与基底300直接或非直接接触的介质上，从而在介质中产生声波场。介质中的实体分子将经受源于声场的声场力。图5A中的电磁单元415能通过外部电流源450而在介质中产生磁场。该磁场将对具有磁学性质的物件产生磁场力。
图5中以带有一个电磁单元阵列的基底300的表面可进一步包被或覆盖一层功能物质。在这种情况下，当介质被引入到带有基底300的仪器时，介质将与基底300非直接接触。这种非直接接触是通过功能层(和通过某些区域的电磁单元)来实现的。功能层可用于在基底300的表面固定特定的生物分子。在描述图3A的行文中一些功能层的例子。图5B所示的一个制作在压电基底300表面的用以产生声波的声波源阵列。在第二个基底355上制作了一个微电磁单元阵列。然后将第二个基底与第一个声学基底结合，从而产生一个可以同时产生声场力和磁场力的多力芯片。声波源阵列是通过在压电基底300的表面(图5B中的上表面)上制作一个电极阵列460而形成。图5B中的电极阵列460是一个环状电极阵列，他们通过电极线468而连接在一起。如果能够满足所需的声波源，也可以使用其它几何形状的电极。虽然图5A中的电极是连在一起的，阵列中的电极也可以是单独定址的，或者阵列中的某些电极可以是连接在一起的。另一个表面320(图5B中的底面)可以覆盖以导电材料薄层。当来自外部信号源360的AC电信号通过连接垫462加到电极表面320和电极阵列460上时，夹在表面320和电极阵列460间的基底300的区域，将遭受AC电流并产生机械振动。在压电基底上制作电极阵列的方法与图3A制作相互错位式电极阵列的方法是相似的。
电磁单元阵列415制作在第二层基底355上，如图5B所示。电磁单元415的几何学与结构、阵列的排布和制作该电磁单元阵列的方法与图5A所描述的电磁单元阵列相似。包容有电磁单元阵列415的基底355被粘合在压电基底300。基底300与基底355间的粘合需仔细操作，以保证声波能从基底300通过基底355传入介质中(图5B中未标示)。粘合这两种基底的方法与图3B所示的粘合声学基底与容纳介电电极的基底的方法相似。
图5B所示的压电基底300可通过垫板462上的线路和传导表面320被外部信号源360所激活。使用来自信号源360的具有合适波形的交流电信号(如典型正弦信号，合适的频率)时，压电传感器阵列产生机械振动并可通过基底355传入介质(图5B中未标示)中，在介质中产生声场。由于声场，一部分介质将感受声场力。图5B所示的电磁单元阵列415可被外部电流信号源450激活，在介质中产生磁场。介质中的磁场将对具有合适磁特性的部分施加磁场力。
已经容纳有电磁单元阵列的基底355被涂布一薄层功能材料。这样，当介质被引入包括基底355及基底300的装置时，介质与基底355间接联系。介质与基底355的间接联系是通过功能材料层及某些区域的电磁单元建立的。功能材料层可将生物分子固定在基底355上。在图3A的描述中提供了功能材料层的一些例子。
图5C描述了一个微电磁单元阵列415，是在固体基底390上加工制作压电盘基础395。加工压电基础395的方法与图3C描述的制作压电基础的方法相似。制作电磁单元的方法与图5A图5B描述的制作电磁单元的方法相似这些方法可以结合使用。微制造及磁薄膜加工方面的专业人士可容易的决定和采用适当的加工工艺将压电基础395及电磁基础415加工在一个基底上。图5C所示的压电基础是盘状，但它可根据声场的需要加工成别的形状。同样的，电磁单元415的形状及结构也多种多样。图5A提供了多种样式。
图5C所示的压电基底395可通过焊盘392和398被外部信号源360所激活。使用来自信号源360的具有合适波形的交流电信号(如典型正弦信号，在合适的频率下)时，压电传感器阵列产生机械振动并可从压电基底395传入介质中(图5B中未标示)，在介质中产生声场。一部分介质将从声场感受声场力。图5C所示的电磁单元阵列415可被外部电流信号源450激活，在介质中产生磁场。介质中的磁场将对具有合适磁特性的部分施加磁场力。
已经容纳有电磁单元阵列415和压电基础395的基底390表面被涂布一薄层功能材料。这样，当介质被引入包括基底390的装置时，介质与基底390间接联系。介质与基底355之间的间接联系是通过功能材料层及某些区域的电磁单元或压电基础建立的。功能材料层可将生物分子固定在基底390上。在图3A的描述中提供了功能材料层的一些例子。
图6A-6D是该发明中双力芯片的例子的示意图，可产生介电电泳力(常规介电电泳或行波介电电泳力)和磁场力。图6A显示加工在基底355上的微电磁单元415阵列。电磁单元415的形状及结构、阵列的排布以及制作电磁单元415的方法与图5A所描述的电磁单元阵列相似。电磁单元415阵列制作完成后，在基底355上涂布一薄层介电层460。介电层的材料可用二氧化硅、硝酸硅或别的介电材料。薄层的厚度可从小于1微米到200微米。介电层较适合的厚度为1至10微米。注释很清楚，介电层460与基底355是分离的。介电层460的表面经磨光处理，使得互成角度的电极阵列340可加工在介电层460上电极340的结构、阵列的排布及其制作的方法与图3A和3C介绍的方法相似。制作完电极阵列340，需要保证在基底355上的电磁单元415的焊盘440与外部线路相通。这可通过制作过程中保护焊盘440或采用合适的光刻工艺而达到。
图6A中电磁单元415可被与焊盘440相连的外部信号源450产生的直流或交流电所激活。电磁单元的附近将产生磁场。磁场可通过介电层460传到与介电层460有直接或间接联系的介质中(图6A未标示)。介质中的磁场将对具有特定磁特性部分施加磁场力。图6A所示电极340可被信号源386所产生的电信号(交流电，1赫兹到大于1G赫兹)所激活，在介质中产生不均衡电场。不均衡电场将对与介质介电特性不同的部分施加常规介电电泳力。
如图6A所示，介电层460的表面已被加工支持电极阵列340，还可涂布一薄层功能材料。这样，当介质被引入包括基底355和介电层460的装置中，介质与介电层有着间接联系。介质可通过功能材料层(和某些区域的电极阵列340)与介电层460间接联系。功能材料层可用来在介电层460的表面上固定某些生物分子。图3A的描述中提供了一些功能层的例子。
图6B、6C、6D所示的多力芯片与图6A所示相似，只是介电层460上的电极结构不一样。
在图6B中，四相、线性、行波介电电极阵列480制作在460上。阵列480的排布、结构与文献中的描述相似。如Positioning andmanipulation of cells and microparticles using miniaturized electric fieldtraps and travelling waves”，G.Fuhr et al.，Sensors and Materials，vol.7，pages 131-146，1995或Large-area traveling-wave dielectrophoreticparticle separator”，Morgan et al.，J.Micromech.Microeng.Volume 7，pages 65-70，1997。虽然图6B中未标示，电极阵列480有多层结构。加工这些电极的光刻过程需要多层掩模。微加工的专业人士可很容易的选择合适的加工工艺来制作这样的电极阵列480。电极阵列480可通过焊盘486被信号源490产生的四相信号(0，90，180和270度的正弦或近正弦波形)所激活，产生不均匀行波电场。这个场可对引入到此场的部分施加常规或行波介电电泳力。
在图6C中，菱形电极610阵列制作在介电层460上。如图6C所示，所有的电极分成两组，每一组电极连接在一起。电极的制作可采用图3A所示的制作互成角度电极的方法(如采用合适的掩模的光刻方法)。菱形电极阵列610可通过线路板612和618被信号发生器380产生的电信号(通常1赫兹到1G赫兹的交流电)激活，产生不均匀电场。此电场可对引入该场的部分施加常规介电电泳力。
图6D中，一螺旋电极阵列630制作在介电层460上。螺旋阵列有四个平行线性螺旋电极部分。电极的制作可采用图3A所示的制作互成角度电极的方法(如采用合适的掩模的光刻方法)。螺旋电极阵列630可通过线路板636被信号发生器490产生的四相信号(0，90，180和270度的正弦或近正弦波形)所激活，产生不均匀行波电场。这个场可对引入到此场的部分施加常规或行波介电电泳力。螺旋电极的几何形状、原理及采用螺旋电极对细胞进行操纵在前述的文献Dielectrophoretic manipulation of cells with spiral electrodes，X-B.Wanget al.，Biophysical J.，vol.72，pages 1887-1899，1997中介绍。
图6A、6B、6C、6D所示的多力芯片都可产生磁场(这样磁场力可作用于有某一磁特性的部分)和大量发布的不均匀电场(常规介电电泳力)。图6B和6D所示芯片也可产生行波电场(行波介电电泳力)。
图7A和7B是本发明中两力芯片的示意图，此芯片可产生直流电场力和磁场力。图7A表示制作在基底355上的微电磁单元阵列415。电磁单元阵列415的几何形状、结构、阵列的排布以及制作方法与图5A所描述的电磁单元阵列相似。当电磁单元阵列415制作好后，基底355上还要涂布一薄层介电层460。介电层的材料可用二氧化硅、硝酸硅或别的介电材料。薄层的厚度可从小于1微米到200微米。介电层较适合的厚度为1至10微米。介电层460与基底355是分离的。介电层460的表面经磨光处理，使得可单点选通的电极阵列660可加工在介电层460上。这里的电极为矩形(尺寸在几个微米，如长5微米宽1微米到几个毫米，如长3毫米宽1毫米)。每个电极可通过图7A所示的焊盘662传入的电信号来激活。在图7A中，我们只显示了一些电极与焊盘间的线路。制作电极阵列的方法与图3A和3C描述的方法相似。需要注意制作完电极阵列后，需要确证焊盘440与外部线路相通。这可通过制作过程中保护焊盘440或采用合适的光刻工艺而达到。
图7A中电磁单元415可被通过焊盘440相连的外部信号源450产生的直流或交流电所激活。电磁单元的附近将产生磁场。磁场可通过介电层460传到与介电层460有直接或间接联系的介质中(图7A未标示)。介质中的磁场将对具有特定磁特性部分施加磁场力。图7A所示电极阵列660可通过焊盘662被信号源680所产生的电信号(通常交流电或低频直流电，1赫兹到几千赫兹)所激活，在介质中产生交流(或低频直流)电场。该电场将对介质中带电的部分施加直流电场力。
如图7A所示，介电层460的表面已被加工支持电极阵列660，还可涂布一薄层功能材料。这样，当介质被引入包括基底355和介电层460的装置中，介质与介电层460有着间接联系。介质可通过功能材料层(和某些区域的电极阵列660)与介电层460间接联系。功能材料层可用来在介电层460的表面上固定某些生物分子。图3A的描述中提供了一些功能层的例子。
图7B所示的多力芯片与图7A所示相似，只是介电层460上的电极结构不一样。在图7B中，四相、线性、行波介电电极阵列480制作在460上。电极阵列480的排布、结构及制作方法与图6B中的描述相似。电极阵列480可被信号源700产生的相变换信号(通常为脉冲)通过焊潘486所激活，在介质中产生行波交流电场。这个场可对引入到此场的带电部分施加行波电泳(或行波直流电场)力。带电部分行波电泳运动的原理可参考co-pending U.S.Application“METHODS FOR MANIPULATING MOIETIES IN MICROFLUIDICSYSTEMS”by Wang et al，filed on August 10，2000.
图8是本发明中两力芯片的示意图，此芯片可产生电泳力和热对流导致的机械力。图8显示了一个可单点选通的阵列，电加热元件750制作在固体基底720上。基底720可由多种固体材料制作，如硅、玻璃、塑料和陶瓷。基底720可有孔也可无孔。电加热元件750可通过形成细小的电导线来制作(如在一个长10微米宽5微米的相互错位式组合区域沉淀金作为导线)。根据特殊的要求，带有合适电阻器的加热元件需要选用合适的材料和几何结构。所用电阻器的大小要根据每个加热元件的要求和加在电阻器上的电压。加热元件750的制作需使用标准的微加工和微机械技术(如薄传导膜加工技术)。很多微加工的例子及其原理可参见Handbook of Microlithography，Micromachining and Microfabrication，by Rai-Choudhury P.(Editor)，Volume 2Micromachining and microtabncation.SPIE OpticalEngineering Press，Bellingham，Washington，USA(1997)。根据电加热元件特殊的几何结构，熟悉在基底和薄膜上微加工的专业人士可以容易的选择合适的材料和方法制作加热元件750。每个可单独选通的加热元件与基底720上的板780相连接。板与加热元件间的板780和线路电极也可采用制作加热元件阵列类似的方法制作。在图8A中，虽然所有的元件都与焊盘相连，我们只显示了某些加热元件与焊盘间的电路。阵列上的加热元件不必要可单独选通。根据特殊的要求，某些或所有的加热元件可平行或成系列连接，使得它们可一起被选通。信号源790产生的电信号可通过焊盘750施加于加热元件750，由于元件750的电阻所产生的热量导致局部温度的升高。
如图8当加热元件制作在基底720上后，一薄介电层460涂布在基底720上。介电层的材料可用二氧化硅、硝酸硅或别的介电材料。薄层的厚度可从小于1微米到200微米。介电层较适合的厚度为1至10微米。介电层460与基底355是分离的。介电层460的表面经磨光处理，使得可单点选通的电极阵列810可加工在介电层460上。这里的电极为六角形(尺寸在几个微米，如侧宽3微米到几个毫米，如侧宽3毫米)。每个电极可通过图8所示的线路板812传入的电信号来选通。在图8中，我们只显示了一些电极与焊盘间的连接关系。制作电极阵列810的方法与图3A和3C描述的互成角度电极阵列的制作方法相似。需要注意制作完电极阵列810后，需要确保焊盘780与外部线路相通。这可通过制作过程中保护焊盘440或采用合适的光刻工艺而达到。
图8中的加热元件750可通过线路板780被外部信号源790产生的电信号(电压或电流，直流或交流电)所激发。附近的加热元件将引起局部温度的变化。此温度的变化将通过介电层传入与介电层460有着直接或间接的联系的基底中(图8中未标示)。在介质中形成的温度梯度将引起介质的运动，在介质中形成一个速度场。此速度场将对介质中放置或悬浮的部分施加机械力。图8所示电极阵列810可通过焊盘812被信号源680所产生的电信号(通常交流电或低频直流电，1赫兹到几千赫兹)所激活，在介质中产生交流(或低频直流)电场。该电场将对介质中带电的部分施加直流电场力或电泳力。
如图8所示，介电层460的表面已被加工支持电极阵列810，还可涂布一薄层功能材料。这样，当介质被引入包括基底720和介电层460装置中，介质与介电层460有着间接联系。介质可通过功能材料层(和某些区域的电极阵列660)与介电层460间接联系。功能材料层可用来在介电层460的表面上固定某些生物分子。图3A的描述中提供了一些功能层的例子。
图9是本发明二力芯片的例子的示意图，此芯片可产生介电电泳力和热介导的机械力。图9中的多力芯片与图8中的相似，只是基底460上的电极阵列830的几何结构不同。在这里，阵列830由可单独选通的环形电极组成，还有相隔几微米到几毫米的菱形电极。
图9中的加热元件750可通过焊盘780被外部信号源790产生的电信号(电压或电流，直流或交流电)所激发。附近的加热元件将引起局部温度的变化。此温度的变化将通过介电层传入与介电层460有着直接或间接的联系的基底中(图8中未标示)。在介质中形成的温度梯度将引起介质的运动，在介质中形成一个速度场。此速度场将对介质中放置或悬浮的部分施加机械力。图9所示电极阵列830可通过焊盘832被信号源380所产生的电信号(通常交流电或低频直流电，1赫兹到几千赫兹)所激活，在介质中产生不均匀交流电场。该电场将对介质中介电特性与介质不同的部分施加常规介电电泳力。
图10是本发明一三力装置的示意图，该芯片可产生磁场力、行波介电电泳力和光场力。此装置由流体池、二力芯片、垫片和光学芯片组成。可产生磁场力和行波介电电泳力的二力芯片制作在基底355上。图10中的二力芯片的结构和排布以及制作方法与图6B所示的二力芯片相似。有着合适厚度的垫片850放置在二力芯片上。垫片的中央刻有通道852。一光学芯片制作在由如玻璃这样的合适材料的基底870上。透镜、过滤器等光学元件阵列制作在基底870上。光学元件880的几何结构和成分由特殊的要求决定。光学芯片还需加工输入和输出端口872和876。光学芯片、垫片和二力芯片被结合在一起组成一个装置。如可用胶粘合在一起。为了注释清楚，这些部分在图10中是分开的。
在操作中，带有被操纵成分的介质通过输入端口872引入管道852中。信号源450产生的电信号施加于电磁单元415产生磁场，通过介电层460传入管852中的介质中。磁场可对具有特定磁特性的部分施加磁场力。信号源490产生的电信号可施加于电极阵列480，在介质中产生行波不均匀电场。此电场可对介质中的部分施加常规和行波介电电泳力。外部光源产生的光信号900(图10中未标示)可施加于光学芯片上的光学元件880，在介质中产生光场。此光场可对介质中的部分施加光辐射力。
与图3A-3B图5A图9所示的多力芯片相似，已包含四相、线性电极阵列电极阵列460的表面还可涂布一层功能材料。这样，介质与介电层460间接联系。介质可通过功能材料层(和某些区域的电极阵列480)与介电层460间接联系。功能材料层可用来在介电层460的表面上固定某些生物分子。图3A的描述中提供了一些功能层的例子。
图11A、11B、11C是本发明三力芯片的例子的示意图，此芯片可产生声力、磁场力和行波介电电泳力和/或常规介电电泳力。
图11A所示的芯片由压电基底300和基底355组成。压电基底300的表面320和350都被涂布薄导电层作为电极。电极和压电基底材料与图3B的压电基底相似。电磁单元415的阵列制作在基底355上。电磁单元415的几何结构、阵列的排布和制作电磁单元415的方法与图6B所示的电磁单元阵列相似。当电磁单元415阵列制作后，基底355涂布一薄的介电层460。介电层的材料可用二氧化硅、硝酸硅或别的介电材料。薄层的厚度可从小于1微米到200微米。介电层较适合的厚度为1至10微米。为了注释清楚，介电层460与基底355是分离的。介电层460的表面经磨光处理，使得四相线性行波电极阵列920可加工在介电层460上。电极920的结构，阵列的排布制作电极阵列的方法与图6B描述的制作方法相似。除了该电极与图6B所示导向90度。需要注意制作完电极阵列810后，需要确保焊盘780与外部线路相通。这可通过制作过程中保护焊盘440或采用合适的光刻工艺而达到。
虽然基底300、基底355(和基底上的介电层460)在图11A中是分开的，但实际上它们结合成一个芯片，如同图3B所示二力芯片。
使用图11A中的芯片，信号源360发出的电信号施加于压电基底300产生声波场，与放置于或引入介电层460表面的介质结合。声场对介质中的部分施加声场力。
信号源450产生的电信号(如电流)可施加于基底355上的电磁元件，产生磁场，穿过介电层460传到介质中。该磁场可对具有某种磁特性的部分施加磁场力。信号源490发出的电信号可施加于电极阵列920，在介质中产生不均匀行波电场。该电场可对介质中的部分施加常规和行波介电电泳力。
图11B所示的芯片包含压电基底300。压电基底两面均涂布了导电薄层，作为电极。电极与压电基底材料与图5A所示的压电基底相似。电磁单元阵列415制作在基底300上。电磁单元415的几何结构、阵列的排布以及电磁单元阵列的制作方法与图5A所描述的在压电基底上制作电磁单元阵列的方法相似。电磁单元415制作好后，基底355上需涂布一层介电层460。介电层的材料可用二氧化硅、硝酸硅或别的介电材料。介电层的厚度可从小于1微米到200微米。介电层较适合的厚度为1至10微米。为了注释清楚，介电层460与基底355是分离的。介电层460的表面经磨光处理，使得行波介电电泳电极阵列950可加工在介电层460上。电极阵列950包含一套同心圆型电极，每四个环形电极连接在一起。制作此电极阵列的方法与图6B描述的制作方法相似。例如，电极阵列需要多导电层。如果用到光刻技术，则需要多层掩模来制作电极阵列950。需要注意制作完电极阵列950后，需要确保焊盘440与外部线路相通。这可通过制作过程中保护焊盘440或采用合适的光刻工艺而达到。
使用图11B中的芯片，信号源360发出的电信号可通过焊盘435以及表面电极320施加于压电基底300产生声波场，与放置于或引入介电层460表面的介质结合。声场对介质中的部分施加声场力。信号源450产生的电信号可施加于电磁元件415，产生磁场，通过介电层460传到介质中。该磁场可对具有某种磁特性的部分施加磁场力。信号源490发出的电信号可施加于电极阵列950，在介质中产生不均匀行波电场。该电场可对介质中的部分施加常规和行波介电电泳力。
图11C所示的芯片包含基底390和基底355。压电元件阵列395制作在基底390上。压电元件395的几何结构、阵列的排布与图3C所描述的在压电阵列的方法相似。电磁单元阵列415和四相线性行波介电电极阵列960都制作在基底355上。电磁单元415的几何结构、阵列的排布以及电磁单元阵列的制作方法与图5A所描述的在压电基底上制作电磁单元阵列的方法相似。电极阵列960与每个电磁单元相连，其中包括多导电层。电极阵列960被用来沿着电极阵列指示的方向如图10中箭头962、965、968的方向输运物质。输运力是行波介电电泳力。物质在电极分支的交叉处可被控制(如图11C中交叉点966)。虽然此处未写明，名称为“用于微粒操纵与微粒导向的装置及其使用方法”(王小波等，2000年9月27日递交)的中国专利申请可结合于此。精于微加工的专业人士可容易的选择合适的加工工艺和方法制作电磁单元阵列415和电极阵列960。电磁单元415制作好后，基底355上需涂布一层介电层460。介电层的材料可用二氧化硅、硝酸硅或别的绝缘材料。薄层的厚度可从小于1微米到200微米。介电层较适合的厚度为1至10微米。为了注释清楚，介电层460与基底355是分离的。介电层460的表面经磨光处理，使得行波介电电泳电极阵列950可加工在介电层460上。电极阵列950包含一套同心圆型电极，每四个环形电极连接在一起。制作此电极阵列的方法与图6B描述的制作方法相似。例如，电极阵列需要多导电层。如果用到光刻技术，则需要多层掩模来制作电极阵列950。需要注意制作完电极阵列950后，需要确保焊盘440与外部线路相通。这可通过制作过程中保护焊盘440或采用合适的光刻工艺而达到。
使用图11C所示的芯片，信号源360发出的电信号施加于压电元件阵列395，在与放置于或引入基底355表面的介质中产生声波场。声场对介质中的部分施加声场力。信号源450产生的电信号可施加于基底355上的电磁元件415，在介质中产生磁场。该磁场可对具有某种磁特性的部分施加磁场力。信号源490发出的电信号可施加于电极阵列950，在介质中产生不均匀行波电场。该电场可对介质中的部分施加常规和行波介电电泳力。注意电极阵列960是用来通过行波介电电泳力在不同的电磁单元间转运物质(如细胞、微粒)。物质可沿着电极阵列指示的方向如图11C中箭头962、965、968的方向被转运。物质在电极分支的交叉处可被控制(如图11C中交叉点966)。
与前述多力芯片相似，，图11A、11B、11C所示的三力芯片可被涂布一薄层功能材料。功能材料层可用来在芯片的表面上固定某些生物分子。图3A的描述中提供了一些功能层的例子。
在上面的例子中，用来产生各种不同的力的结构元件多是通过各种微组装和/或微加工方法制作在合适的基底上。然而，这些结构元件要能结合到基底上。例如，细小的导电金属线可作为电极产生电场。这些金属线可通过各种方法与基底结合，如胶合。在另一个例子中，电磁单元与基底结合。
上面的例子的目的是说明问题，不是为了限制这个发明的范围。上述还有各种可能的变化。各种变化包括了这些例子，而不是限于这些例子，制作芯片的基底材料、产生电场的电极结构、产生磁场的电磁单元的结构、产生声场的压电元件、产生光场的光学元件的结构、产生温度梯度的加热或冷却元件等等。上述例子的各种更改和变化目的是发明仅受附加要求规定的范围的限制。
权利要求
1.一种能产生物理场的芯片，芯片包括a)一块基底；b)基底上有至少两种不同类型的内建结构，每种结构都可以和外加信号源连接，产生一种类型的物理场。
2.权利要求1的芯片，由一组在结构上相连的基底组成。
3.权利要求1的芯片，其中的内建结构能产生至少两种不同类型的物理场。
4.权利要求1的芯片，包括两种不同的内建结构能产生两种不同类型物理场。
5.权利要求1的芯片，包括三种不同的内建结构能产生三种不同类型物理场。
6.权利要求1的芯片，包括四种不同的内建结构能产生四种不同类型物理场。
7.权利要求1的芯片，包括超过四种各产生不同类型物理场的不同内建结构。
8.权利要求1的芯片，其中内建结构是单个单元的形式。
9.权利要求8的芯片，其中的单个单元位于芯片的某一部分，或是布满整个芯片。
10.权利要求1的芯片，其中内建结构包括多个微单元。
11.权利要求10的芯片，其中至少一部分微单元可以单个选通。
12.权利要求10的芯片，其中至少一部分微单元是相互连接的。
13.权利要求10的芯片，包括对多个微单元组中的任意一个微单元进行选择性施加信号的方法。
14.权利要求1的芯片，其中内建结构可以产生电场、磁场、声场、光场和速度场中至少两种不同类型的物理场。
15.权利要求1的芯片，其中内建结构可以产生磁场、声场、光场和速度场中至少两种不同类型的物理场。
16.权利要求1的芯片，其中内建结构可以产生电场、声场、光场和速度场中至少两种不同类型的物理场。
17.权利要求1的芯片，其中内建结构可以产生电场、磁场、光场和速度场中至少两种不同类型的物理场。
18.权利要求1的芯片，其中内建结构可以产生电场、磁场、声场和速度场中至少两种不同类型的物理场。
19.权利要求1的芯片，其中内建结构可以产生电场、磁场、声场和光场中至少两种不同类型的物理场。
20.权利要求1的芯片，其中内建结构可以产生不包括光场和非均匀交流电场这种组合的至少两种不同类型的物理场。
21.权利要求1的芯片，其中内建结构可以产生不包括驻波声场和均匀直流电场这种组合的至少两种不同类型的物理场。
22.权利要求1的芯片，其中内建结构可以产生不包括速度场和电场这种组合的至少两种不同类型的物理场。
23.权利要求1的芯片，其中至少一种内建结构可以产生电场。
24.权利要求23的芯片，其中的内建结构可以产生均匀直流电场。
25.权利要求23的芯片，其中的内建结构可以产生场幅值具有非均匀分布的非均匀交流电场。
26.权利要求23的芯片，其中的内建结构可以产生至少一个场分量的相位值具有非均匀分布的非均匀的交流电场。
27.权利要求23的芯片，其中产生电场的内建结构包括至少一个微电极部件。
28.权利要求1的芯片，其中至少一种内建结构可以产生磁场。
29.权利要求28的芯片，其中产生磁场的内建结构包括一种铁磁性物质。
30.权利要求28的芯片，其中产生磁场的内建结构包括一种微电磁单元。
31.权利要求1的芯片，其中至少一种内建结构可以产生声场。
32.权利要求31的芯片，其中产生声场的内建结构包括一种压电物质。
33.权利要求1的芯片，其中至少一种内建结构可以产生光场。
34.权利要求33的芯片，其中产生光场的内建结构包括一个“光钳”。
35.权利要求1的芯片，其中至少一种内建结构可以产生速度场。
36.权利要求35的芯片，其中速度场可以根据介质中压强的变化产生机械力。
37.权利要求36的芯片，其中内建结构包括至少一种微加工的细端头/毛细管。
38.权利要求35的芯片，其中速度场可以是根据热对流产生机械力。
39.权利要求38的芯片，其中内建结构包括一组由加热和/或制冷单元组成的阵列。
40.权利要求1的芯片，其中内建结构是微型化的结构。
41.权利要求40的芯片，其中微型化的结构的基本结构元件的特征尺寸从0.1微米至20毫米。
42.权利要求1的芯片，基底上有一层功能层。
43.权利要求1的芯片，其中基底的一个表面是硅、塑料、玻璃、陶瓷、橡胶或是多聚物表面。
44.权利要求43的芯片，其中的硅表面是由二氧化硅或是氮化硅构成的表面。
45.权利要求1的芯片，其中基底具有一个亲水或是疏水的表面。
46.一种能产生物理场的芯片，芯片主要的组成为a)一块基底；b)基底上有至少两种不同类型的内部结构，每种结构都可以和外加信号源连接，产生某种类型的物理场。
47.一种能产生物理场的芯片，芯片组成为a)一块基底；c)基底上有至少两种不同类型的内部结构，每种结构都可以和外加信号源连接，产生某种类型的物理场。
48.一种操纵实体分子的装置，装置包括a)一块用于容纳或放置实体分子的基底；b)至少两种不同类型的内部结构，其中每种内部结构都可以和外加信号源连接，从而对实体分子施加某种类型的物理力。
49.权利要求48的装置，其中内部结构是位于上述基底上的内建结构。
50.权利要求48的装置，其中内部结构并不位于基底上。
51.权利要求48的装置，装置包括一组结构上相连的基底。
52.权利要求48的装置，其中内部结构可以对上述的实体分子施加至少两种不同的物理力。
53.权利要求48的装置，装置包括两种可以对上述实体分子施加两种不同类型物理力的内部结构。
54.权利要求48的装置，装置包括三种可以对上述实体分子施加三种不同类型物理力的内部结构。
55.权利要求48的装置，装置包括四种可以对上述实体分子施加四种不同类型物理力的内部结构。
56.权利要求48的装置，装置包括超过四种可以对上述实体分子施加超过四种不同类型物理力的内部结构。
57.权利要求48的装置，其中内部结构是单个单元的形式，这些单元位于基底的一部分，或是布满整个基底。
58.权利要求48的装置，其中的内部结构包括一组微单元。
59.权利要求58的装置，其中至少部分微单元是可以单个选通的。
60.权利要求58的装置，其中至少部分微单元是相互连接的。
61.权利要求58的装置，包括对微单元组中的任意一个微单元进行选择性施加信号的方法。
62.权利要求48的装置，其中内部结构可以产生电场力、磁场力、声场力、机械力和光场辐射力中至少两种不同类型的物理力。
63.权利要求48的装置，其中内部结构可以产生不包括光场辐射力和常规介电电泳力在内的至少两种不同类型的物理力。
64.权利要求48的装置，其中内部结构可以产生不包括声场力和直流电场力在内的至少两种不同类型的物理力。
65.权利要求48的装置，其中内部结构可以产生不包括声场力和机械力在内的至少两种不同类型的物理力
66.权利要求48的装置，其中至少一种内部结构可以产生电场力。
67.权利要求66的装置，其中内部结构可以对带电微粒施加直流电场力。
68.权利要求66的装置，其中内部结构可以产生常规介电电泳力。
69.权利要求66的装置，其中内部结构可以产生行波介电电泳力。
70.权利要求66的装置，其中可以产生电场力的内部结构包括至少一个微电极元件。
71.权利要求48的装置，其中至少一种内部结构可以产生磁场力。
72.权利要求71的装置，其中可以产生磁场的内部结构包括一种铁磁性物质。
73.权利要求71的装置，其中可以产生磁场的内部结构包括一种微电磁单元。
74.权利要求48的装置，其中至少一种内部结构可以产生声场力。
75.权利要求74的装置，其中可以产生声场力的内部结构包括一种压电物质。
76.权利要求48的装置，由于介质中压强的变化，其中至少一种内部结构可以产生机械力。
77.权利要求76的装置，其中产生机械力的内部结构包括至少一种微加工的末端/毛细管。
78.权利要求48的装置，其中至少一种内部结构可以产生光学辐射力。
79.权利要求78的装置，其中可以产生光学辐射力的内部结构包括一个“光钳”。
80.权利要求48的装置，由于热对流，其中至少一种内部结构可以产生机械力。
81.权利要求80的装置，其中产生热梯度力的内部结构包括由一组加热和/或制冷单元组成的阵列。
82.权利要求48的装置，其中内部结构可以产生磁场力、声场力、机械力和光场辐射力中至少两种不同类型的物理力。
83.权利要求48的装置，其中内部结构可以产生电场力、声场力、机械力和光场辐射力中至少两种不同类型的物理力。
84.权利要求48的装置，其中内部结构可以产生电场力、磁场力、机械力和光场辐射力中至少两种不同类型的物理力。
85.权利要求48的装置，其中内部结构可以产生电场力、磁场力、声场力和光场辐射力中至少两种不同类型的物理力。
86.权利要求48的装置，其中内部结构可以产生电场力、磁场力、声场力和机械力中至少两种不同类型的物理力。
87.权利要求48的装置，其中内部结构是微型化的结构。
88.权利要求87的装置，其中微型化的结构的基本结构元件的特征尺寸从0.1微米至20毫米。
89.权利要求48的装置，基底上有一层功能层。
90.权利要求48的装置，其中基底的一个表面是硅、塑料、玻璃、陶瓷、橡胶或是多聚物表面。
91.权利要求90的装置，其中的硅表面是由二氧化硅或是氮化硅构成的表面。
92.权利要求48的装置，其中基底具有一个亲水或是疏水的表面。
93.权利要求48的装置，装置包括一个流体池，流体池由一块基底和一个罩组成。上述流体池可以容纳待操纵的实体分子。
94.权利要求93的装置，其中流体池是封闭的，包含至少一个出口和至少一个入口。
95.权利要求48的装置，并不包括监测或是检测设备。
96.一种操纵实体分子的装置，装置主要包括a)一块用于容纳或放置实体分子的基底；b)至少两种不同类型的内部结构，其中内部结构都可以和外加信号源连接，从而对实体分子施加某种类型的物理力。
97.一种操纵实体分子的装置，装置包括a)一块用于容纳或放置实体分子的基底；b)至少两种不同类型的内部结构，其中内部结构都可以和外加信号源连接，从而对实体分子施加某种类型的物理力。
98.一种组合，组合包括a)至少两种权利要求48所描述的装置；b)在上述装置之间输运待操纵实体分子的方法。
99.一种装置，装置包括权利要求1的芯片。
100.一种操纵实体分子的方法，方法包括a)在权利要求48的装置中引入待操纵的实体分子；b)在装置的内部结构上施加外部信号，以对待操纵实体分子施加至少两种不同类型的物理力，这些实体分子被这些物理力操纵。
101.权利要求100的方法，实体分子被依次施加以至少两类不同类型的物理力。
102.权利要求100的方法，实体分子被同时施加以至少两类不同类型的物理力。
103.权利要求100的方法，其中一组实体分子被同时操纵。
104.权利要求103的方法，其中一组实体分子通过使用不止一种的物理力同时进行操纵，其中至少有两类实体分子被不同类型的物理力操纵。
105.权利要求100的方法，其中一组实体分子被依次操纵。
106.权利要求105的方法，其中一组实体分子通过使用不止一类的物理力依次进行操纵，其中至少有两类实体分子被不同类型的物理力操纵。
107.权利要求100的方法，其中待操纵的实体分子处于混合物中，被选择性的操纵。
108.权利要求100的方法，其中待操纵的实体分子处于混合物中，整个混合物都被操纵。
109.权利要求100的方法，其中待操纵的实体分子是细胞、细胞器、病毒、分子或是它们的聚集体或复合体。
110.权利要求109的方法，其中的细胞可以是动物细胞、植物细胞、真菌细胞、细菌细胞、重组细胞和培养的细胞。
111.权利要求109的方法，其中的细胞器可以是细胞核、线粒体、叶绿体、核糖体、内质网、高尔基体、溶酶体、蛋白酶体、囊泡、液泡和微体。
112.权利要求109的方法，其中的分子可以是无机分子、有机分子及其它们的复合体。
113.权利要求112的方法，其中无机分子是一种离子，可以是钠离子、钾离子、镁离子、钙离子、氯离子、铁离子、铜离子、锌离子、锰离子、钴离子、碘离子、钼离子、钒离子、镍离子、铬离子、氟离子、硅离子、锡离子、硼离子、砷离子等等。
114.权利要求112的方法，其中有机分子可以是氨基酸、肽、蛋白质、核苷、核苷酸、寡核苷酸、核酸、维生素、单糖、寡糖、碳水化合物、脂等等。
115.权利要求100的方法，可以对实体分子进行输运、聚焦、富集、浓缩、聚集、捕获、推斥、悬浮、分离、分馏、分部、分类或是使实体分子作直线或是其它形式的运动。
116.用于操纵实体分子的方法，该方法包括对实体分子施加至少两种类型的物理力，从而所述的实体分子被所述的物理力操纵。
117.权利要求116种的方法，其中实体分子是在液态介质中被操纵。
118.权利要求117中的方法，其中实体分子是在一个液体容器中被操纵的，该液体容器可以是烧杯、烧瓶、量筒、试管、Eppendorf管、离心管、培养皿和多孔板等。
全文摘要
这个发明是关于在芯片上进行实体分子或是分子的操纵这一领域的。特别的,发明设计了一种可以产生物理场的芯片,芯片的组成是:a)一块基底;b)位于基底上的至少两种不同的结构,当从外部信号源在这些结构上施加信号时,可以产生相应的物理场。包括单芯片或是多芯片的组合及其装置,还有使用芯片对实体分子和分子进行操纵的方法,都同时给出。
文档编号B81B1/00GK1346056SQ0013056
公开日2002年4月24日 申请日期2000年9月30日 优先权日2000年9月30日
发明者王小波, 程京, 吴镭, 许俊泉, 杨卫平 申请人:清华大学, 腾隆科技公司